18　丙泊酚致欣快的临床表现及基础研究进展

目前研究表明，丙泊酚主要作用于GABA_A型受体，抑制神经元活性，产生镇静作用。但低剂量丙泊酚不会产生镇静作用，反而会引起兴奋相关的脑电和行为学改变。同时，临床研究表明，丙泊酚的欣快评分远高于大麻，可使用药者产生强烈的愉快感受。自1992年首例报道麻醉科医师对丙泊酚产生精神依赖后，随后大量临床案例及相关基础实验证明丙泊酚可使患者产生强烈欣快感，具有极大成瘾潜能。目前，丙泊酚致欣快的基础研究较少，机制尚不清楚。本文拟从临床表现和基础研究两方面阐述丙泊酚致欣快的研究现状。

一、丙泊酚致欣快的临床表现

丙泊酚注射后部分人产生愉快的主观感受，使健康志愿者出现“醉”、“头晕”、“兴高采烈”的感觉，同时丧失对思维和肢体动作的控制。吗啡-苯丙胺评分量表（morphinebenzedrine group，MBG）用于对术后患者进行问卷调查以评价药物所致欣快感的强度，总分为17分。Aysu等通过观察和评估50例丙泊酚麻醉下结肠镜检查患者的术后体验发现，50例患者在丙泊酚麻醉后做梦发生率为42%，梦的内容与愉快的日常生活相关。做梦患者的MBG评分是11.9，而不做梦患者为9.4。但丙泊酚麻醉下胃镜检查术后调查报告显示，丙泊酚所致欣快感的强度有个体差异，其MBG评分平均为6.3。短小手术丙泊酚麻醉苏醒后患者欣快体验较强，而残留镇静作用较低，并且丙泊酚导致的欣快记忆在静脉注射丙泊酚后会持续存在甚至会加强。结肠镜检查和胃镜检查MBG评分出现的巨大差异，可能是因结肠镜检查比胃镜检查用药时间更长，丙泊酚用量更大所致。这些试验表明，丙泊酚与其他成瘾药物一样，可以引起愉快的感觉，增加了娱乐性使用和成瘾的风险。

二、丙泊酚致欣快的基础研究

阐述了丙泊酚致欣快和成瘾的临床背景，但其特定的神经生物学机制仍然未知。现有研究显示，丙泊酚所致欣快感及其成瘾性与多条通路有关。本文将阐述多巴胺能通路、氮能系统、GABA能通路与丙泊酚致欣快及成瘾性的关系。

特殊心理体验和精神感受使人或动物主动觅药（寻求刺激）行为逐步强化的效应称为正性强化效应，是造成药物精神依赖的主要原因。欣快感是造成丙泊酚成瘾的主要正性强化因素。

有研究报道，脑皮质边缘系统是调控药物成瘾奖赏环路的关键组成部分，奖赏环路的解剖结构主要包括其起点内侧前脑束（medial forebrain bundle，MFB）以及其连接的伏核（nucleus accumbens，NAC）和中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）等区域。其中牵涉兴奋性情绪反应最多的可能是多巴胺系统，尤其是腹外侧视前区至伏核多巴胺能通路，中脑腹侧被盖区发出密集的纤维投射到伏核，伏核是多巴胺能奖赏环路的终点站，D1类多巴胺受体和D2类多巴胺受体分布其上。当人体受到奖励或预示奖励的刺激时，中脑多巴胺神经元被激活，释放神经递质，使人产生欣快感，并且随奖励额度提高，DA神经元兴奋性也随之提高。DA神经元通过D1样受体和D2样受体发挥作用。自身给药实验是验证药物致欣快或成瘾的经典动物实验，此项行为学指标可用于丙泊酚致欣快机制的研究。在丙泊酚自身给药实验中，腹腔注射和伏核脑区微注射D1受体拮抗剂显著降低丙泊酚维持的自身给药行为，而D2受体拮抗剂不产生任何作用，说明主要是D1受体参与调控丙泊酚产生的奖赏作用。

糖皮质激素可通过多巴胺通路调节奖赏行为。有研究表明，人类糖皮质激素过量可引起神经精神症状，小鼠糖皮质激素受体过度表达则可增强其对可卡因的敏感性。系统使用糖皮质激素可减少大鼠有效鼻触次数，抑制大鼠自身给药行为，同时伴随血浆皮质醇水平、大脑皮质以及伏核中D1多巴胺受体表达的降低。但伏核微注射糖皮质激素使大鼠有效鼻触次数增多，促进大鼠自身给药行为，同时伏核中D1多巴胺受体表达上调，但血浆皮质醇浓度无改变。腹腔注射糖皮质激素抑制大鼠自给行为，而伏核微注射糖皮质激素促进大鼠自身给药行为，不同的给药方式大鼠血浆皮质醇水平和伏核中D1多巴胺受体的表达出现不同的改变说明糖皮质激素直接作用于伏核多巴胺D1受体，促进丙泊酚成瘾行为的产生。

细胞外信号调节激酶是成瘾相关的关键分子。最新研究发现自身给药模型建模成功后，伏核中细胞外信号调节激酶相比建模成功前显著增高。但在大鼠自身给药条件训练前用D1多巴胺受体拮抗剂，大鼠主动鼻触反应次数和自身给药剂量降低，同时伏核中细胞外蛋白调节激酶的表达也降低。伏核D1多巴胺受体通过细胞外信号调节激酶，参与调控丙泊酚自身给药及奖赏效应的维持。

除腹外侧被盖区至伏核多巴胺能通路，腹侧被盖区至纹状体多巴胺能通路也参与调控丙泊酚成瘾性。Finkel-Biskins-Jinkins小鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物B（FosB）是由成瘾药物诱发的转录因子，标记神经元活性。FosB delta变体（ΔFosB）是FosB的截断形式，具有高度的稳定性，在反复暴露于成瘾药物的过程中逐渐积累。Zeljko等发现，丙泊酚麻醉后纹状体ΔFosB在4小时、24小时、48小时表达显著增高。同时，与成瘾相关的关键分子钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱa也显著增高。丙泊酚显著影响纹状体中成瘾相关的关键分子的表达，纹状体可能参与调节丙泊酚致欣快及成瘾的发生。

一氧化氮是一种重要的信号分子，可调节血管张力、血压、血小板与免疫功能。此外，一氧化氮在药物滥用和依赖中也扮演重要角色。丙泊酚可激活一氧化氮合酶，而其活性和类型决定一氧化氮的生成量。药物的精神活性可通过受试对象的自发活动进行判断。Aysu等证明亚麻醉剂量丙泊酚可增加大鼠自发活动，使大鼠短时间内处于相对活跃的状态。在给丙泊酚30分钟前预注射一氧化氮合酶拮抗剂，实验动物兴奋性活动消失。这说明氮能系统参与调节丙泊酚所致短暂活动增加。大鼠丙泊酚成瘾后产生强烈的位置偏好，而腹腔注射一氧化氮合成酶拮抗剂可使大鼠位置偏好行为消失。综上，丙泊酚可能通过一氧化氮合酶活性影响一氧化氮生成，调节丙泊酚导致的奖赏行为，包括丙泊酚所致欣快感。

丙泊酚主要通过GABA受体产生麻醉作用，同时GABA受体也是成瘾性药物的重要靶点。研究证明，全麻过程中产生反常兴奋可能与纹状体通路中GABA受体介导的去抑制有关。GABA_A1受体参与抑制从苍白球到丘脑的抑制性输入，增加从丘脑到皮层的兴奋性输入。在膜电位水平上，GABA_A电流和内膜慢钾电流相互作用，将中间神经元同步活动转变成非同步活动，导致反常兴奋的发生。同时，脑电图伴随中间神经元非同步化活动出现相应改变，即β波（12.5～25Hz）电活动增强，慢波活动减少。除GABA_A受体外，GABA_B受体也在药物成瘾中扮演重要角色。γ-羟基丁酸（γ-hydroxybutyrate，GHB）是GABA的天然类似物，包括大脑在内的很多组织可产生内源性GHB，作为GABA能系统中的神经递质或神经调质发挥作用。GHB与GABA_B亲和力最高，外周用GHB 1～2g足以使人产生欣快感和幸福感。除外GABA能系统，GHB还可通过调节多巴胺和五羟色胺神经传递参与调节情绪反应。因此，GABA能系统可能在丙泊酚致欣快中发挥重要作用。

三、总结和展望

综上所述，丙泊酚使用后可产生欣快感，但丙泊酚致欣快机制尚未完全阐明。根据现有资料显示，丙泊酚可能通过多条神经通路产生作用。目前研究及研究者多倾向于多巴胺信号通路参与调节丙泊酚致欣快，其中以多巴胺D1样受体为主。而多巴胺系统在丙泊酚全身麻醉中具有促觉醒作用，多巴胺系统是否为丙泊酚致欣快和促麻醉苏醒的共同通路及具体作用机制，仍需要进一步探索。值得注意的是，丙泊酚的致欣快特性可能导致丙泊酚重复使用，最后使患者产生成瘾行为。因此，对需要反复使用丙泊酚的患者应给予特别关注，以便及早发现和避免其因长期反复使用而导致丙泊酚成瘾。与此同时，应规范有效的管理丙泊酚，提高丙泊酚使用的合理性，为患者创造更加安全舒适的手术条件。

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