第二节　乙型病毒性肝炎

一、临床特点

急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者为主要传染源，其中慢性乙型肝炎患者和病毒携带者占多数，传染性与HBV DNA含量相关。

HBV主要经血、母婴和性传播。由于对献血员实施了严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播也明显减少。目前主要传播途径是经破损的皮肤或黏膜传播，如使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等；与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。HBV不经呼吸道和消化道传播，日常学习、工作或生活接触不会传染HBV，也未发现能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播。

普遍易感。

呈全球分布，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大，亚洲为高发地区，男性多于女性，有家庭聚集现象。我国肝硬化和肝细胞癌（HCC）患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。

乙型肝炎的潜伏期为1～6个月，平均3个月。HBV侵入机体后可出现急性、慢性肝炎和无症状携带状态，少数发展成肝硬化，严重者出现肝衰竭。

病程在6个月内的为急性肝炎。其临床表现与急性甲型肝炎基本相同。

病程超过6个月，或乙型肝炎反复发作，或虽无乙型肝炎临床表现但病理学证实肝脏慢性炎症者。感染年龄与慢性化几率成反比，即感染的年龄越小越容易转为慢性化。临床分为轻、中、重三度。

病情较轻，可无临床症状或仅轻度肝炎表现，轻度脾大或肝大。仅1项或2项肝功能指标轻度异常。

介于轻度和重度之间。

有明显的肝炎症状，伴明显的肝炎体征如肝病面容、肝掌、脾大，转氨酶反复或持续升高，胆红素升高，白球蛋白比倒置等。

当HBV重叠HDV感染、HBV前C区突变、合并感染、合并糖尿病、应用肝损药物等情况下易出现肝衰竭，其临床表现及分型见第十一章肝衰竭。

感染年龄越小越容易发展成肝硬化。具体临床表现见第八章肝硬化及并发症。

慢性HBV携带者或非活动性HBsAg携带者，HBsAg阳性，HBV DNA可检测不到也可高度复制，但患者无临床表现，也无肝功能异常表现。

急性乙型肝炎初期白细胞总数正常或略高，黄疸期白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多；乙型肝炎肝硬化失代偿期三系可降低；肝衰竭时白细胞可升高，红细胞及血红蛋白可下降。

黄疸型肝炎时尿胆原和尿胆红素阳性。

（1）ALT及AST可升高，肝细胞严重受损时转氨酶可明显下降。

（2）TBiL在急性黄疸型肝炎及重度CHB时可升高，肝衰竭时进行性升高。

（3）白蛋白下降，球蛋白可升高，出现白/球比下降。

（4）PT延长，PTA下降。

（5）可伴有GGT、ALP、TBA升高，胆碱酯酶下降。

（1）HBV血清学标志物（表1-1）。

（2）HBV DNA定量、基因型和变异检测

1）HBV DNA定量检测：主要反映病毒复制水平，决定传染性大小。可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。

2）HBV基因分型和耐药突变株检测：对治疗应答的预测及药物选择有重要意义。

无创而安全，可以观察肝脏形态学变化，有助于分辨肝硬化、脂肪肝、肝脏占位、肝脏血管、胆道疾病等疾病。

在了解肝脾形态、有无肝内占位性病变方面同US检查，但US易受人为因素影响，而CT检查结果客观稳定。增强CT有助于HCC的诊断。

无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。增强MRI及特殊增强剂显像在鉴别良恶性肝内占位性病变优于CT。

以超声检查为基础测定肝脏硬度，通过肝硬度测定值来判定肝脏纤维化程度，有无创、无辐射、简便、快速、重复性好等优点。

肝组织活检的目的是评价肝脏病变程度，排除其他肝脏疾病，判断预后和监测治疗应答。

肉眼观肝脏肿大，镜下可有以下表现。

肝细胞气球样变性和嗜酸性变。

点、灶状坏死或融合性坏死。

在肝细胞坏死区可见双核、巨核或核分裂的再生肝细胞。

汇管区可见炎症细胞浸润，但炎症反应较轻。

表现为肝小叶和汇管区不同程度的炎症和纤维化。

（1）汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞以单个核细胞为主，炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎。

（2）小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞，肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体，且随炎症病变活动而愈加显著。

（3）汇管区可呈现不同程度的纤维性扩大、纤维间隔形成，纤维化进一步发展，可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构，即肝硬化。

（4）病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转。

（1）可按炎症活动和纤维化程度进行分级（G）和分期（S），见附表1-1。

（2）也可采用国际上常用的Metavir评分系统，肝组织炎症活动度评分见附表1-2，肝组织纤维化分期评分见附表1-3。

1）轻度慢性肝炎，G1～2，S0～2。

2）中度慢性肝炎，G3，S1～3。

3）重度慢性肝炎，G4，S2～4。

1）非活动性携带者，肝组织正常，约占10%。

2）活动性携带者，部分表现轻微病变，部分则表现为慢性肝炎甚至肝硬化的病理改变。

二、诊断

有乙型肝炎患者密切接触史、乙型肝炎家族史。

符合乙型肝炎的症状和体征。

①HBsAg阳性；②HBV DNA可检测出。

根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学及肝组织病理学检查结果，可对HBV感染进行临床分型（表1-2）。

可评估肝储备功能，用于手术前及预后的评估。总分为15分，A级为5～6分，手术危险度小；B级为7～9分，手术危险度中等；C级为10～15分，手术危险度大。见附表1-4。

是国内目前最常用的亚急性和慢加急性（亚急性）肝衰竭预后判断模型，国外只用于肝硬化患者，以肌酐、国际标准化比值（INR）、胆红素结合肝硬化病因来评价慢性肝病患者肝功能储备及预后，MELD评分大于32分则手术风险较大。

计算公式为：MELD评分=3.78×ln[TBiL(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr(mg/dl)]+6.43×病因（胆汁性或酒精性0，其他病因1）

三、鉴别诊断

急性乙型肝炎需与各种原因导致的黄疸、其他病毒引起的肝炎、感染中毒性肝炎等相鉴别；慢性乙型肝炎需要与HCV感染、脂肪肝、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等慢性肝炎相鉴别。

四、治疗原则

控制病毒，防止慢性化，恢复肝脏功能。

最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。

伴有黄疸及病情严重者需卧床休息，病情轻及恢复期适度活动。

避免饮酒，应适当高蛋白、高热量、高维生素、易消化食物，热量不足者应补充葡萄糖。

使患者对疾病有正确的认识，树立对治疗的耐心和信心。

主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。在开始治疗前，应排除其他原因引起的ALT 升高，比如药物、酒精、感染等，也应除外药物导致的ALT暂时性正常。

1）HBeAg阳性CHB患者，HBV DNA≥20 000IU/ml（相当于10⁵拷贝/ml），且ALT持续升高≥2×正常值上限（ULN）或肝脏病理学提示中度炎症或纤维化。

2）HBeAg阴性CHB患者，HBV DNA≥2000IU/ml（相当于10⁴拷贝/ml），且ALT持续升高≥2×ULN或肝脏病理学提示中度炎症或纤维化。

3）肝硬化患者，只要HBV DNA可检测到，无论代偿期还是失代偿期，无论ALT水平，均应积极抗病毒治疗。

4）不满足上述条件，ALT持续处于（1～2）×ULN，特别是年龄＞30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，若有明显肝脏炎症或纤维化，则给予抗病毒治疗。

5）ALT每3个月检查1次而持续正常，年龄＞30岁，并伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若有明显肝脏炎症或纤维化，则给予抗病毒治疗。

轻至中度的CHB患者可考虑选用IFN-α抗病毒治疗。

绝对禁忌证包括：①妊娠或短期内有妊娠计划；②精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）；③失代偿肝硬化；④未能控制的癫痫；⑤未控制的自身免疫性疾病；⑥有其他基础疾病（严重感染、视网膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病等）。

相对禁忌证包括：①甲状腺疾病；②既往抑郁症史；③未有效控制的糖尿病和高血压病；④治疗前中性粒细胞计数＜1.5×10⁹/L和（或）血小板计数＜90×10⁹/L。

普通IFN-α：每次3～5MIU，建议每次5MIU，每周3次，皮下注射，疗程至少48周，可延长疗程。

聚乙二醇化 α-干扰素（Peg IFN-α）：Peg IFN-α-2a 每次 150μg或180μg，皮下注射，每周1次，疗程至少48周。Peg IFN-α-2b 每次1.5μg/kg，皮下注射，每周1次，疗程至少48周。剂量可根据患者的耐受性等因素进行调整。

流感样症候群：表现为高热、寒战、咽痛、疲乏、不思饮食等症状，可对症处理，继续IFN-α治疗。

一过性外周血细胞减少：中性粒细胞绝对计数（N）和（或）血小板（PLT）降低最常见，一般停药后可自行恢复。轻度减低[N≤0.75×10⁹/L和（或）PLT＜50×10⁹/L]时IFN-α减量，1～2周后复查恢复后可逐渐加量至原剂量；明显减低时[N≤0.5×10⁹/L和（或）PLT＜25×10⁹/L]则应停药，并对症治疗。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。

精神异常：可有多种多样的精神表现，抑郁较常见，轻度时在对症治疗基础上可继续IFN-α治疗；严重者应及时停药并请精神专科医师共同诊治。

自身免疫现象：IFN-α治疗期间，部分患者可出现自身抗体阳性，部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药并请专科诊治。

其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN-α治疗。

包括拉米夫定（lamivudine，LAM）、恩替卡韦（entecavir，ETV）、替比夫定（telbivudine，LdT）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）、替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF），治疗CHB时，应首选强效高耐药基因屏障的药物（TDF、ETV）；如果应用低耐药基因屏障的药物（LAM、LdT、ADV），应行优化治疗以提高疗效和减少耐药产生。各药的用法、特点及耐药处理见表1-3。

无论是IFN-α，还是NAs，均需在治疗过程中密切监测相关指标，具体监测项目和频率见表1-4。

使用干扰素治疗效果不佳者应选用NAs重新治疗。使用NAs治疗至少半年后HBV DNA下降幅度＜2 log₁₀ IU/ml，应及时调整治疗方案继续治疗。

该类患者容易发生乙型肝炎再活动，尤其是高病毒载量的患者。对接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，均应在治疗前检测乙肝五项和HBV DNA，评估接受免疫抑制剂的风险程度，适时给予抗病毒治疗。

1）对于HBsAg或HBV DNA阳性者，在开始免疫抑制剂及化疗药物前1周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续NAs治疗至少6个月。

2）对HBsAg（-）、抗HBc（+）者，应密切监测，必要时给予NAs抗病毒治疗。

3）对HBsAg（-）、抗HBc（+）者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物，且在停止化疗后继续NAs治疗至少12个月。

NAs停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。

①HBV DNA低于检测下限，HCV RNA可检出者参照丙肝抗病毒方案治疗。②对HBV DNA和HCV RNA均可检出者，应先用标准剂量Peg IFN-α和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA下降＜2 log₁₀ IU/ml或升高，建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接抗病毒药物（DAAs）并加用ETV或TDF治疗。

①当CD4⁺ T淋巴细胞＞500/μl时，如符合CHB抗病毒治疗标准的患者，选用Peg IFN-α或ADV抗HBV治疗；②当CD4⁺T淋巴细胞≤500/μl 时，无论CHB处于何种阶段，均应开始抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART），优先选用TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）；③对于正在接受ART且治疗有效的患者，若ART方案中无抗HBV药物，则可加用NAs或PegIFN-α治疗；④当需要改变ART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清学转换，并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前中断抗HBV的有效药物。

无论何种类型的肝衰竭，只要HBsAg（+）或HBV DNA可检测到，应尽早选用高耐药屏障的NAs抗病毒治疗，如ETV或TDF，且持续至发生HBsAg血清学转换。

对于HBV相关HCC患者，抗病毒治疗可显著延长无复发生存期，提高总体生存率。因此，对HBV DNA阳性的HCC患者，优先选用ETV或TDF抗病毒治疗。

对满足抗病毒条件的CHB育龄期女性患者，尽可能抗病毒治疗，治疗药物选择及方法同普通HBV患者，用药期间采取可靠避孕措施，治疗结束6个月后方能妊娠。

①对于CHB非活动期或者免疫耐受期妊娠患者，若HBV DNA载量>2×10⁶ IU/ml，可于妊娠第24～28周选用TDF、LdT或LAM抗病毒治疗；若HBV DNA载量＜2×10⁶ IU/ml，可密切监测，暂不需要抗病毒治疗；②对于CHB活动期妊娠患者，若ALT轻度升高，病变较轻，则密切监测；③若肝脏病变较重或有肝硬化，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以选用TDF或LdT抗病毒治疗。④对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠；如应用的是LdT、TDF或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可继续治疗和妊娠；如应用的是ETV或ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用LdT或TDF继续治疗，可以继续妊娠。

①母亲未服用抗病毒药物者，新生儿接受规范的联合免疫之后，可以进行母乳喂养；②以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后停药，可以母乳喂养；③以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后继续用药，由于乳汁中存在少量的抗病毒药物对婴儿的安全性尚不清楚，目前不建议母乳喂养。

①应用选择IFN-α治疗的男性患者，应在治疗结束6个月后方可考虑生育；②因目前尚无证据表明NAs对精子有不良影响，因此，应用NAs抗病毒治疗的男性患者，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

儿童HBV感染者通常处于免疫耐受期，一般不考虑抗病毒治疗。当病情进展甚至出现肝硬化时，应及时进行抗病毒治疗。目前批准用于治疗儿童CHB的药物包括：普通IFN-α、部分NAs（LAM、ADV、ETV和TDF）。2～11岁可选用IFN或ETV治疗，12～17岁可选用IFN、ETV或TDF治疗。IFN-α用于儿童患者的推荐剂量为每次3～6MU/m²体表面积、3次/周，疗程至少1年。ETV和TDF的推荐剂量见表1-5。

NAs大部分以药物原型通过肾脏清除，因此，要依据肾功能受损程度调整药物剂量及服药频次。对于已经存在肾功能损伤的慢性乙型肝炎患者，应尽量避免使用ADV和TDF，LdT可能具有改善eGFR的作用，对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LdT或ETV治疗。

肝炎活动期出现不同程度肝功能异常，可选用适宜的药物，促进肝脏功能恢复，但为避免肝脏负荷过重，药物不宜过多。如可选择甘草酸制剂、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、葡醛内酯或谷胱甘肽等抗炎保肝治疗，选择熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸退黄治疗，而促肝细胞生长素可作为肝衰竭的辅助治疗

可酌情选用胸腺素或核糖核酸等药物。

复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊或安络化纤丸等有一定的抗纤维化作用，可酌情选用。

注意出入量平衡；维持酸碱、电解质平衡；保持大便通畅；腹水患者引流腹水并利尿；出血倾向者补充凝血因子；供给足量白蛋白，肝性脑病时适量减少白蛋白饮食，以控制肠内氨的来源。

部分中药制剂有一定的保肝作用，如藏茵陈、茵栀黄等，但尚需大样本随机对照临床研究来验证其效果。

五、并发症

部分CHB患者可进展成肝硬化，一部分重型乙型肝炎患者甚至无症状HBsAg携带者也可发展成肝硬化。表现为乏力、食欲减退、恶心、呕血、黑便、腹水、肝脏缩小、质地变硬、脾大等。

当病情严重，存在感染、合并其他病毒感染等诱因时可出现肝衰竭，有明显的临床症状，同时伴意识障碍或腹水。

HBV感染肝脏后肝细胞破坏、细胞外基质增生、肝细胞再生，再生过程中可发生癌变，可出现肝脏增大、AFP升高、消瘦及肝功能异常等。可在抗病毒治疗的基础上根据病情采用手术、肝移植、介入、放化疗等治疗。

乙型肝炎患者免疫力低，易继发感染，如消化道感染、呼吸系统感染、泌尿系统感染等，需积极抗感染治疗。

六、预防

积极治疗乙型肝炎患者，符合抗病毒治疗的及时予以抗病毒治疗，不得从事国家明文规定的职业或工种。

对乙型肝炎孕妇，应避免羊膜腔穿刺，行规范的母婴阻断，减少母婴传播。HBsAg阳性者不捐献血液、组织器官，医疗行业严格消毒使用安全医疗器械，服务行业严格消毒使用安全器具，推广使用安全套，切断血液或体液传播。

抗HBs阴性者，尤其是经常暴露于HBV环境中的易感人群，如医务工作者应接种乙型肝炎疫苗。主动免疫可以很好地预防HBV感染和控制HBV流行。接种方法应按照3针（0、1个月和6个月）注射法在上臂三角肌中部肌内注射。若抗体弱（抗HBs＜10mIU/ml），可加强注射。

不慎暴露于HBV的易感者，乙型肝炎孕妇的新生儿，需尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）。

七、随访与监测

慢性CHB患者需要进行规律的随访，监测项目和频率见表1-6。

（颜小明　黄群）