第五章　放射损伤的潜在生物标志物

第一节　概述

按照发病时间的早晚，正常组织的放射性损伤可以被分为急性（或早期）和慢性（或晚期）两类。其中，急性放射性损伤往往会限制放射治疗（放疗）剂量的提高，并可能导致治疗的中断甚至终止，因而影响了肿瘤患者的治疗疗效。另一方面，随着多学科综合诊疗的普及，近年来越来越多的肿瘤患者可以得到治愈并获得长期存活，而慢性放射性损伤却常常严重影响了这些肿瘤存活者的生活质量。因而正常组织的放射性损伤正越来越受到临床医师以及基础研究者的关注。然而，由于目前临床上缺乏针对正常组织放射性损伤的特异性有效治疗手段，因而临床医师迫切需要能将这些损伤在亚临床阶段即被检测出来的手段。

生物标志物是指某个生物系统所特有的，能够反应该系统的正常功能、疾病状态，亦或是能够反应该系统对包括治疗在内的外界干预所作出的反应，并且可被测量的客观特征指标。目前，肿瘤生物学、肿瘤治疗疗效等领域已有大量相关生物标志物被陆续报道，然而，正常组织放射性损伤领域内的生物标志物却相对较少。虽然放疗直接作用于局部的被照射组织（肿瘤）以及周围的正常组织、器官，但却可以引起受照射个体的全身性反应，因此，那些在组织损伤早期表达水平即发生变化的生物分子具有成为有关正常组织放射性损伤发生风险的生物标志物的潜能。同时，对于放疗临床来说，这些潜在的生物标志物在正常状态下缺失或相对稳定、呈放疗剂量相关性改变、相对易于采样。

虽然尚缺乏统一的标准，但目前一般将有关正常组织放射性损伤的生物标志物分为预测标志物（predictive factors）、响应标志物（response markers）和研究终点替代标志物（surrogate endpoints）三大类。其中，预测标志物的定义为：在基线水平（放疗开始前）即可观察到的某一生物学或临床因子，并与某一个体在一定剂量放疗后发生某一特定事件（正常组织放射性损伤）的可能性呈统计学相关。同时，响应标志物则被定义为：与个体接受放疗后所产生的某种正常组织放射性损伤的发病机制密切相关的生物标志物。有关正常组织放射性损伤的研究终点被用于评估放疗所导致的副反应对患者生活质量的影响，而研究终点替代标志物则被定义为可测量的并可早期反应出这些影响的生物因素。值得注意的是，某些响应标志物可以同时被用于替代研究终点，但后者并不需要与正常组织放射性损伤的发病机制密切相关。

根据生物标本获取方式的不同，生物标志物可以通过完全无创的方式从人体中获得，这些方式包括：尿液、唾液、粪便以及泪液等等，同时也可以通过微创的方式获得，包括血液、淋巴液以及脑脊髓液等。由于往往需要在放疗前后连续监测这些生物标本中潜在生物标志物表达水平的变化，从而精准预测某个/某些正常组织发生放射新损伤的风险，因此这些生物标本获取方式的无创或微创性就显得格外重要。此外，与尿液、唾液等体液相比，由于血液可来自于几乎全身各个正常组织及肿瘤组织，并且其组成成分相对较全面且稳定，因而目前认为外周血是比较合适的获取生物标志物的标本来源。