第二节　质子放射治疗对正常组织的损伤与保护

中枢神经系统（CNS）辐射损伤最常见于脑干，是一种具有潜在破坏性的并发症。质子放射治疗（proton radiotherapy，PRT）由于更好地保护了关键的CNS结构和器官，具有减少晚期并发症的潜力，因此越来越广泛地用于髓母细胞瘤的放射治疗。Giantsoudi等对111名质子治疗的髓母细胞瘤患者平均随访4.2年，结果显示所有级别的中枢神经系统损伤5年累计发病率为3.6%，3+级损伤的发病率为2.7%。有10名患者在治疗后发生影像学改变，其中4名患者在PRT开始后9个月（8~18个月）经历了CNS放射损伤。针对这4名有症状患者中的3名给予了整个后颅窝加量治疗，在治疗区域发生改变的10名患者中有8名具有比靶区更高的LET值，但相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）无显著差异。整个后颅窝加量照射所致的CNS损伤风险高于累及野照射。

颅骨肉瘤因不能完全切除需要非常高的照射剂量才能控制。它们与重要器官如脑干、视交叉和视神经毗邻因此限制了最理想肿瘤剂量的给予。在此情况下，质子治疗可以获得更好的剂量分布，以最小的脑干坏死和失明风险为前提给予肿瘤可能治愈的辐射剂量。与调强放射治疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）计划相比，质子计划的主要优势在于减少了视交叉、视神经和脑干的平均剂量，且非靶区组织如鼻腔、颅后窝、脑干和脊髓等接受的低剂量照射体积更小、靶区覆盖率也更加均匀。质子治疗中正常组织剂量相对光子治疗显著降低，因此在正常组织同等毒性情况下质子放疗可以给予肿瘤更高的剂量。

鼻旁窦肿瘤经常侵犯眼眶或前颅窝并与视觉结构相毗邻，如视交叉、视神经、视网膜、泪腺、角膜和晶状体。光子治疗通常难以在避免视觉结构损伤的前提下对整个肿瘤靶区给予足够剂量的照射，必须考虑在肿瘤控制和保留视力间作出选择。与质子计划相比，光子IMRT计划正常组织低剂量照射体积较多，其中包括右颞叶、后窝、口腔和脑幕上区域。如果90%的靶区接受处方剂量为75Gy/CGE，靶区剂量范围IMRT从61.5~88.5Gy，平均剂量为88.5Gy，质子治疗从69.8（RBE）~84Gy（RBE），平均剂量为79.5Gy（RBE）。质子治疗对于大多数视觉结构几乎都能保护，视交叉、视神经和脑干的平均剂量明显低于光子。

颅咽管瘤通常发生在儿童和青少年中，OAR包括鞍上区位置的颞叶、海马、下丘脑、视神经等等。在一个IMRT、体部立体定向放射治疗（stereotectic body radiation therapy，SBRT）和质子计划比较的研究中，所有三个计划均能达到靶区覆盖要求。PTV外的全身和大脑平均剂量分别为IMRT的4%（2.2Gy）和17%（9.2Gy）、SBRT的4%（2.2Gy）和15%（8.1Gy），及质子治疗的1%［0.5Gy（RBE）］和6%［3.2Gy（RBE）］。IMRT、SBRT和质子治疗计划中正常组织的相对平均剂量分别是右颞叶17%、20%和8%；左颞叶18%、22%，10%；左海马50%、61%、16%；右耳蜗16%、7%、0%；左耳蜗14%、16%和1%。质子治疗显著降低了非靶区脑组织的剂量从而可能会降低神经认知和听觉功能丧失的风险。

全脑全脊髓放疗（CSI）已成为质子治疗的重要指征。与光子放疗相比，质子治疗减少了颈、胸、腹部和骨腔的剂量，包括甲状腺、食管、心脏、肺、肠和性腺等重要器官。随着技术的发展，儿童质子全脑全脊髓放疗能够完全保护椎体以防止生长迟缓。总体而言，减少正常组织的照射会降低慢性器官损害和第二原发性肿瘤的发生率。一项研究显示，3D-CRT的全身V₁₀（10Gy剂量所包括的体积）和全身积分剂量分别为37.2%和0.223Gy-m，而质子治疗分别为28.7%和0.185Gy-m，后者可能会降低第二原发性肿瘤的风险。

淋巴瘤通常侵犯纵隔，一般只需要中等剂量的放疗联合化疗就可达到疾病控制，但此剂量也会使患者处于晚期心脏损伤和第二原发性肿瘤如乳腺癌的风险中。相关剂量学研究表明，淋巴瘤质子放射治疗的心脏、肺和乳腺剂量明显低于光子放疗，相应的心血管、呼吸系统和乳腺癌风险也明显降低。一项大型多中心研究表明，采用质子放疗后所有患者的3年无疾病生存率为92%，儿科患者为87%。这些研究未出现任何明显的3级毒副反应或临床症状明显的肺炎。

对于胃癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌等部位肿瘤，质子放射治疗可以降低小肠、肝脏等组织器官剂量，但剂量分布受体位变化和呼吸运动影响较大。消化道肿瘤患者放射治疗中常会出现体重改变、腹水增减等状况，这些都有可能导致靶区剂量过高或不足。在制定和实施质子治疗计划时，运用4D-CT以协助确定内靶区（internal target volume，ITV）的范围，在勾画靶区时给予合理充分的外放边界以考虑各种误差。在设计照射野时选择合适的角度以避免干扰因素的影响，必要时可考虑采用运动控制装置。

质子放射治疗的剂量学优势对儿童肿瘤患者尤为重要。已有的研究表明，质子放射治疗可明显降低海马回、齿状回、室管膜下区、幕下脑和幕上脑、颞叶、垂体、视交叉等器官的平均剂量。对于许多儿童患者来说，这可以避免神经认知后遗症、听力丧失、神经内分泌异常、血管疾病和第二原发性肿瘤等风险。对于髓母细胞瘤的治疗，使用质子对后颅窝或累及野推量照射可以明显降低幕上脑组织的剂量，进一步降低治疗引起的严重神经认知下降的风险，因为智力降低与脑组织受照射的体积相关。质子在幼儿低级别胶质瘤的治疗中起着非常关键的作用，因为患者治疗后的生存期非常长。在一个接受质子或光子放射治疗的54名幼儿脑肿瘤患者的研究中，与接受质子治疗患者的稳定智商相比，接受光子治疗患者的智商下降了1.57%（P = 0.026）。Greenberger等的研究纳入了32例采用质子治疗的儿童胶质瘤患者，治疗时中位年龄为11岁，平均随访时间为7.6年。8年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为83%和100%，大部分患者的智商没有受到影响。长期随访研究表明，质子放射治疗有可能降低第二原发性肿瘤的发生率。在Sethi等的研究中有55例患儿接受质子放射治疗，中位随访时间6.9年；另31例接受光子放射治疗，中位随访时间13.1年。在第5年时质子诱发的第二原发性肿瘤发生率为0，显著低于光子（14%）。干扰生长是伴随肿瘤患儿放射治疗的另一个晚期并发症，质子放射治疗因减少了正常组织的照射体积从而降低了对生长发育的影响。

质子治疗肺癌的优势是降低周围肺、心脏及脊髓等正常组织器官的剂量，减少放射损伤、利于提升靶区剂量；另外，复发肿瘤患者采用质子放射治疗可能更为安全。Kanemoto等研究纳入74例接受质子放射治疗的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外周病灶给予66 CGE/10~12次、中央型病灶给予72.6 CGE/22次。经过中位31个月的随访，5年OS为65.8%、5年LC为81.8%。共观察到约有1%的3级放射性肺炎、14%的肋骨骨折发生。局部晚期NSCLC靶区体积更大，质子放疗的优势也可能更大。剂量学研究表明，不可手术的局部晚期NSCLC患者质子治疗后肺、食管、心脏和脊髓的受照剂量更低，有利于靶区加量，以期获得更好的局部控制及远期生存。Nichols等的剂量学研究中，8例不可手术的局部晚期NSCLC患者分别设计质子及光子（3DCRT及IMRT）治疗计划。结果显示相对3DCRT，质子放疗肺V₂₀、肺平均剂量（mean lung dose，MLD）和骨髓V₁₀分别降低约29%、33%和30%。相对于IMRT，质子放疗肺V₂₀、肺MLD和骨髓V₁₀分别降低约26%、31%和27%。临床研究也证实了质子放疗在局部晚期NSCLC治疗中的优势。Chang等的Ⅱ期临床研究共入组44例Ⅲ期NSCLC患者，质子放疗至74 CGE，同期给予紫杉醇卡铂方案化疗。中位随访时间为19.7个月，中位生存期达29.4个月。其中仅5例出现3级放射性食管炎、5例放射性皮炎、1例放射性肺炎、9例患者局部复发、4例淋巴结复发、19例出现远处转移。Nguyen等前瞻性的单组观察研究，共入组不可手术的Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC患者134例，质子放疗剂量为60~74GyE/30~37次，采用紫杉醇联合卡铂每周同期化疗，Ⅱ期NSCLC患者中位OS为40.4个月，Ⅲ期患者中位OS达30.4个月。共观察到3级和4级放射性食管炎分别是6例和1例、3级放射性肺炎2例、3级放射性皮炎8例。

剂量学研究表明，食管癌质子放射治疗时，肺的受量低于IMRT和3DCRT。采用笔形束扫描技术的IMPT较IMRT显著降低了肺和心脏总剂量，从而有可能降低心脏和肺的放射性损伤发生率。需要注意的是，质子放疗时心脏后壁剂量常高于IMRT，但远期影响目前尚不清楚。