第十章　再程放射治疗的正常组织耐受性

第一节　再程放射治疗的必要性和可行性

虽然随着现代治疗理念和技术的进步，恶性肿瘤的治愈率有了显著提高，但是局部复发或残留和区域淋巴结转移仍是许多恶性肿瘤治疗的主要失败模式。如胶质母细胞瘤几乎100%复发；食管癌放射治疗后失败的主要原因是原发部位肿瘤残留，约占75%~96%；上颌窦癌局部复发率约45.2%~60%。

为了控制局部肿瘤或缓解症状，考虑对既往接受过放射治疗的区域进行再程放疗是必要的。第二原发性肿瘤不仅可出现在原照射野内的高剂量区域，也可发生在照射野周边的低剂量区域。复发肿瘤也可发生在原发大体肿瘤体积的范围内或周围。既往放射治疗引起的局部纤维化增加外科手术难度和降低局部化疗药物浓度，再程放射治疗往往成为第二位原发/复发肿瘤的重要治疗手段。

随着肿瘤治疗技术的发展，肿瘤患者的生存时间有了很大的延长，然而放射治疗导致的第二原发性肿瘤发生率也有增加的趋势。接受放射治疗的患者发生第二原发性肿瘤的概率约为10%，导致第二原发性肿瘤的发生主要有以下三个因素。

患者治疗后仍可能持续暴露于第一原发肿瘤相关的致病因素中，从而导致第二原发性肿瘤的产生。例如，吸烟引起的肺癌经过治疗痊愈后有可能再发肺癌或者发展成头颈部肿瘤或膀胱癌；饮酒引起食管癌后亦可能引起肝癌或舌癌的发生。放射治疗后的头颈部肿瘤患者中，超过20%的患者发生了第二原发性肿瘤。

相对于其他正常人群，既往曾罹患恶性肿瘤的患者具有更高的遗传易感性。例如，某些特殊综合征患者容易发生多种原发性肿瘤，如Li-Fraumeni综合征等。

放疗或化疗均可诱发第二原发性肿瘤。其中值得注意的是儿童对放射治疗诱发肿瘤的敏感性显著高于成年人。接受放疗后长期存活的儿童肿瘤患者发生第二原发性肿瘤的危险性是成年患者的19倍。

既往认为接受过大剂量照射的组织无法耐受再程放射治疗，其主要原因是照射引起的血管损伤导致不可逆的晚期反应。但研究发现组织受到照射后虽然降低了再程放射治疗的耐受性，再程放射治疗往往还是可行的，并且比先前预期有着更好的耐受性。首先，随着医学影像设备和影像技术的进步，尤其是功能影像的临床应用，对肿瘤复发的鉴别诊断及肿瘤边界的确定带来很大的帮助，使再程放射治疗的靶区精确定位成为可能。其次，现代精确放疗技术的发展，包括三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、影像引导放射治疗（image-guided radiation therapy，IGRT）、立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）和立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）等，使得靶区的适形性极大提高，能够给予靶区内高剂量照射的同时，保护靶区外周围正常组织和重要敏感器官免受损伤。因此，医学影像设备和精确放疗技术的进步大大提高了实施再程放射治疗的可行性。另外，随着关于放射损伤长期修复研究的进展，发现正常组织接受照射后经过一段再群体化的时间会出现一个快速恢复的过程。正常组织再程放射治疗的耐受性随着时间的延长而改变，呈现一个动态变化的过程，而不是按时间比例恢复。而且不同组织损伤后长期修复过程也是不同的，例如口腔黏膜恢复时间较短，而脊髓恢复则需更长的时间。

再程放射治疗的耐受性很大程度上是由初次放射治疗引起的残留损伤决定的，其主要影响因素包括受累组织首次放射治疗的细胞杀伤水平、两次照射间隔时间以及再程放射治疗前细胞再生情况。因此，实施再程放射治疗前必须慎重考虑以下因素：①再程放射治疗照射野与初次放射治疗照射野之间是否重叠；②初次放射治疗的总剂量、分割方式和照射体积；③初次治疗时是否包含其他治疗手段（如化疗、生物治疗等）；④初次治疗与再程治疗的时间间隔；⑤再程放射治疗所涉及的关键组织和器官的特性；⑥结合局部病灶情况及是否合并远处转移，明确治疗目的是根治性或姑息性放射治疗；⑦是否有其他可替代或者联合应用的治疗方式。

现在已经明确的是，如果正常的组织或器官在首程放射治疗时已超过其耐受剂量，或者其功能已丧失或正在逐渐丧失中，则认为不宜实施再程放射治疗。与此相反，如果首程放射治疗没有超出其耐受剂量，只出现亚临床或轻度器官功能损害，经过一定的修复时间，损伤有可能恢复或者仅潜在残存损伤，那么间隔一段时间后给予一定剂量的再程放射治疗被认为是可行的。目前关于再程放射治疗的临床研究资料较少，缺乏前瞻性随机对照研究来提供较强证据的临床参考。总体而言，再程放射治疗的远期毒性反应较明显，严重影响患者的生活质量，同时剂量提升的限制亦可影响再程放射治疗的疗效。因此，为保护正常组织、避免再程放射治疗带来的严重放射毒性反应，尽可能使用立体定向放射治疗技术。另外，进行再程放射治疗时需综合考虑上文所述的诸多影响因素，权衡再程放射治疗产生的不利影响及生存获益之间的利弊关系。