第二节　毒性反应评价系统的建立

毒性反应评价标准的制定及实施对于抗肿瘤治疗相关毒性反应的识别和评价起到了重要的指导作用。而创建高质量的毒性反应评价标准应当具备以下特征：首先是毒性反应报告体系，要求依据特定的症状、体征、辅助检查结果对每种副反应进行准确地识别和分类。其次，在理想情况下，该体系应当是完整且明确的，不同的临床医师对同一毒性反应进行评估时通过该体系可以获得一致且可靠的结论。且每个等级的毒性反应分级内容均具备有效性，可以准确地反映临床情况的变化及严重程度。此外，该评价标准还应当尽可能的包含所有患者可能出现的毒性反应。最后，该标准还应被广泛接受和应用。

自1979年世界卫生组织（WHO）发布针对化疗相关毒性反应评估的“WHO毒性反应判定标准”以来，国际上应用的毒性反应评价系统多达10余种，按时间顺序主要包括：WHO毒性反应判定标准（1979年），1983年美国国家癌症研究院（NCI）制定通用毒性标准1.0版本（CTC 1.0版本），1984年美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）及欧洲肿瘤治疗与研究会（EORTC）制定的放射治疗急性及晚期毒性反应评价标准，1986年日本参照“WHO标准”制定的日本癌症治疗学会毒性反应判定标准，以及1995年美国NCI与RTOG制定的正常组织晚期毒性反应评价系统（LENT SOMA标准）等。

1983年美国NCI发布的CTC 1.0版本因其对化疗相关急性毒性反应的良好适用性而被广泛应用。然而，随着新的毒性反应的不断出现，CTC 1.0版本在使用过程中的局限性突显，由于毒性反应评价类目的不足，该毒性反应评价系统常常导致分级混乱；其次CTC 1.0版本将多种毒性反应描述在统一的类目之下，使用者常常不能准确地说明出现的是哪一种毒性反应。

CTC 1.0版本仅针对化疗相关的急性毒性反应进行评价，为了准确地评估放疗所致的急性及晚期毒性反应，1984年RTOG及EORTC制定了适用于放疗患者的RTOG/EORTC急性及晚期毒性反应评价标准，随后该标准被广泛地应用于放疗患者毒性反应的评估当中。RTOG/EORTC急性放射性损伤分级标准包含了18个标准，涉及13个组织器官；而RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准包含17个标准，涉及13个组织器官。然而在临床实践过程中，RTOG/EORTC急性及晚期放射性损伤分级标准也暴露出分类不够详细，毒性反应评价类目不足等问题。为了解决这些问题，1995年美国NCI与RTOG联合制定了LENT SOMA标准，通用于对放疗、化疗等晚期毒性反应的评估。尽管LENT SOMA标准纳入了更多标准数目，涉及了更多组织和器官的评价，但由于其评价体统更为复杂，需要根据对主观症状、客观体征、临床处理、分析检查等情况进行综合评估，因此实际应用并不广泛，很难取代RTOG/EORTC晚期放射损伤分级标准。

上述标准在临床应用过程当中各具特色且侧重点不同，然而不同评价标准为不同协作组间临床试验研究及临床应用带来了较多的困难。为了将化疗、放射治疗和手术治疗的毒性及损伤更好地统一为综合的标准规范，有必要制定新的评价标准或对原有的标准进行进一步的修订。

因此，美国NCI在1997年率先发起和组织了对CTC 1.0版本的修订和扩充。为了改进急性放射性损伤评价标准，使其更为清晰明了，并与其他治疗手段的评价标准具有一致性，RTOG参加了这一修订过程。通用毒性标准2.0版本（CTC 2.0版本）替代了先前的CTC 1.0版本和RTOG/EORTC急性放射性损伤评价标准。新标准评价对所包含的毒性反应数目进行了进一步的扩充，其中一百多种适用于放射治疗引起的急性毒性反应的评价。修订后的标准在评价急性放射性损伤时的优点在于它能评价先前RTOG/EORTC评价系统所不能涵盖的急性放射性损伤。RTOG随后进行的相关研究结果也表明：CTC 2.0版本的内容确实更全面、研究者更乐于接受。

CTC 2.0版本在原有的基础上将评价标准扩展至22个器官，共计260个标准，并全面地从化疗、放射治疗和手术治疗三个治疗层面对肿瘤治疗的毒性反应进行评价，同时对毒性反应的严重程度及分级标准进行了统一。不足之处在于该标准并未对晚期并发症进行描述，同时该版本的系统性和完善性上尚存在较大的不足。

随后，为了建立一个包含晚期毒性反应描述在内的、可对手术治疗及儿童肿瘤进行评估的更为完善的评价标准，2003年美国NCI制定了CTC的第三个版本。美国NCI癌症治疗评估协会（CTEP）作为CTC毒性反应评价标准的管理者，自成立以来一直肩负着监督CTC实施和发展的重要作用，此次版本升级，CTEP为了更好地收集外科、儿科及晚期毒性反应的相关内容，还成立了特定的调查组。

该版本被重命名为通用不良事件术语标准3.0版本（CTCAE 3.0版本）。重命名后的不良事件（adverse event，AE）是指任何治疗当中新出现或不希望出现的事件，可与治疗相关或不相关，一些不良事件始于肿瘤本身或治疗无关的临床现象或健康问题。CTCAE 3.0版本的制定参考了以往所有的毒性反应评价标准，逐渐成为国际公认的评价标准，适用于任何与肿瘤相关的临床试验。

2008年7月至2009年5月，美国国立卫生研究院（NIH）和美国NCI生物医学信息学和信息中心（CBIIT）对CTCAE 3.0版本进行了修订，按照通用数据词汇（VCDE）标准及标准医学术语集（MedDRA）对CTCAE 3.0版本进行了命名上的修订，从而发布了通用不良事件术语标准4.0版本（CTCAE 4.0版本）。CTCAE 4.0版本共包含790项毒性反应类目，涉及人体全部器官。与CTCAE 3.0版本相比，CTCAE 4.0在分级系统上并无明显改动，仍采用5级评分系统对毒性反应的严重程度进行评估。2010年6月，美国NCI又发布了CTCAE 4.03最新版本。

毒性反应评价系统经过30余年的发展（图12-2-1），逐渐形成了今天我们临床工作及研究过程当中应用最为常用的，涵盖化疗、放射治疗和手术治疗等治疗领域，包含儿童、成人肿瘤情况评估，囊括急性及晚期毒性反应的CTCAE 4.03评价体系。

图12-2-1　毒性反应评价系统的发展过程