第四节　艾滋病病毒感染

自从1985年发现HIV和艾滋病（AIDS）以来，在我国估计超过50万人口已感染HIV。已证实感染HIV的患者发生各类恶性肿瘤的概率都会增加，最近的一项Meta分析表明：在HIV感染的患者中，免疫缺陷在罹患感染相关恶性肿瘤过程中发挥着重要的作用。Melbye等发现，相比于正常人群，HIV感染者发生HPV相关肛管癌的发病风险增加了40~80倍。

高效抗逆转录病毒治疗（也称鸡尾酒疗法）的使用，使得患者CD4细胞计数增加，并且生存期延长。随着抗逆转录病毒治疗的HIV感染者生存率的提高，HIV相关性恶性肿瘤的预防、有效治疗和对维持治疗的耐受性已成为了日益重要的问题。

许多研究评估了HIV患者对于癌症相关治疗的耐受性。目前，已经在多种恶性肿瘤中研究了HIV患者对放射治疗的耐受性，尤其是对于肛管癌。对于正常人群，肛门鳞状细胞癌的标准治疗是同步放化疗，化疗药物常用5-氟尿嘧啶（5-FU）和丝裂霉素C（MMC）。然而，20世纪80年代末，一些病例报道表明：无论是单独行放疗还是行同步放化疗，感染HIV的患者都会出现更为严重的急性毒性反应。固有的细胞放射敏感性和谷胱甘肽缺乏可能是对AIDS患者放疗副反应增加的合理解释。已有大量的研究报道，合并HIV感染的肛管癌在抗肿瘤治疗过程中，治疗中断、住院治疗和化疗剂量降低的比例明显增加（表13-4-1）。Kim等人的一项研究评估了13例HIV阳性患者接受标准放化疗的疗效和毒性，发现HIV阳性患者中严重急性治疗相关性毒性反应显著升高（80% vs 30%，P<0.005）。2006年，美国Emory大学医学中心的Edelman等回顾性分析了17例接受标准放化疗的HIV阳性患者，放疗中位剂量为54Gy，除1例患者外，其他均接受了5-FU和丝裂霉素方案的化疗，中位随访25.6个月，分别有47%、56%的患者发生3级皮肤毒性和血液学毒性。与先前报道的在一般人群中进行的随机对照临床试验数据相比，该研究报道的毒性反应发生率更高。但是，使用5-FU和顺铂方案化疗的那位患者并没有发生急性或晚期并发症。因此，作者得出结论，接受标准的同步放化疗方案者急性并发症发生率更高。

表13-4-1　HIV阳性肛管癌患者放化疗毒副反应小结

2008年，Oehler-Janne发表了一项多中心队列研究，比较了40例HIV阳性接受高效抗逆转录病毒治疗和81例HIV阴性的肛管癌患者，所有患者均接受根治性放化疗，结果发现尽管两组患者接受的中位总放疗剂量并没有差异，但是HIV阳性患者放射治疗的放疗总时间显著延长。另外，与HIV阴性患者相比，HIV阳性患者更少地接受了腹股沟照射或原发肿瘤近距离加量放疗。尽管两组在既定化疗方案中的依从性没有明显差异，但是HIV阳性患者更少选择MMC。总体来说，50%的HIV阳性患者都发生了≥3级毒性反应，与HIV阴性患者组相比，其≥3级皮肤毒性（35% vs 17%，P=0.04）和≥3级血液学毒性（33% vs 12%，P=0.08）发生率更高。因此，该作者提出急性毒性仍然是这类患者治疗中的主要临床挑战。

与以上报道不同，仍有大量其他报道表明标准的放化疗方案可以被安全的应用。Cleator等人报道了12例HIV感染患者，接受了根治性放疗同步5-FU和MMC联合化疗，但放化疗方案均进行了调整，MMC仅使用了1个周期，会阴加量照射前至少暂停4至6周。尽管大部分患者都发生了中度放化疗毒性反应，但≥3级血液学、皮肤及胃肠毒性反应分别为25%、8%、17%。由于该报道中HIV阳性患者的放化疗耐受性尚可，所以作者推荐HIV阳性患者应该接受改良方案的同步放化治疗。

此外，Chiao等开展的一项大样本回顾性队列研究，分析了1998至2004年间诊断为肛管鳞状细胞癌的1184例患者（1009例HIV阴性，175例HIV阳性），作者发现HIV阳性患者可以和HIV阴性患者一样接受治疗，而且两组患者的2年总生存率相似。基于此，研究者指出放疗和化疗的选择不应该因为HIV状态的不同而舍弃或降低强度。然而，这项研究也有一些局限性，包括没有指出具体的治疗方法（比如化疗方案、放疗剂量等）和缺乏治疗相关毒性的详细数据。

考虑到HIV阳性患者有潜在更高的毒副反应风险，研究者们也尝试了多种放化疗方案的优化，包括使用顺铂替代MMC、降低放疗剂量、缩小放疗靶区以及使用IMRT技术。有研究显示，相比于MMC，顺铂为基础方案的血液学毒性更小。因此，一些研究者认为顺铂的耐受性更好，是更合理的选择。然而，最近一项RTOG随机对照试验对比了同步放化疗中使用5-FU+ MMC和5-FU+顺铂，发现顺铂组中患者结肠造口术比率明显比MMC组高，该实验结果也提出顺铂为基础的化疗方案疗效劣于MMC组。基于该研究，顺铂为基础的治疗方案应该避免应用于一般人群，仅考虑应用于无法耐受MMC的患者。

考虑到放疗相关毒性，Peddada等人报道了HIV阳性患者接受总剂量为30Gy的低剂量放疗，急性及晚期毒性反应均可接受。然而，最近一项回顾性研究中，采用顺铂为基础的化疗，提高放疗剂量至60~70Gy，患者耐受性良好，≥3级皮肤毒性反应和≥3级胃肠道毒性反应分别为44%和0%。该研究表明降低放疗剂量来减轻治疗相关毒性可能是没有必要的。

另外，新的精确放疗技术，包括IMRT、旋转调强放疗、螺旋断层放疗技术等，可以进一步提高靶区剂量而减轻放疗毒性反应。Salama等报道了使用IMRT技术进行肛管癌同步放化疗的耐受性。这项多中心研究共纳入53例患者，其中8例为HIV阳性患者，结果表明≥3级皮肤毒性反应和≥3级毒性胃肠道急性反应分别为38%和17%、42%的患者需要暂停治疗。

此外，有多项研究报道了合并HIV感染的头颈部恶性肿瘤对放化疗的耐受情况。2010年，美国New York大学的Sanfilippo等回顾性了2004—2008年间共13例合并HIV感染的头颈部恶性肿瘤接受放疗的患者，其中12例为鳞癌，6例患者接受了同步化疗，中位放疗剂量为66.4Gy，中位放疗时间51天。几乎所有患者如期完成了放疗，1例（8%）患者发生Ⅳ级融合性湿性脱皮，8例（61%）患者发生3级毒性反应，包括4例黏膜炎、2例放射性皮炎、另2例同时发生黏膜炎和放射性皮炎。作者得出结论：HIV阳性的头颈部恶性肿瘤患者可以很好地耐受放疗或放化疗，与HIV阴性患者相比似乎并未增加毒性反应。2011年，美国加州大学Davis癌症中心的Klein等回顾了2004—2008年间共12例合并HIV感染的头颈部鳞癌接受放疗的患者，6例（50%）患者接受了同步化疗，6例（50%）患者采用了IMRT技术，9例（75%）患者在放疗时接受抗病毒治疗，中位放疗剂量为68Gy，7例（58%）患者发生≥3级毒性反应，包括：5例融合性黏膜炎和4例湿性放射性皮炎。5例（42%）患者连续性放疗中断时间超过10天，无需入院治疗且未发生致死性毒性反应。作者得出结论：HIV阳性的头颈部癌患者对放疗的耐受性较好，与历史对照HIV阴性患者相比似乎并未增加毒性反应。

2018年，Grover等开展了一项前瞻性队列研究，入组了2013年7月至2015年1月间共143例宫颈癌根治性放化疗患者，96例（67%）患者合并HIV感染，所有患者在放疗时接受抗病毒治疗，HIV阳性与HIV阴性患者的放化疗毒性反应无明显差异。