ω-3多不饱和脂肪酸与心血管疾病预防的科学声明解读

Omega-3（ω-3）多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）属于长链多不饱和脂肪酸的一类，主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）等，是维持人体生长发育和健康的必需物质，但人体不能直接合成，需要从海洋生物、鱼肉、深海鱼油等食物中获取^［1］。既往研究表明，ω-3 PUFA与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）密切相关，具有降血脂、改善血液黏度、抗动脉粥样硬化、维持血管内皮功能等多重心血管保护作用^［2］。两项大型随机对照试验（clinical randomized controlled trial，RCT）研究表明，补充EPA和DHA可明显降低致死性心脏不良事件的发生^［3，4］。2002年，美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）发布了《食用鱼、鱼油及ω-3脂肪酸和心血管疾病的科学申明》^［5］，该声明指出补充EPA和DHA可明显降低冠心病（coronary heart disease，CHD）患者致死性心脏不良事件的发生，故推荐冠心病患者每日补充总量约1g的EPA、DHA（最好来自鱼油），无冠心病的人群每周至少进食1～2次鱼类，而EPA和DHA补充剂的选择需咨询医生。

近年来，更多的RCT研究补充ω-3 PUFA对糖尿病和糖尿病前期、CVD高危患者以及冠心病患者的预后、复合终点事件发生率的影响。2017年4月，AHA发表了《ω-3多不饱和脂肪酸（鱼油）与心血管疾病预防的科学申明》^［6］（以下简称《声明》），阐述了补充ω-3多不饱和脂肪酸预防CVD的适应证。该文阐述了补充ω-3 PUFA与临床心血管事件的RCT证据以及荟萃分析结果，对2002年科学声明进行补充和更新，临床证据更充分，指导性更强，可加深临床医师对ω-3 PUFA与CVD预防的认识，本文对此《声明》进行解读。

该《声明》强调了各临床研究中补充的ω-3 PUFA不包括日常饮食中的海产品及来自植物的ω-3 PUFA（如α-亚麻酸）。ω-3 PUFA目前主要来源于非处方补充剂以及处方药品，其中非处方补充剂主要是鱼油。据统计，2012年7.8%的美国成年人每月均食用含有鱼油的膳食^［7］。此外，也有一些正在合成的包含乙基脂、磷脂成分的新型物质，这些膳食补充剂除提供ω-3 PUFA外，也包含维生素D、维生素E等其他营养成分。ω-3 PUFA补充剂中，每次使用的常规剂量为EPA 180mg、DHA 120mg，这已被美国药典认可。针对严重高甘油三酯血症患者，美国目前已有5种ω-3 PUFA的处方制剂被批准用于临床，每种药物中EPA和DHA的含量有所差别；此外，以乙基酯形式存在的制剂比以游离脂肪酸形式存在的ω-3 PUFA的生物利用度更低，而日常的含脂肪膳食可以增强两种形式药物的吸收^［8］。

目前，已有多个大型临床试验探讨了ω-3 PUFA对CVD的防治作用，此次AHA的《声明》中所选用的均为设计严谨、样本量大、终点事件完整的RCT，次选meta分析，参照专家意见进行了不同的等级推荐。该声明阐述了ω-3 PUFA补充剂对冠心病、心力衰竭、脑卒中、心房颤动等CVD的相关临床证据及推荐等级（表 1），概述如下。

表1　ω-3 PUFA补充剂在心血管疾病防治中的推荐

注：*未被证实有益； ^†专家小组未达成共识，部分专家更倾向于Ⅱb类推荐；B-R，基于循证医学证据的研究（based on the randomized study）

目前尚无证据表明ω-3 PUFA补充剂可以用于普通人群冠心病的一级预防，故对无冠心病的人群不推荐常规使用ω-3 PUFA补充剂。

ORIGIN研究（outcome reduction with initial glargine intervention）^［2］是一项在糖尿病或糖尿病前期（空腹血糖受损、糖耐量异常）患者中进行的随机、双盲的临床研究，探讨ω-3 PUFA补充剂对CVD死亡风险的影响。该研究共纳入12 536例患者并将其随机分到干预组和对照组，这些患者均为CVD高危患者且大部分有冠心病史，干预组在常规治疗基础上予以额外补充ω-3 PUFA（EPA+DHA，共840mg/d），对照组补充等剂量的橄榄油，中位随访时间为6.2年，结果显示ω-3 PUFA补充剂并不能减少上述患者的心血管死亡率或其他次要心血管事件发生率。目前，尚无证据表明额外补充ω-3 PUFA能减少糖尿病或糖尿病前期患者发生心血管事件的风险（Ⅲ类推荐）。

对CVD高危患者进行的三项研究中，有两项研究表明ω-3 PUFA 补充剂对冠心病的预防无获益^［9，10］。 然而，日本 JELIS 研究（Japan EPA lipid intervention study）纳入了总胆固醇水平均 >6.5mmol/L（>250mg/dl）的患者，随机分为单用他汀类药物组或他汀类药物合并EPA（1800mg/d）组，主要研究终点为冠状动脉事件，包括心脏性猝死、致死或非致死性心肌梗死以及其他非致死性心血管事件（不稳定型心绞痛、血管成形术、支架植入或冠状动脉旁路移植术），中位随访时间为4.6年。结果显示，所有补充EPA的患者发生事件的相对危险度（relative risk，RR）下降19%，既往发生过CVD的患者RR也下降19%，而未发生过CVD的患者RR下降18%。不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术以及经皮冠状动脉介入术的风险降低，而非致死性心肌梗死及冠心病总死亡率并无明显的降低^［11］。然而，ω-3 PUFA 补充剂是否能使CVD高危患者获益至今未达成共识，大多数专家认为补充ω-3 PUFA剂无明显获益，但部分专家认为对于这些高危冠心病患者补充ω-3 PUFA是合理的（Ⅱb类推荐）。

有五项大型RCT研究了ω-3 PUFA 补充剂对既往有冠心病史的患者发生心血管事件的影响。研究中，ω-3 PUFA的平均剂量约为1000mg/d，平均随访时间为2年（1.0～6.2年）。在2002年，声明中的两项研究表明既往有冠心病的患者补充ω-3 PUFA可获益。2002年后的三项关于冠心病二级预防的研究也观察了ω-3 PUFA对于临床心血管事件的影响，但均未发现鱼油对主要临床CVD终点影响的证据。2012年的一项荟萃分析纳入了20个RCT，入选68 680例CVD高危或者冠心病患者以及植入心律转复除颤器的患者，结果显示补充ω-3 PUFA后可降低冠心病死亡率，主要原因可能是降低了心脏性猝死的风险^［12］。

总之，现有的RCT研究显示补充ω-3 PUFA可以降低冠心病患者10%的死亡率，这可能与减少缺血导致的心脏性猝死风险有关，但不能降低再发非致死性心肌梗死的发生率。大部分专家认为，ω-3 PUFA补充剂用于冠心病死亡的二级预防是合理的（Ⅱa级推荐）；而小部分专家倾向于适当降低其推荐度（Ⅱb类推荐）。

目前，无关于ω-3 PUFA 补充剂与脑卒中预防的RCT。然而，在最近一项纳入了20个RCT的荟萃分析中，9项研究将脑卒中列为临床CVD复合终点的一部分。研究发现，ω-3 PUFA 补充剂与脑卒中风险的下降缺乏相关性^［12］。因此，目前尚无证据表明补充ω-3 PUFA可以用于脑卒中一级预防（Ⅲ类推荐）。目前也缺乏ω-3 PUFA补充剂对脑卒中患者发生心血管事件风险影响的RCT，因此，尚无证据表明ω-3 PUFA 补充剂有利于降低脑卒中患者二级预防（不推荐）。

迄今为止，尚无RCT报道了ω-3 PUFA 补充剂对心力衰竭的一级预防作用，故不推荐补充ω-3 PUFA预防心力衰竭。一项大型RCT研究了ω-3 PUFA补充剂对慢性心力衰竭患者（NYHAⅡ～Ⅳ级）心力衰竭发生率和病死率的影响。研究表明，临床诊断心力衰竭的患者补充ω-3 PUFA后全因死亡率下降了9%，心血管相关住院或死亡风险下降了8%^［13］。尽管只有一项大规模的RCT，专家认为ω-3 PUFA补充剂用于射血分数减少的心力衰竭患者二级预防是合理的（Ⅱa类推荐）。射血分数保留的心力衰竭患者是否需要ω-3 PUFA补充剂治疗，还有待进一步研究论证。

目前，无大型RCT研究ω-3 PUFA补充剂对心房颤动的一级预防作用。因此，该声明不推荐将ω-3 PUFA补充剂用于预防心房颤动发作。

对有心房颤动病史的患者开展的三项临床研究，均未发现ω-3 PUFA补充剂能降低心房颤动的复发率^［14-16］。因此，来自RCT的证据不支持补充ω-3 PUFA来预防心房颤动复发（Ⅲ类推荐）。另外，也无证据表明ω-3 PUFA补充剂可预防心脏手术患者术后心房颤动发作（Ⅲ类推荐）。

本声明主要是阐述补充ω-3 PUFA可能获益的临床疾病，而并非重点探讨ω-3 PUFA的生物学机制。研究证实，ω-3 PUFA对冠心病患者的危险因素控制和分子通路调控均能获益。冠心病患者心源性死亡的发生与心肌缺血诱导的心室颤动有关，而并非直接归因于冠状动脉粥样硬化的进展、不稳定斑块的破裂等病因，而ω-3 PUFA能稳定心肌缺血时心肌细胞膜的除极，减少恶性心律失常发生的风险^［17］。大型临床试验也证实，ω-3 PUFA对冠心病患者预后的改善主要是得益于心脏性猝死的减少，而并非减少其他非心源性死亡或非致死性心肌梗死的发生。另外，ω-3 PUFA对血脂的调控作用，除了JELIS 研究中ω-3 PUFA补充剂的使用剂量为1800mg外，大多数研究中的常用剂量为1000mg，此剂量有降甘油三酯的作用^［18］。是否存在其他的机制能解释ω-3 PUFA对心血管的保护作用，还需要更多的研究。

该声明是在2002年AHA关于ω-3 PUFA应用声明的基础上进行了重新制定，与先前推荐等级一致，ω-3 PUFA补充剂仍适用于既往有心肌缺血事件、有心肌梗死病史的冠心病患者的二级预防。对射血分数降低的心力衰竭患者，应用ω-3 PUFA补充剂可以改善其预后。然而，对于脑卒中和心房颤动患者，目前尚无证据表明补充ω-3 PUFA可减少再发脑卒中和心房颤动的风险。目前，大多数临床研究中使用的ω-3 PUFA补充剂的剂量较低，未见报道ω-3 PUFA补充剂可能出现的不良反应（如脑卒中、出血、胃肠道不适等）^［19］。大剂量ω-3 PUFA补充剂的研究［如REDUCE-IT（Reduction of cardiovascular events with EPA-intervention trial）和 STRENGTH（statin residual risk reduction with Epanova in high CV risk patients with hypertriglyceridemia）］正在进行，这些研究将进一步补充和完善ω-3 PUFA补充剂在心血管疾病中应用的临床证据，也会深入研究其临床使用中可能出现的不良反应。

该声明也提出，关于ω-3 PUFA减少冠心病患者的死亡风险目前仍存在一些争议，主要有以下原因：①ω-3 PUFA的摄入量与冠心病患者死亡风险非线性关系，随着公众对ω-3 PUFA重视程度的增加，日常饮食中鱼类、鱼油的摄入量增多，而大多临床研究中额外补充少量（1g/d）ω-3 PUFA对冠心病患者死亡风险的影响有限；②目前，大多数冠心病患者已接受了包括β受体阻滞剂、ACEI、阿司匹林、他汀类药物等正规冠心病二级预防药物及再灌注治疗，ω-3 PUFA补充剂与明确有效的治疗相比，获益是有限的，也无证据表明ω-3 PUFA能取代上述任一种药物；③近期的临床研究表明，关于心肌梗死后患者发生心源性死亡风险并无既往预期的高，以至于一些研究不得不改变或扩大主要终点事件范围，以探讨ω-3 PUFA对冠心病患者猝死风险的影响。另一方面，对于冠心病合并有射血分数降低的心力衰竭患者或日常饮食中海洋生物较少的患者，补充ω-3 PUFA理论上可能得到更多获益，但需要更多RCT证实。总之，ω-3 PUFA在心血管疾病防治中的适应证，仍需要更多高质量的临床研究证实。

（雷寒　黄玮）

1.Schuchardt JP，Schneider I，Meyer H，et al. Incorporation of EPA and DHA into plasma phospholipids in response to different omega-3 fatty acid formulations--a comparative bioavailability study of fish oil vs. krill oil. Lipids Health Dis，2011，10：145.

2.Bosch J，Gerstein HC，Dagenais GR，et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med，2012，367（4）：309-318.

3.Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction：results of the GISSI-Prevenzione trial.Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet，1999，354（9177）：447-455.

4.Burr ML，Fehily AM，Gilbert JF，et al. Effects of changes in fat，fish，and fibre intakes on death and myocardial reinfarction：diet and reinfarction trial（DART）. Lancet，1989，2（8666）：757-761.

5.Kris-Etherton PM，Harris WS，Appel LJ. Fish consumption，fish oil，omega-3 fatty acids，and cardiovascular disease. Circulation，2002，106（21）：2747-2757.

6.Siscovick DS，Barringer TA，Fretts AM，et al. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid（Fish Oil） Supplementation and the Prevention of Clinical Cardiovascular Disease：A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation，2017，135（15）：e867-e884.

7.Clarke TC，Black LI，Stussman BJ，et al. Trends in the use of complementary health approaches among adults：United States，2002-2012. Natl Health Stat Report，2015，10（79）：1-16.

8.Offman E，Marenco T，Ferber S，et al. Steady-state bioavailability of prescription omega-3 on a low-fat diet is significantly improved with a free fatty acid formulation compared with an ethyl ester formulation：the ECLIPSE Ⅱ study. Vasc Health Risk Manag，2013，9：563-573.

9.Roncaglioni MC，Tombesi M，Avanzini F，et al. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med，2013，368（19）：1800-1808.

10.Bonds DE，Harrington M，Worrall BB，et al. Effect of long-chain omega-3 fatty acids and lutein + zeaxanthin supplements on cardiovascular outcomes：results of the Age-Related Eye Disease Study 2（AREDS2） randomized clinical trial. JAMA Intern Med，2014，174（5）：763-771.

11.Yokoyama M，Origasa H，Matsuzaki M，et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients（JELIS）：a randomised open-label，blinded endpoint analysis. Lancet，2007，369（9567）：1090-1098.

12.Rizos EC，Ntzani EE，Bika E，et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events：a systematic review and meta-analysis. JAMA，2012，308（10）：1024-1033.

13.Tavazzi L，Maggioni AP，Marchioli R，et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure（the GISSI-HF trial）：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial. Lancet，2008，372（9645）：1223-1230.

14.Kowey PR，Reiffel JA，Ellenbogen KA，et al. Efficacy and safety of prescription omega-3 fatty acids for the prevention of recurrent symptomatic atrial fibrillation：a randomized controlled trial. JAMA，2010，304（21）：2363-2372.

15.Macchia A，Grancelli H，Varini S，et al. Omega-3 fatty acids for the prevention of recurrent symptomatic atrial fibrillation：results of the FORWARD（Randomized Trial to Assess Efficacy of PUFA for the Maintenance of Sinus Rhythm in Persistent Atrial Fibrillation） trial. J Am Coll Cardiol，2013，61（4）：463-468.

16.Mariani J，Doval HC，Nul D，et al. N-3 polyunsaturated fatty acids to prevent atrial fibrillation：updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc，2013，2（1）：e005033.

17.Marchioli R，Barzi F，Bomba E，et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction：timecourse analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico（GISSI）-Prevenzione. Circulation，2002，105（16）：1897-1903.

18.Maki KC，Bays HE，Dicklin MR. Treatment options for the management of hypertriglyceridemia：strategies based on the best-available evidence. J Clin Lipidol，2012，6（5）：413-426.

19.Villani AM，Crotty M，Cleland LG，et al. Fish oil administration in older adults with cardiovascular disease or cardiovascular risk factors：is there potential for adverse events ？ A systematic review of the literature. Int J Cardiol，2013，168（4）：4371-4375.