家族性高胆固醇血症新理论与新证据：病因、流行病学与治疗

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传疾病。致病原因多为低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白 B（apolipoprotein B，ApoB）或枯草溶菌素转化酶（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）等基因突变。临床特征多表现为血清总胆固醇（total cholesterol，TC）及低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）显著升高、外周组织多发性黄色瘤及早发冠心病等^［1-3］。因一直以来都未能得到充分的诊断及有效治疗，FH已成为危害全球人群健康的隐患。

目前已报道多种基因突变均可导致FH的发生：LDLR、ApoB、PCSK9、胆固醇7α羟化酶A1（cholesterol 7α h ydroxylase，CYP7A1）、衔接因子蛋白（adaptor protein，AR）、ATP 结合盒 G5/G8（ATP binding cassette family G，ABCG5/G8）和固醇调节元件结合蛋白-2（sterol regulatory element binding protein 2，SREBP-2）等^［4，5］。根据携带突变等位基因的数量，可将FH分为携带一个致病等位基因的杂合FH（HeFH）及携带两个致病等位基因的纯合FH（HoFH），还有少数患者可检测到不同的致病基因同时发生突变。不同基因突变可导致不同的临床表型，且携带相同突变基因患者的临床表现也会随着所处环境及基因修饰等因素产生较大的个体差异。最常见的致病基因LDLR、ApoB及PCSK9被称为“FH基因”。其中，LDLR基因突变是FH的主要致病基础，导致的临床症状较其他几种突变更为严重^［6］。

Brown等人于1974年在Science杂志上首次报道了编码LDLR的基因突变可导致FH，并借此获得了1987年的诺贝尔奖^［7］。编码LDLR的基因位于染色体19p13.1～p13.3，共包含18个外显子。其编码产物为含有839个氨基酸的成熟LDLR，主要表达于肝细胞膜表面，发挥清除外周血液中LDL-C的作用。根据英国FH的LDLR基因突变数据库统计，目前已发现约2000种LDLR的基因突变。不同突变导致的肝细胞表面LDLR的数量或功能发生变化，继而引起外周血液中LDL-C分解代谢减低则是导致FH发生的主要原因，约90%基因确诊的FH患者为LDLR突变引起^［8-11］。

ApoB基因位于染色体2p23～p24，其编码产物为载脂蛋白B-100，是LDL-C中与LDLR结合的主要配体。当ApoB基因的LDLR结合域发生突变时，会导致载有脂质的LDL-C无法与肝细胞表面的LDLR正确结合，从而导致LDL-C清除率下降，外周血液中LDL-C水平增高。5%～10%基因确诊的FH患者可发现该基因突变^{［12，13］}。

PCSK9基因位于染色体1p32.3，共包含12个外显子。其编码产物为含有92个氨基酸的丝氨酸蛋白酶，可与肝细胞表面LDLR结合并使其分解，继而引起LDL-C清除率下降。而当PCSK9基因发生功能上调突变时，则会引起LDLR分解增多，外周血液中LDL-C水平增高。该突变较为少见，仅有不足5%基因确诊的 FH 患者为该基因突变引起^{［13，14］}。

另外，LDLR衔接因子蛋白1（LDLRAP1）基因突变可导致极为罕见的常染色体隐性遗传的FH。LDLRAP1基因位于染色体1p36～p35，其编码产物为LDLR与LDL-C结合后进行内吞并运输到胞内的过程中所必需的蛋白质。不足1%基因确诊的FH患者为该基因突变引起^［15］。

FH目前尚无国际统一公认的诊断标准，主要基于对基因检测、血清LDL-C水平、临床表现和家族史等的综合考虑。已有的诊断标准包括美国MEDPED（make early diagnosis prevent early death）标准、英国SBR 标准（SimonBroome register group criteria）以及荷兰脂质临床指南（Dutch lipid clinic network，DLCN），以上3种常用诊断标准各有优劣^［10］。

美国MEDPED诊断标准建议普遍筛查血清胆固醇水平，且为不同年龄段的人群设定了不同的诊断临界值。其优点在于应用简便，无须进行较为复杂的体格检查及家族史采集。但因受饮食及基因多态性的影响，FH患者血清胆固醇水平存在较大的个体差异，且并非所有的FH患者血清胆固醇水平都显著高于正常人。另外，该诊断标准并未纳入对诊断FH有重要提示作用的临床特征表现及相关家族史。因此，该标准敏感性相对较低^{［16，17］}。

英国SBR诊断标准简单有效，综合考虑了患者血清LDL-C水平、临床特征表现及相关家族史等，将FH的诊断分为确诊及疑似，并针对成人及儿童分别设定了不同的TC及LDL-C水平临界值。而基因检测明确LDLR或其他FH相关基因发生功能突变，即为确诊FH。其优点主要为综合考虑了患者的临床特征表现及相关家族史，记忆方便，经济可行。缺点为HeFH患者其临床特征表现（如外周组织多发性黄色瘤）出现年龄往往超过40岁，且在年龄小于10岁的HeFH患者中更为罕见。这导致相当大比例的FH患者可能会被漏诊，主要包括临床特征表现不明显及儿童患者。同样，早发冠心病的诊断也受到患者所在地区冠心病发病率的影响，导致其诊断特异性降低^{［17，18］}。

2013年，欧洲动脉粥样硬化协会（European Atherosclerosis Society，EAS）推荐将DLCN标准作为FH的临床诊断标准。DLCN标准使用一套评分系统，充分评估家族史、临床病史、体格检查、血清LDL-C水平、基因检测等指标，评分大于8分即为确诊FH。与英国SBR诊断标准不同的是，在DLCN诊断标准中，基因检测突变阳性患者仍需符合其他一项诊断标准才能确诊。其优点为评估充分，可以给医生及患者提供更好的治疗策略。但其缺点为诊断标准繁琐，缺乏通用性且费用较高^{［17，18］}。

基因检测是确诊FH的金标准，尤其对血清LDL-C水平处于临界值或者临床特征表现不明显的FH患者。但其检测过程复杂，目前尚不能常规开展，且有导致过度医疗甚至基因歧视的可能。因此，美国心脏联合学会（American Heart Association，AHA）于2015年提出FH可不依赖于基因检测，仅通过临床表现进行诊断^［8］。

研究显示，我国成人血清LDL-C水平普遍低于西方人群，若采用针对西方人群的FH诊断标准则容易导致漏诊^{［19，20］}。但目前我国尚无规范统一的FH诊断标准，多采用1998年陈在嘉提出的临床标准：成人TC>7.8mmol/L或LDL-C>4.9mmol/L；儿童TC>6.7mmol/L，可诊断为HeFH。若其一级亲属同时存在黄色瘤，则诊断为HoFH。但该标准存在一定的缺陷，未综合考虑患者年龄特异性及临床特征表现等重要因素，使得实际工作中FH患者诊断率和治疗率较低，失去了早期治疗的机会^［21］。因此，应以我国FH患者为研究对象，基于多中心大样本流行病学研究结果制定出符合我国国情的诊断标准，进一步提高FH患者的诊断率及治疗率，以期改善预后。

FH患病率在不同人种之间存在一定的差异。目前认为在西方人群中HeFH患病率为1/200～1/500，HoFH患病率约为1/100万。而最新研究显示，该比例或许应分别提高至1/200～1/300及1/16～1/30万^［1］。目前我国有关FH的流行病学研究资料较少，尚无确切的患病率统计数据。根据部分单中心或地区小样本研究推测，我国HeFH患病率接近1/300^［21］。若按照这一概率计算，我国约有超过480万潜在FH患者。鉴于FH目前尚无国际统一诊断标准，且对其发病机制及致病基因还缺乏深入了解，该数据可能仍无法准确反映FH的实际患病率。

2016年最新发布的中国成人血脂异常防治指南中指出，FH治疗的最终目的是降低动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危险，减少致死性和致残性心血管疾病发生。治疗要点首先是所有FH患者（包括HoFH和HeFH患者）均须采取全面的治疗性生活方式改变，包括饮食（减少脂肪和胆固醇摄入，全面均衡膳食）、运动和行为习惯（戒烟，减轻体重）。同时强调防治其他危险因素，如高血压和糖尿病。其次，他汀类药物仍为目前FH患者药物治疗的首选。FH患者从青少年起即应开始长期坚持他汀类药物治疗，必要时可使用两种或更多种调脂药物（如中/低强度他汀类药物与依折麦布）联合治疗。若胆固醇水平仍未达标，尤其是疾病处于进展中的FH患者，可考虑接受脂蛋白血浆置换作为辅助治疗。极严重的HoFH患者在缺乏更有效的治疗时，可考虑肝移植。该指南中推荐的FH患者调脂治疗策略及目标水平，与心血管疾病高危者相同。然而，关于他汀类药物在FH患者中长期应用的剂量、疗效及安全性还存在不确定性，缺乏大型多中心临床试验结果的证据支持。另外，他汀类药物在特殊人群（如儿童及孕妇）中的使用受到限制^［22］。

PCSK9抑制剂是一类非常有前景的降胆固醇药物，从2003年首次发现PCSK9到2015年PCSK9抑制剂上市，PCSK9抑制剂从基础研究走向临床应用仅仅用了12年。PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDLR结合并使其降解，从而减少LDLR对血清LDL-C的清除。通过抑制PCSK9，可阻止LDLR降解，促进外周血液中LDL-C的清除，且不干扰他汀类药物的代谢。PCSK9抑制剂以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速。尽管PCSK9抑制剂在中国尚处于临床试验阶段，但他汀类药物与PCSK9抑制剂联合应用已成为欧美国家治疗严重血脂异常（尤其是FH患者）的联合方式^{［14，23］}。另外两种新型治疗药物，微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）抑制剂洛美他派（lomitapide）及ApoB合成抑制剂米泊美生（mipomersen）也已在欧美批准上市，被用于HoFH的治疗^［9］。

传统基因治疗以腺病毒为载体，将正常基因拷贝导入细胞内以补充正常基因的表达产物。研究表明，以腺相关病毒8（adeno-associated virus，AAV8）为载体携带重组LDLR至小鼠模型肝脏，可有效改善动脉粥样硬化进展。而将该重组载体定期导入HoFH患者的治疗方式，尚处于临床试验阶段^［24］。目前，新型基因编辑手段——成簇规律性间隔短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）已迅速成为生物医学领域的前沿热点，并在单基因遗传性疾病（如地中海贫血）的治疗中取得一定进展。与传统基因治疗相比，CRISPR技术作用高效，可切除突变的DNA并替换为正确的基因序列，从而修复基因缺陷。因此，有望为FH患者的基因治疗带来希望^{［25，26］}。

FH的发病机制较为复杂，涉及不同突变基因及多种突变方式，且临床表现存在较大个体差异，给确诊带来困难。较低的诊断率及治疗率使潜在FH患者失去早期治疗的机会，而现有治疗手段难以使FH患者血清胆固醇水平达标，导致预后较差及死亡率高。而在FH的诊治方面，我国与欧美发达国家也存在较大的差距。因此，重视FH的早期筛查，坚持长期规范治疗，并加大对新药及新技术的投入及研发，对改善FH患者预后尤为重要。

（韩婕　叶平）

1.V allejo-Vaz AJ，Kondapally Seshasai SR，Cole D，et al. Familial hypercholesterolaemia：A global call to arms. Atherosclerosis，2015，243（1）：257-259.

2.王蓓，林玲. 家族性高胆固醇血症的临床与基因治疗新进展. 中国动脉硬化杂志，2014，22（12）：1287-1291.

3.关啸，王春梅，王绿娅. 家族性高胆固醇血症临床诊治的新进展. 中国动脉硬化杂志，2014，22（12）：1287-1291.

4.文莉，彭文辉，韩雪更，等. 家族性高胆固醇血症低密度脂蛋白受体基因突变分析. 临床心血管病杂志，2011，27（6）：452-455.

5.G oldmann R，Tichý L，Freiberger T，et al. Genomic characterization of large rearrangements of the LDLR gene in Czech patients with familial hypercholesterolemia. BMC Med Genet，2010，11：115.

6.F ahed AC，Safa RM，Haddad FF，et al. Homozygous familial hypercholesterolemia in Lebanon：a genotype/phenotype correlation. Molec Genet Metabol，2011，102（2）：181-188.

7.B rown MS，Goldstein JL. Expression of the familial hypercholesterolemia gene in heterozygotes：mechanism for a dominant disorder in man.Science，1974，185（4145）：61-63.

8.G idding SS，Champagne MA，de Ferranti SD，et al. The agenda for familial hypercholesterolemia：a scientific statement from the American Heart Association. Circulation，2015，132（22）：2167-2192.

9.v an der Graaf A，Avis HJ，Kusters DM，et al. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia：assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children. Circulation，2011，123（11）：1167-1173.

10.Nordestgaard BG，Chapman MJ，Humphries SE，et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population：guidance for clinicians to prevent coronary heart disease：consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J，2013，34（45）：3478-3490.

11.Cuchel M，Bruckert E，Ginsberg HN. Homozygous familial hypercholesterolaemia：new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society.Eur Heart J，2014，35（32）：2146-2157.

12.Defesche JC，Pricker KL，Hayden MR，et al. Familial defective apolipoprotein B-100 is clinically indistinguishable from familial hypercholesterolemia. Arch Intern Med，1993，153（20）：2349-2356.

13.Faiz F，Hooper AJ，van Bockxmeer FM. Molecular pathology of familial hypercholesterolemia，related dyslipidemias and therapies beyond the statins. Crit Rev Clin Lab Sci，2012，49（1）：1-17.

14.Yadav K，Sharma M，Ferdinand KC. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9） inhibitors：present perspectives and future horizons.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2016，26（10）：853-862.

15.Garcia CK，Wilund K，Arca M，et al. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein.Science，2001，292（5520）：1394-1398.

16.Futema M，Plagnol V，Whittall RA，et al. Use of targeted exome sequencing as a diagnostic tool for Familial Hypercholesterolaemia. J Med Genet，2012，49（10）：644-649.

17.Goldberg AC，Hopkins PN，Toth PP，et al. Familial hypercholesterolemia：screening，diagnosis and management of pediatric and adult patients：clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol，2011，5（3）：133-140.

18.Al-Rasadi K，Al-Waili K，Al-Sabti HA，et al. Criteria for Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia：A Comprehensive Analysis of the Different Guidelines，Appraising their Suitability in the Omani Arab Population. Oman Med J，2014，29（2）：85-91.

19.Jiang L，Gao F，Hu LB，et al. Seven-year clinical follow-up of a Chinese homozygous familial hypercholesterolemia child with premature xanthomas and coronary artery disease--a need for early diagnosis and aggressive treatment. Int J Cardiol，2014，177（1）：188-191.

20.Yang W，Xiao J，Yang Z，et al. Serum lipids and lipoproteins in Chinese men and women. Circulation，2012，125（18）：2212-2221.

21.Shi Z，Yuan B，Zhao D，et al. Familial hypercholesterolemia in China：prevalence and evidence of underdetection and undertreatment in a community population. Int J Cardiol，2014，174（3）：834-836.

22.诸骏仁，高润霖，赵水平，等 . 中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）. 中国循环杂志，2016，31（10）：937-953.

23.McKenney JM. Understanding PCSK9 and anti-PCSK9 therapies. J Clin Lipidol，2015，9（2）：170-186.

24.Ajufo E，Cuchel M. Recent Developments in Gene Therapy for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Curr Atheroscler Rep，2016，18（5）：22.

25.Shalem O，Sanjana NE，Hartenian E，et al. Genome-scale CRISPR-Cas9 knockout screening in human cells. Science，2014，343（6166）：84-87.

26.Chen B，Gilbert LA，Cimini BA，et al. Dynamic imaging of genomic loci in living human cells by an optimized CRISPR/Cas system. Cell，2013，155（7）：1479-1491.