非他汀类药物降脂治疗预防动脉粥样硬化性心血管疾病的共识与争议

血脂异常是最为重要的心血管病危险因素之一。流行病学研究显示，高胆固醇血症与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生、发展密切相关^［1］。近20余年来，先后完成的数十项大型随机化临床终点试验证实，应用他汀类药物或非他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD事件的风险。因此，降胆固醇治疗被视为防治ASCVD的核心策略之一。在目前临床应用的各类降胆固醇药物中，他汀类药物具有最为充分的循证医学证据，应用他汀类药物完成的随机化临床研究涵盖了一级预防和二级预防的各类人群，为此类药物的临床应用奠定了坚实的基础。相比之下，非他汀类药物的研究证据尚少，因此其临床地位仍存在一些争议。

在他汀类药物问世前，人们在血脂异常的药物治疗方面曾经历过一段坎坷的历程。1961—1985年，国外学者先后完成了以雌激素、右甲状腺素、氯贝丁酯、吉非贝齐等药物为干预手段的降脂治疗试验，均未取得预期结果。这些早期研究显示，降脂药物干预可以降低胆固醇水平，降低冠心病事件发生率，且冠心病死亡率有降低趋势，但非心血管疾病的死亡率却有所增加，总死亡率无下降甚至稍有增加。降脂治疗由此进入迷茫时期，很多学者开始质疑“胆固醇学说”的合理性与降脂治疗的必要性。直到他汀类药物临床应用后，这一僵局才被打破。

1994年，斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验（4S研究）结果公布，首次证实应用他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低不良心血管事件的风险，血脂异常防治自此进入新时期^［2］。该研究共入选4444例伴高胆固醇血症的心绞痛与心肌梗死患者，随机分入辛伐他汀20～40mg/d或安慰剂组，其血清总胆固醇水平为5.5～8.0mmol/ L，中位随访时间为5.4年。研究结果显示，与安慰剂组相比，辛伐他汀治疗组患者发生全因死亡的风险降低30%（P=0.0003），冠心病死亡风险降低42%，主要不良冠状动脉事件发生率降低34%（P<0.00001）。在随后的20年间，先后完成的CARE研究、LIPS研究、PROVE-IT研究、TNT研究等二级预防临床试验，一致证实对于不同类型的ASCVD患者，应用他汀类药物治疗均可显著获益^［3-6］。

与此同时，他汀类药物在ASCVD一级预防中的作用也得到充分论证。1995年发表的WOSCOPS研究为双盲、随机、安慰剂对照的一级预防试验，研究者将6595例无ASCVD的高胆固醇血症患者，随机分入普伐他汀40mg/d或安慰剂组，其基线LDL-C为4.9mmol/L，中位随访4.9年。研究结束时，普伐他汀组总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平分别降低20%与26%，安慰剂组无显著变化。与安慰剂组相比，普伐他汀组非致死性心肌梗死或冠心病死亡的相对风险降低31%（P<0.00001）。本研究表明，无ASCVD的单纯高胆固醇血症患者应用他汀类药物治疗可以降低临床心血管事件风险^［7］。此后陆续结束的ASCOT-LLA研究、CARDS研究、JUPITER研究、HOPE-3研究从不同侧面证实，伴有不同心血管病危险因素但无ASCVD的患者，应用他汀类药物治疗可以显著降低临床心血管事件风险^［8-11］。这些研究为他汀类药物在ASCVD一级预防中的作用，提供了有力证据。

如前所述，早期进行的多项降脂治疗试验未能取得预期结果，而此后完成的数十项他汀类药物治疗试验却证实，降低胆固醇水平可以显著改善患者预后。基于上述研究所见，一些学者认为只有应用他汀类药物治疗方可降低ASCVD事件风险，甚至有学者推测除了降胆固醇作用外，他汀类药物的抗炎、抗氧化应激等多效性作用也是其获益的重要机制，并引发了“他汀是硬道理”还是“降胆固醇是硬道理”之争。但随着胆固醇吸收抑制剂与前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制剂等新型降胆固醇药物的问世，这一争议逐渐得以平息，“降胆固醇是硬道理”正在被越来越多的专家所接受。

SHARP研究是第一项应用依折麦布所进行的以慢性肾病患者为对象的临床终点试验^［12］。该研究共入选9438例慢性肾病患者（血肌酐：男性≥1.7mg/dl，女性≥1.5mg/dl），其中约1/3患者正在接受透析治疗。将患者按照4∶4∶1的比例随机给予以下治疗：依折麦布10mg/d联合辛伐他汀20mg/d，安慰剂，或辛伐他汀20mg/d（本组患者在研究进行1年后，分别纳入依折麦布10mg/d联合辛伐他汀20mg/d组与安慰剂组），中位数随访时间为4.9年。结果发现，与安慰剂组相比，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者主要研究终点，即严重动脉粥样硬化事件发生率（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性脑卒中以及血运重建所组成的复合终点）降低17%（P=0.0022）；依折麦布/辛伐他汀治疗组患者任何血管事件发生率较安慰剂组降低15.3%（P=0.0012）。其结果表明，慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀可以显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件发生的危险性。

随后结束的IMPROVE-IT研究进一步论证了依折麦布的治疗作用^［13］。该研究共纳入18 144例急性冠状动脉综合征患者（基线LDL-C为2.46mmol/L），将受试者随机分为两组，分别予以辛伐他汀（40mg/d）加安慰剂或辛伐他汀（40mg/d）加依折麦布治疗。主要终点为由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定型心绞痛再次住院、冠状动脉血运重建所组成的复合终点。辛伐他汀组与辛伐他汀/依折麦布组患者中位随访时间分别为6.0年与5.9年。结果显示，随访期间辛伐他汀组与辛伐他汀/依折麦布组患者平均LDL-C水平分别为1.8mmol/L与1.4mmol/L，主要终点事件发生率分别为34.7%与32.7%（P=0.016），心肌梗死发生率分别为14.8%与13.1%（P=0.002），缺血性脑卒中发生率分别为4.1%与14%（P=0.008），心血管死亡/心肌梗死/脑卒中复合终点发生率分别为22.2%与20.4%（P=0.003）。

PRECISE-IVUS研究通过影像学手段，证实了联合应用他汀类药物与依折麦布可进一步改善疗效。该研究采用多中心、前瞻性、随机化、对照设计，共纳入246例急性冠状动脉综合征或稳定型冠心病患者，随机分配至阿托伐他汀联合依折麦布治疗组或阿托伐他汀单药治疗组。分别于研究前与服药9～12个月后检查血管内超声，平均随访时间约为10个月。结果表明，联合治疗组和阿托伐他汀单药治疗组LDL-C水平分别为1.64mmol/L和1.90mmol/L（P<0.001），冠状动脉斑块发生逆转的患者概率分别为78%和58%（P=0.004）。这一研究提示，与他汀类药物单药治疗相比，联合应用他汀类药物和依折麦布可以更为显著地降低LDL-C水平，并且可以更为有效地逆转冠状动脉斑块。

上述研究表明，在他汀类药物治疗基础上联合应用依折麦布不仅能够进一步降低胆固醇水平，还可以延缓动脉粥样硬化病变的发展，并减少不良心血管事件的发生。这些研究为非他汀类药物的临床应用提供了初步证据。

新近应用PCSK-9抑制剂进行的临床研究再次证实了“胆固醇理论”的合理性，为非他汀类药物的临床地位夯实了基础。在2017年美国心脏病学年会期间，研究者公布了备受瞩目的降胆固醇治疗试验FOURIER研究的详细数据^［14］。这是首项应用PCSK-9抑制剂所完成的大型随机化临床终点试验，因而其结果受到广泛关注。这一研究的重要性不仅在于为PCSK-9抑制剂的临床应用奠定坚实的基础，也是检验“胆固醇理论”的又一试金石。本研究共纳入27 564例受试者，纳入标准：年龄40～85岁，具有明确的心血管病史，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L，空腹甘油三酯≤4.5mmol/L。全部患者均接受有效剂量的他汀类药物（≥20mg的阿托伐他汀或等同强度的其他他汀类药物）。将受试者随机分为两组，一组予以evolocumab每两周或每月1次（13 784例），另一组予以安慰剂治疗（13 780例）。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定型心绞痛住院、脑卒中或冠状动脉血运重建；预设的关键二级终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性脑卒中。随访26个月时（中位数随访时间）结果显示，与纳入研究时相比，研究结束时他汀类药物治疗组患者LDL-C水平无变化，他汀类药物联合evolocumab组患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降幅为59%）；研究结束时主要复合终点事件发生率分别为9.8%与11.3%（P<0.001）；关键二级终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中）发生率分别为5.9%与7.4%（P<0.001）；两组受试者全因死亡率分别为3.2%与3.1%（P=0.54），心血管死亡率分别为1.8%与1.7%（P=0.62）。FOURIER研究再次论证了降胆固醇是患者获益的根本机制，为联合应用他汀类药物和非他汀类药物提供了更多理论依据。基于现有研究结论，我们有理由认为在胆固醇降低幅度相似的情况下，应用常规剂量他汀类药物联合依折麦布或PCSK-9抑制剂等非他汀类药物所产生的临床获益，与大剂量他汀类药物单药治疗所产生的获益幅度相似，而前者具有更好的安全性。

1913年，前苏联病理学家Anitschkow通过建立家兔高胆固醇血症和动脉粥样硬化模型，正式提出“胆固醇学说”。这一学说认为胆固醇是动脉粥样硬化病变的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样硬化病变，也就不会发生ASCVD。根据这一学说，只要通过药物或非药物手段将血液中胆固醇降到较低水平，就能够降低ASCVD事件的发生风险。然而，在他汀类药物问世前所完成的多项降脂治疗试验未能取得预期结果，使得一些学者开始质疑“胆固醇学说”的正确性。基于现有研究结论我们可以得知，应用雌激素、氯贝丁酯或吉非贝齐等药物所进行的临床研究未能使患者获益的原因有二：一是胆固醇降幅太小（仅10%左右）；二是药物相关性不良反应过多，抵消了降脂治疗潜在的获益。他汀类药物或在他汀类药物治疗基础上联合应用依折麦布或PCSK-9抑制剂不仅具有良好的安全性，还可以更大幅度的降低胆固醇水平，从而降低了受试者心血管终点事件发生率。这些研究证实了“胆固醇学说”的合理性，并将“胆固醇学说”推升为“胆固醇理论”或“胆固醇法则”。

新近由Robinson等人所完成的大型系统性回顾再次捍卫了“胆固醇理论”^［15］。这项系统性回顾分析以随机化临床试验以及观察性临床研究为基础，分析了关于他汀类药物或非他汀类药物的研究结果，结论显示无论应用何种药物，LDL-C每降低1mmol/L，主要不良心血管事件风险均可降低23%。降胆固醇治疗获益的程度主要取决于胆固醇降幅，与所用药物无关。

在现阶段，对于非他汀类降胆固醇药物的临床地位仍存在争议。基于现有研究结论，有学者提出“后他汀”时代已经到来，认为新型降胆固醇药物，特别是具有强大降胆固醇作用的PCSK-9抑制剂将从根本上动摇他汀类药物的地位，这种观点有失偏颇。虽然现有研究证实，非他汀类药物在降胆固醇的同时，同样能够产生显著的临床获益，但他汀类药物仍是降脂药物的首选方案，即便不再是“唯一”，仍然是“第一”而不会成为“之一”。迄今为止，他汀类药物仍是各类降脂药物中证据最充分、疗效最确切、性价比最合理、适用人群最为广泛的药物，这是任何其他类型降脂药所不能比拟的，因此其基石与核心地位无可撼动。然而，随着新型降脂药物种类的逐渐增多，大剂量他汀类药物的应用空间将被进一步压缩。曾经为了达到更低的胆固醇水平，需要应用大剂量他汀类药物并承受更大的不良反应风险，这一状况将会逐渐改变。联合应用不同作用机制的降胆固醇药物，将会逐渐成为血脂管理的主要手段。

与他汀类药物相比，非他汀类药物的临床研究证据仍有待进一步积累，特别是在ASCVD一级预防中的作用仍需更多研究证实。虽然多数学者坚信应用非他汀类药物单药治疗也具有相似的临床获益，但迄今尚缺乏临床研究证据。受医学伦理学原则所限，关于依折麦布或PCSK-9抑制剂单药治疗的临床试验只能以不能耐受他汀类药物治疗的患者为对象，大大增加了开展此类研究的难度。正因如此，在血脂异常与ASCVD防治方面，他汀类药物仍将是首选药物，非他汀类药物只适用于不能耐受他汀类药物患者，或经过常规剂量他汀类药物治疗后胆固醇不能达标者。

另一方面，也有少数学者对非他汀类药物持否定态度，认为这些药物研究证据不足，这一观点则过于保守。现有研究证据已经充分论证了联合应用中等强度他汀类药物与依折麦布或PCSK-9抑制剂可以带来显著的临床获益，特别是我国患者对于大剂量他汀类药物的耐受性较差，当常规剂量他汀类药物治疗后胆固醇不能达标时，联合应用他汀类药物与非他汀类药物应作为首先考虑的选择，而不是盲目加大他汀类药物剂量。

经过漫长的探索，多数学者已经达成以下共识：①胆固醇与ASCVD之间存在密切关系，降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD致死、致残的风险；②降胆固醇的获益主要取决于胆固醇降低的幅度，与所用药物无直接关系。无论应用非药物手段或药物手段，无论是他汀类药物还是非他汀类降胆固醇药物，只要能够安全的将胆固醇大幅度降低，就能带来显著的临床获益；③降胆固醇获益与基线胆固醇水平无关；④他汀类药物是降胆固醇与心血管病防治的基石，胆固醇吸收抑制剂与PCSK9抑制剂是他汀类药物的重要补充。

（郭艺芳　张倩辉）

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