第一部分　心血管疾病的预防与管理

大气污染对心血管系统的急性效应

大气污染已成为影响人类健康的主要威胁之一。据全球疾病负担研究分析，仅2013年大气污染就导致全球550万死亡和1.4亿伤残调整寿命年的损失，是导致全球疾病负担的第五大危险因素^［1］。大气污染物分为颗粒物（particulate matter，PM）和气态污染物，如氮氧化物（NO_x）、二氧化硫（SO₂）、一氧化碳（CO）和臭氧（O₃）等。这些污染物来源多、地区特性强，其物理性质和化学组成对健康的影响涉及从早期体内生理、生化的改变，到临床疾病的发生和死亡等一系列健康效应终点，尤以对呼吸系统和心血管系统的影响为主，其机制包括氧化应激与损伤、气道重塑、气道炎症与免疫反应、自主神经功能紊乱等^［2，3］。在针对大气污染对人群心血管健康影响的研究中，对急性效应的研究普遍受到各国的关注，是各国制定空气质量标准中污染物日均浓度限值的主要依据。

自20世纪90年代以来，时间序列研究和病例交叉研究已经被广泛应用于大气污染急性暴露对各种健康效应终点的研究，迄今已有百余项研究报道。其中，较为著名的多中心研究包括美国“全美发病率、死亡率与大气污染研究”（NMMAPS）^［4，5］和欧洲大气污染与健康研究（APHEA）^［6］，以及集合欧洲、美国和加拿大149个城市数据的APHENA研究^［7］。既往研究显示，空气中PM₁₀、PM_2.5、SO₂、NO₂和O₃等含量的短期升高与心血管系统逐日死亡风险增加有关。最新的Meta分析汇总了68项针对大气污染与死亡关系的时间序列研究，结果显示PM_2.5每升高10μg/m³，心血管疾病死亡增加0.84%，但在全球不同地区有较大差异，提示各地气候条件、污染物的组分和人群特征对健康效应可能存在修正作用^［8］。

由于欧美国家与我国在颗粒物的来源及组分等方面存在明显差异，人群在饮食结构和遗传易感性方面的差异也会导致大气污染物对人体健康效应的不同，故欧美研究的结果并不能直接推广至中国人群。为制定适合我国人群的空气质量标准，切实保护我国人群的健康，必须获得我国人群中大气污染对健康影响的第一手证据。

随着我国工业化和城市化的快速发展，能源消耗持续增长，大气环境面临着前所未有的压力。区域内大范围空气重污染现象、同时出现的频次日益增多，严重威胁人民群众身体健康，并制约社会经济的可持续发展。大气质量标准是控制污染的基本准则。与欧美国家相比，我国在环境空气质量标准的制定和治理目标的设置上，往往缺乏对健康效应方面的考虑或缺乏相应数据支撑，难以实现保护人群健康的目的，亟待获得更充分的流行病学证据。

在我国大气污染对健康影响的研究中，大气污染物短期暴露对死亡影响的急性效应研究相对较为充分。这些研究多通过固定点位污染物监测数据与死亡登记系统数据，进行关联的时间序列分析或病例交叉分析，其中不乏全国多中心的大型研究。覆盖17个城市的CAPES研究证实了PM₁₀、SO₂和NO₂对总死亡、心血管和呼吸系统死亡的影响^{［14，15］}。一项Meta分析汇总了我国17个城市的33项有关大气污染对死亡影响的时间序列研究或病例交叉研究^［17］，结果显示PM_2.5每升高10μg/m³，心血管系统死亡风险增加0.44%；此外，PM₁₀、NO₂、SO₂、O₃也显著增加心血管系统死亡的风险。同时，另一项同期的Meta分析也得出了相似结论^［18］。两项Meta分析都显示，主要大气污染物对心血管死亡的影响有明显的地区差异。前期国内研究除了证实主要大气污染物与心血管死亡有关外，还有研究深入分析了PM_2.5的化学组分与心血管死亡的关系，发现有机碳（OC）、元素碳（EC）、、Cl^-、Ni^-显著增加总死亡、心血管死亡和呼吸系统死亡的风险^［20］。但此类研究仍极少，尚需在其他地区和人群中验证。

随着医疗救治水平的提高，多数心血管疾病患者在发病后可以存活，故有学者认为大气污染对死亡的影响仅能反映污染物对老人或已有基础疾病的易感人群的影响^{［10，11］}，而不能反映大气污染对全人群的效应。一些欧美研究通过住院或门急诊数据来反映大气污染对发病的影响，对54项住院数据进行研究的Meta分析结果显示，PM_2.5每升高10μg/m³，心血管疾病住院风险增加0.90%，且存在明显地区异质性^［8］。

近年来，国内一些学者也开始关注大气污染对住院率、门急诊就诊率的影响，但局限于少数城市，且多为对某医院的单中心研究。汇总了北京、上海、香港和台湾22项相关研究的Meta分析显示，PM₁₀与NO₂与心血管疾病住院有关^［18］。然而，由于部分心血管疾病急性事件发病后，可能于院前或院外死亡，因此住院数据尚不能全面反映发病信息。全面的发病信息应报告院外死亡和住院病例。近期，北京市一项研究利用覆盖全市的心血管疾病住院和死亡信息系统获得了全市的冠心病发病数据，发现PM_2.5与冠心病发病和死亡的关联强度、暴露-反应关系和滞后效应都有明显不同，为阐明PM_2.5对心血管系统的健康效应提供了新的证据^［21］。

为防治大气污染、保护人类健康，在制定防治策略和标准时，除了关注哪些污染物与健康有关外，更关注的是各种污染物对健康影响的暴露-反应关系，例如是否存在作用的阈值或饱和效应等。Daniels等发现，在美国20 个大城市，PM₁₀与人群每日死亡的暴露-反应关系基本呈线性，未观察到大气颗粒物污染对总死亡和心血管系统死亡影响的阈值^［4］。同时，欧洲多城市研究APHEA也得出了相似结论^［12］。但是，这些研究的作者也指出该结论可能与欧美国家颗粒物暴露水平较低有关。污染物浓度在较高水平时，对健康影响的暴露-反应关系是否仍为线性，尚需在高污染地区的人群中进一步研究。

北京市全人群的研究首次在高污染地区采用全市水平的数据，揭示了PM_2.5浓度与冠心病发病和死亡之间的暴露-反应关系并非线性，在低浓度时（0～75μg/m³），随着PM_2.5的升高，冠心病发病和死亡的风险呈线性显著增加；而在较高浓度时，冠心病发病和死亡随PM_2.5变化的斜率明显较小。此外，研究还发现PM_2.5浓度与冠心病发病和死亡之间的暴露-反应关系并不一致。在较高的PM_2.5浓度下，发病率随PM_2.5浓度上升的速率要显著高于死亡率；PM_2.5浓度对冠心病发病率的作用存在滞后效应，这种滞后效应表现为暴露于高水平PM_2.5后的第1、2或3天仍然会观察到冠心病的发病率升高，而对死亡率的分析则未发现这种滞后效应，其作用仅局限于高污染当天^［21］。

虽然大量国外时间序列研究和病例交叉研究已初步证实了大气污染物对心血管疾病死亡或住院等健康结局的急性影响，但这些研究中暴露的测量多采用固定点位群体暴露水平的监测，无法准确评估个体暴露浓度与健康的关系。固定群组研究通常在小样本、短时间内对同一组研究对象反复观察暴露条件改变后的健康效应，并常采用个体携带采样器等更精确的个体暴露评估方法，因此更容易“捕获”个体的短期健康指标的波动，细化终点事件，揭示疾病早期的发展途径。已有多项国外固定群组研究发现，颗粒物暴露会使个体血压和心率增加，继而增加心脏负荷；一些研究则显示颗粒物浓度的波动与机体血液中的生物标志物变化相关，如PM_2.5浓度升高可导致CRP、MPO、vWF、纤维蛋白原等一系列炎症、凝血和氧化应激损伤指标升高^［3，13］。近年来，随着个体环境暴露测量技术的进步和系统生物学高通量测量技术的出现，欧洲正在进行的EXPOsOMICS研究，利用“组学（OMICS）”技术（如代谢组学、蛋白组学、表观遗传学等），基于固定群组研究，拟探索大气污染健康效应的早期标志物，在不同分子水平上研究个体化大气污染暴露水平与疾病间的因果关系，发现早期病变标志物并探索可能的致病机制。

我国学者在大气污染对心血管健康影响方面，也开展了一些有意义的固定群组研究。近期发表的几项固定群组研究显示，在已有基础疾病的患者中，颗粒物浓度升高可导致血压、肺功能、胰岛素抵抗指数等生理指标的改变^{［22，23］}。另有研究在健康青年人中，发现短期暴露于CO与气道炎症指标呼出气一氧化氮（FeNO）显著下降有关^［24］。HVNR研究进一步发现，PM_2.5的组分有机碳（OC）、元素碳（EC）、离子（Cl^-、F^-）、金属和非金属元素（镍、锌、镁、铅、砷）与血压正相关，而锰、铬、钼与血压负相关^［25］；同时，发现PM_2.5及其组分还与氧化应激指标（oxLDL和sCD36）^［26］及TNF-α、PAI-1、t-PA、vWF等多种生物标志物有关^［27］。虽然，这些固定群组研究提示PM及其组分可以导致血压、肺功能等生理功能和炎症免疫、氧化应激等生化标志物的变化，但尚缺乏多通路的分子水平的证据。

综上所述，可见已经有大量国内外多中心研究及多项Meta分析证实了大气污染短期暴露显著增加人群中心血管系统疾病发病和死亡的急性风险，但对大气污染急性效应暴露-反应关系的研究还相对缺乏。鉴于我国不同城市大气污染物的来源和组分的复杂性，具有不同污染特征的典型城市中不同来源的污染物及其组分急性健康效应的暴露-反应关系尚不清晰，哪些人群对哪种污染物更易感、短期峰值暴露的作用和延迟效应尚不明确。此外，前期研究多是基于对颗粒物或气态污染物固定站点监测的研究，缺少对不同来源、不同理化性质污染物的具体分析和个体水平更精准的暴露测量。相关领域的深入研究将为我国环境空气质量标准和治理目标的确定提供科学依据，对于控制大气污染、保护人民健康将产生深远的影响。

（刘静　赵冬）

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