第二节 中西医研究最新进展

一、诊断与鉴别诊断
(一)诊断要点 [2]
1.病史

40~60岁的妇女,出现月经紊乱或停闭,或有手术切除双侧卵巢及其他因素损伤双侧卵巢功能病史。

2.症状
(1)月经的改变:

月经紊乱,如月经先期,量多或少,经期延长,崩漏,或月经后期,闭经。

(2)血管舒缩症状:

潮热汗出,眩晕,心悸等。

(3)精神神经症状:

烦躁易怒,情绪抑郁,失眠多梦,健忘多疑等。

(4)泌尿生殖系统症状:

绝经后期可出现尿频尿急或尿失禁,阴道干涩,灼热,阴痒,性交疼痛,易反复发作膀胱炎。

(5)皮肤症状:

皮肤干燥,瘙痒,感觉异常,或有蚁行感。

(6)骨、关节肌肉症状:

绝经后期可出现肌肉、关节疼痛,腰背、足跟酸痛,易骨折等。

3.体征

 妇科检查:绝经后期可见外阴及阴道萎缩,阴道分泌物减少,阴道皱襞消失,宫颈萎缩。

4.辅助检查
(1)阴道细胞学涂片:

阴道脱落细胞以底、中层细胞为主。

(2)生殖内分泌激素测定:

大多患者血清E2水平<20pg/ml(或<150pmol/L),E2水平周期性变化消失,FSH、LH 升高,FSH > 10U/L。

(二)鉴别诊断

绝经相关症状一般是非特异性的,在临床诊疗中应注意与相关器质性疾病的鉴别,或鉴别是否合并有器质性疾病。

1.甲状腺功能亢进症

 此症可发生于任何年龄段,而中老年女性发病时,症状往往不典型,并无如甲状腺肿大、食欲亢进、心率加快、兴奋等相关状态;而一般表现为情绪抑郁、淡漠、多疑、焦虑等。鉴别:测定甲状腺功能相关指标,若TSH降低、T4升高、T3正常时,则应诊断甲状腺功能亢进症。

2.冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)

 当中老年女性患者就诊以心悸、胸闷等症状为主诉时,应首先考虑CHD。鉴别方法是仔细地体格检查及相关心脏检查(如心电图检查),鉴别困难时,可用雌激素试验治疗或邀心内科会诊。

3.高血压或嗜铬细胞瘤

当女性患者出现头痛、血压波动或持续高血压时应考虑。鉴别方法是反复测量血压并进行有关嗜铬细胞瘤的检查,如腹部有无包块,挤压包块时血压是否升高,有无头痛、心慌、出汗等症状,并进行血儿茶酚胺测定。一般情况下,与绝经有关的血压变化常常是轻度的。

4.精神病

以精神神经症状为主要表现时,须进行鉴别诊断。

5.其他

以阴道炎症为主要表现就诊时,需排除真菌、滴虫,或阴道细菌感染。进行病原菌检查即可确诊。以尿频、尿急及尿痛为主要表现时,需排除泌尿系感染。

二、治疗
(一)中医治疗进展
1.病因病机研究进展
(1)绝经综合征的病因病机研究

1)肾虚为致病之本:肾为先天之本,藏元阴而寓元阳,为“五脏六腑之本、十二经脉之根”。《景岳全书》指出:“五脏之阴气非此不能滋,五脏之阳气非此不能发。”说明肾气对人体的脏腑、经络组织的濡养和温煦作用极其重要。女性在绝经前后,肾气渐衰,天癸将竭,冲任二脉逐渐亏虚,精血趋于不足,肾之阴阳失于平衡,从而导致脏腑功能紊乱。一般情况下,多数女性可通过身体脏腑之间的自行调节能顺利过渡此阶段。而少部分妇女由于先天禀赋较弱,并历经产育、疾患、手术创伤及社会环境、精神因素等方面的差异,不能及时地进行调节,过早导致肾气衰退,过快、过甚的出现一系列因脏腑功能紊乱、阴阳平衡失调引起的证候。如肾阴不足,阴虚火旺,则出现潮热面红、潮热汗出、五心烦热、失眠多梦等证候;肾阴虚精亏则出现头晕耳鸣、腰膝酸软、脚跟作痛;阴虚血燥则肌肤失润,阴部干涩失荣,血燥生风则皮肤感觉异常,或麻木、或瘙痒、或如虫爬;肾气不足,冲任失固则月经紊乱,或提前量多,或崩中漏下。亦可由肾阴损及肾阳,出现阴阳俱虚之证,症见畏风怕冷,时而潮热汗出,腰酸膝软,头晕耳鸣,健忘,夜尿频数等。综上所述,本病的病因病机主要责之于肾,肾虚为致病之本。

2)肾虚导致心、肝受累:肾是其他脏阴阳之本,肾脏的阴阳失调必然累及心、肝多脏,从而使本病出现本虚标实、虚实夹杂的复杂证候。

①心肾不交:《素问·阴阳应象大论》曰:“年四十而阴气自半也。”女子年届七七绝经之年,冲任脉虚,肾气渐衰,天癸逐渐衰少乃至竭绝。加之妇女素性抑郁,历经经、孕、产、乳而数脱于血;工作、生活压力较大等诸多因素,易致精血暗耗而处于“阴常不足,阳常有余”状态,故此期妇女易见阴不济阳,阳失潜藏,阴虚阳亢之阴阳失衡。肝肾同居下焦,为母子关系,乙癸同源,精血互生而见生理上相互协调、病理上则相互影响。若肾阴不足,阴虚不能涵养肝木,肝阳失于潜藏,阳主动居上,则表现为肝阳偏旺,木摇风生之“水不涵木”见症。心肾水火相济,肾水不足,不能上济心阴,则表现为心火偏亢,心肾不交之失眠多梦等。

②肾虚肝郁:肝肾同源,肾阴虚日久,不能涵养肝木,肝阴不足,肝体失养,若加平素生存压力较大,七情变化超越了脏腑的调节限度,机体内在的平衡状态被打破,使肝脏疏泄失调,气机郁滞,条达不畅则发为肝气上逆,若加之情志刺激,则致肝气更加郁结不舒,可出现如烦躁易怒,心烦不安,睡眠障碍等一系列症状。诚如宋代许叔微《普济本事方》曰:“平人肝不受邪,故卧则魂归于肝,神静而得寐。今肝有邪,魂不得归,是以卧则魂扬若离体也。”

③瘀血、痰湿等兼夹为患:脏腑功能衰退,运化失司,病理产物遂生。血行不畅而聚为瘀血,津液失于输布结为痰浊。血瘀、痰凝可加速围绝经期妇女睡眠障碍的发生及发展。《医林改错》有语云:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”中老年女性,肾气渐衰,蒸腾气化失调,津液化生不利,凝为痰浊。另外加之瘀血阻滞气机,气不行津,津停为痰。痰蒙清窍,导致失眠。同样,五脏虚衰,也会引起津液输布障碍发生痰浊。《素问·逆调论》说:“肾者水脏,主津液。”胃的“游溢精气”,脾的“散精”,肺的“通调水道”以及小肠的“泌别清浊”,均依赖肾的蒸腾气化,通过升清降浊,正常输布和排泄津液。同时,肾为先天,肾虚可进一步导致脾肾阳虚,致脾失运化,气血津液不能输布,湿聚为痰,痰浊中阻,滞于心脑,脑窍失于清润,发为抑郁不安而致不寐。

绝经综合征主要病因病机以肾虚为本,阴虚为主,可阴损及阳而致阴阳俱虚;或是肝、心受累,或痰瘀为患,虚实夹杂,本虚标实。但因妇女一生经、孕、产、乳,数脱于血,往往是“有余于气,不足于血”,所以临床上以肾阴虚证居多,而其标在心肝。

(2)绝经综合征的中医证候研究:

绝经综合征是一种具有特定病机、证候类型变化多端的疾病。一般以肾虚为主,或偏阴虚,或偏阳虚,或阴阳两虚,常累及心、肝、脾等脏。目前,中医学对本病的辨证分型尚未统一,不同版本的高校教材、研究专著、期刊论文、科学研究等所分证型均不尽相同。

杨洪艳等[3]对近20年关于更年期综合征证候论述和研究的文献进行分析,以期探索本病的辨证规律。收集1989年1月—2009年12月出版的高校中医妇科教材或中西医结合妇科教材、妇科专著及1989—2009年发表在中国科技论文统计源期刊中具有明确更年期综合征辨证分型研究或论述的文献,采用内容分析法对纳入的111篇文献进行分析,出现频率大于25.00%的有以下6个证型:肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚、心肾不交、肝肾阴虚、脾肾阳虚。辛意等[4]纳入2006年10月—2007年6月就诊于全国7家三级甲等医院且符合疾病诊断和纳入标准的1582例更年期综合征门诊患者,对其进行临床流行病学调查,在专家经验辨证证候名称规范化的基础上提取病位和病性类证候要素,发现最常见证候是肾阴虚、肝肾阴虚、肝气郁结和肾阴阳两虚证,在此基础上提取病位类证候要素6个,病性类证候要素17个。其中出现较多的病位类证候要素有肾、肝、脾、心;出现较多的病性类证候要素有阴虚、气滞、气虚、血虚、阳虚,其中虚是广义上的虚,没有具体的气血阴阳虚的界定,主要是肾、脾、心三脏的虚,以肾虚最多见。刘宏奇等[5]收集符合标准的更年期综合征患者279例,在对专家经验辨证结果规范化的基础上,提取病位和病性类证候要素并进行统计学分析。专家经验辨证结果经初步规范后共涉及证候名称37个,其中百分比> 5%为肝肾阴虚证、肾阴阳两虚证、肾阴虚证、肝气郁结证等11个。为了统一绝经综合征的中医诊治规范,2012年由中华医学会妇科分会组织专家制定了《中医妇科常见病诊疗指南》,其中将绝经综合征分为肝肾阴虚证、肾虚肝郁证、心肾不交证、肾阴阳两虚证四型。

2.辨证治疗进展
(1)内治法

1)经方治疗

①二仙汤加减:温肾阳,补肾精,泻肝火,调冲任。杨准叶[6]运用二仙汤加减治疗更年期综合征60例,治愈率为48.33%,显效率为46.67%,有效率为95%。二仙汤处方:仙茅6g,仙灵脾6g,当归、巴戟天、知母、黄柏各10g。随症加减:心胸烦闷者加淡豆豉15g,栀子10g;失眠者加夜交藤、生龙骨、牡蛎各30g;头晕重者加石决明15g;汗出频频加麻黄根15g,煅龙骨、牡蛎各15g(先煎),五味子12g;便溏明显者合参苓白术散;浮肿明显者加猪苓、泽泻各10g;经量过多者加阿胶15g,海螵蛸25g;烦躁欲哭者加甘草6g、大枣10g、小麦30g。每日1剂,水煎分3次服。

②六味地黄汤合甘麦大枣汤:滋阴补肾,调和阴阳。唐顺姣[7]探讨更年期综合征应用六味地黄汤合甘麦大枣汤加减治疗的临床治疗疗效,随机将68例患者分为对照组和试验组,对治疗组实行六味地黄汤合甘麦大枣汤加减治疗,对照组则给予己烯雌酚治疗,发现治疗组治疗总有效率(97.1%)明显高于对照组(88.2%),治疗组的不良反应发生率明显低于对照组。处方:熟地黄15g、泽泻12g、茯苓12g、山药15g、牡丹皮12g、枸杞12g、淮小麦50g、甘草6g、山茱萸10g、大枣15g、白芍10g、当归10g、酸枣仁15g、黄芪10g、郁金10g、柴胡10g,根据患者的临床表现症状对使用剂量进行加减,用水煎服,2次/天,20天一个疗程。

③当归六黄汤:滋阴泻火,固表止汗。主治阴虚火旺,发热盗汗。严春玲等[8]采用当归六黄汤与替勃龙进行随机对照试验。发现当归六黄汤治疗更年期综合征疗效与替勃龙相当,但安全性较替勃龙更高。处方:熟地黄20g,生地黄20g,当归5g,黄芪30g,黄芩15g,黄连10g,黄柏15g,酸枣仁20g,首乌藤60g,每日1剂,水煎3次,药液共300~400ml,分3次温服。

④知柏地黄汤合温胆汤:补肾滋阴,平肝潜阳,理气化痰,镇心安神。张瑞蕾[9]采用知柏地黄汤合温胆汤治疗100例绝经综合征患者,治疗结果显效68例,有效30例,无效2例。基本药物如下:黄柏10g,知母10g,生地黄12g,熟地黄12g,泽泻,山萸肉、山药各10g,茯苓15g,牡丹皮12g,陈皮10g,制半夏10g,竹茹10g,枳壳6g,生姜10g,大枣12g,甘草6g。随症加减。每日1剂,水煎分午后和睡前温服,1个月为1个疗程。

2)民间单方验方治疗

①更年汤:肝肾阴虚证型。马东玉等[10]采用自拟更年汤及西药对240例绝经综合征患者进行随机对照试验。结果中药组总有效率93.33%,西药组总有效率90.00%;中药组在改善临床症状方面优于西药组。处方:女贞子15g、墨旱莲15g、熟地15g、柴胡12g、郁金12g、茯苓10g、白芍12g、山茱萸10g、山药10g、浮小麦30g、牡丹皮10g、莲子心9g,每日1剂,水煎取200ml,分早、晚两次温服,每次100ml,服用3个月。

②更年康1号:益肾滋阴养血。谢欧[11]采用更年康1号及西药组对86例绝经综合征患者进行随机对照试验。结果治疗组治愈17例,有效22例,无效4例,总有效率91.00%;对照组治愈13例,有效17例,无效12例,总有效率70.00%。治疗组疗效优于对照组,症状体征改善优于对照组。处方:旱莲草、女贞子、知母、炙龟甲、桑寄生、枸杞子、菟丝子、制黄精、首乌藤、牡丹皮、山茱萸各15g,川黄柏、杭白芍、大熟地、桑椹子各10g。潮热汗出甚加碧桃干、糯稻根各15g,五倍子10g;痰热头昏头晕加九节菖蒲、制胆星、淡竹茹、莲子心各10g;寐难梦扰、彻夜不寐加灵磁石30g、酸枣仁10g、朱灯心2扎;精神忧郁、悲伤喜哭加淮小麦30g、大红枣7枚、炙甘草、广郁金各10g。1剂/天,水煎200ml,2次/天。连续治疗10天为1个疗程。

3)中成药

①坤泰胶囊:滋阴清热,安神除烦。陈蓉等[12]通过随机、双盲、双模拟平行对照研究发现,坤泰胶囊显著改善绝经过渡期患者的感觉异常、忧郁、头晕、疲乏、肌肉关节痛、头痛等症状;并能克服雌二醇疗法的不良反应,改善绝经过渡期卵巢功能,缓解女性围绝经期相关症状。

②更美宁胶囊:滋肾平肝、清心安神。薛赛琴等[13]评价更美宁胶囊治疗更年期综合征(肝肾阴虚、心肝火旺证)临床疗效和安全性。采用区组随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床研究方法,共观察病例231例,其中试验组116例,服用更美宁胶囊,对照组115例,服用更年宁心胶囊。结果:对更年期综合征的治疗,试验组总有效率为99.1%,愈显率为65.5%;对照组总有效率为94.8%,愈显率为44.3%。对肝肾阴虚、心肝火旺的中医证候疗效,试验组总有效率为99.1%,愈显率为69.8%;对照组总有效率为94.8%,愈显率为45.2%。更美宁胶囊基本药物组成:女贞子、白芍、石斛、何首乌、珍珠、黑芝麻、钩藤、合欢花、桑叶。规格:每粒0.45g,由香港林淦生医药研究院有限公司提供,批号:031001。口服,1次4粒,1日3次。两组疗程均为4周。

③滋肾益气合剂:滋补肝肾,益气养阴。苏慧敏[14]采用滋肾益气合剂与更年安片对200例患者进行随机对照试验。结果治疗组疗效和对照组疗效总有效率分别为94%和70%。滋肾益气合剂药物组成:知母12g、黄柏10g、生地15g、熟地12g、山药15g、山萸肉12g、茯苓12g、牡丹皮10g、泽泻6g、太子参30g、麦冬12g、五味子6g、炙甘草6g。

4)膏方:中医膏方有补虚作用强、便于久服、服用适口、生物利用度较高等优点,将中药制备成膏方治疗女性更年期综合征获得良好效果。李俊菁[15]运用膏方治疗更年期出现子宫内膜过厚1例,经数年膏方治疗,子宫萎缩,且诸恙均明显好转,为膏方治病防病功效的有力证据。

5)中药单药治疗:除了中医药和激素以外,在相当长的时间里,研究者们致力于发现治疗绝经综合征的相关植物类药物,如:黑升麻、牛蒡子、黄荆、当归、月见草、亚麻籽、天竺葵、银杏、啤酒花、甘草汁、胡椒、野葛根、蜜蜂花、玛卡、松树皮、益母草、红三叶草、大黄、鼠尾草、大豆、贯叶连翘、野山芋和缬草属植物等。

其中,对于黑升麻的研究最为广泛和深入,而尤以德国的研究居首。德国卫生署证实连续服用黑升麻6个月(40mg/d)能缓解女性患者绝经期相关症状,也证实服用黑升麻40~200mg/d可有效治疗绝经期症状。最近有研究推荐,每天服用黑升麻40~80mg/d,连续使用4~12周,可有效改善围绝经期相关症状。美国妇产科学院发布的一项关于缓解围绝经期症状相关植物药品的使用指南中指出,连续使用含有黑升麻成分的药品6个月,可有效治疗睡眠障碍、情绪障碍和血管舒缩症状。目前应用最广泛的当属由德国生产的黑升麻根茎提取物药品——莉芙敏(Remifemin),每片含有1mg三萜皂苷(黑升麻活性成分)。一般用量为2片/次,bid,一般连续服用4~8周可有效缓解绝经期妇女的相关症状,如血管舒缩症状、睡眠障碍、情绪障碍、性功能障碍等。在一项与替勃龙的随机对照研究显示:两组分别服用替勃龙及莉芙敏12周后,两组的KI指数变化无差异。且莉芙敏组不良事件发生率明显低于替勃龙组。莉芙敏组治疗前后子宫内膜厚度无变化,而替勃龙组子宫内膜厚度却明显增厚。

目前研究发现,黑升麻的最常见的副作用是胃部不适,大剂量使用可能引起头痛、呕吐、头晕,但是随着服用时间的延长会逐渐减退。因目前缺乏对胎儿和新生儿使用的安全性数据,故对孕妇和哺乳期妇女均禁止使用。目前有关于妇女服用黑升麻引起肝脏衰竭的报道,但仍未见黑升麻与药物相互作用的报道,美国国立卫生研究院(NIH)通过对黑升麻临床试验的研究显示,目前仍不确定黑升麻具有肝毒性的生物学可能,但建议在其临床研究中监控肝功。最近有学者通过研究发现,服用黑升麻能增加小鼠乳腺癌的发病率,并导致肿瘤转移,但是目前仍无关于其作用机制的研究,有学者对乳腺癌细胞的体内外研究也并未显示黑升麻有刺激雌激素依赖的乳腺肿瘤发生的作用。

6)名中医临证经验:朱南孙[16]教授认为脾肾不足、气血亏虚、天癸亏耗为本病主要病理机制。肾乃先天之本元气之根,藏精主胞胎。肝藏血而主疏泄,肝肾同居下焦,相火寄于肝肾,肝肾乃冲任之本,肾阴亏虚,癸水不足,肾水不能上济于心,心肾不交。心肝火旺,肾虚肝旺,故而出现潮热出汗、烦躁易怒、腰膝酸软、胸闷心悸、失眠多梦等更年期症状。提出“治肝必及肾,益肾须疏肝”,肝肾为纲,肝肾同治的观点。创制了“更年怡情汤”。同时考虑本病对更年期妇女精神情绪的影响较大,药物治疗同时还要注重进行心理疏导,这样才能真正让妇女怡然自得、神情愉悦地摆脱更年期烦恼。更年怡情汤药物组成:女贞子、旱莲草、桑椹子、巴戟天、肉苁蓉各12g,紫草30g,玄参12g,首乌藤15g,合欢皮12g,淮小麦30g,炙甘草6g。经前乳胀加夏枯草12g,生牡蛎30g;汗出加瘪桃干、稻根各15g,麻黄根10g;高血压、头晕目眩加潼白蒺藜、钩藤各12g,天麻9g。

卢苏[17]认为绝经综合征的发生是由于妇女更年期心—肾—子宫生理生殖轴功能的紊乱,本质上是更年期肾阴亏虚,癸水不足,肾水不能上济于心,发生心(肝)火偏旺、心神不宁,出现潮热汗出、心烦失眠等更年期综合征症状。该病日久可导致郁火、血瘀、痰浊等病变,形成更年期复杂和顽固的状态。治疗上提出三大措施:一是应用滋肾清心法,二是心理疏导和调节,三是应用HRT(激素替代疗法)。滋肾清心主要着重于滋肾养阴,清火宁心,交通心肾的治疗大法,病情较剧时,以宁心为主,清心为要,证候稳定后以滋肾为主,养阴为要。方用滋肾清心汤(钩藤、莲子心、黄连、紫贝齿、枸杞、山茱萸、浮小麦)加减。

路志正[18]则主张从湿论治绝经综合征,认为湿邪可损伤脾胃,且二者相互影响,互为因果。湿邪既是病因,又可成为病理产物,湿邪阻滞,气血运行和津液输布失调,人体正气不断损耗;脾胃困损,生化乏源,气化功能低下,津液、精血输布障碍,引起各种临床见症。因此,路教授强调治疗本病要着重于补肾调阴阳,且同时注重健脾,气血生化有源,诸症缓解。一般提出:芳香醒脾、燥湿行气——常用药有白术、苍术、茯苓、砂仁、厚朴、陈皮、藿香、紫苏梗、泽泻等;补益脾肾、温阳化湿——常用药有熟附子、干姜、肉桂、白术、黄芪、薏苡仁、白扁豆、茯苓、木香、陈皮等;疏肝理气、燥湿运脾——常用药有柴胡、青皮、素馨花、香附、郁金、白芍、山药、白术、佛手、砂仁、茯苓、甘草等。

王小云教授[19]认为绝经综合征的辨证在肾虚阴阳失调的基础上,同时多伴有气机郁结、气失宣降,气血失调等症状。治疗宜在调肾基础上予以疏肝宣肺以调畅气机。她通过整体辨治,下病上取,用调肾、宣肺、疏肝及心身同治的方法治疗绝经综合征收到满意的临床疗效。她善用女贞子、熟地黄、山萸肉、白芍、枸杞子、菟丝子、肉苁蓉、川断、杜仲等中药滋养肝肾;巧用前胡、桑白皮、桔梗、苦杏仁,提壶揭盖以宣降肺气;王教授在肝气郁结用药中,在疏肝解郁药物基础上,喜用“三白”,即白芍、白术、白前。因肝为刚脏,体阴而用阳,以阴血为本,故疏肝同时必兼以柔肝,用白芍以柔肝养血,如脉弦明显,白芍可用30g;白术健脾益气,考虑肝脾的关系,治疗宗仲景之意,先安未受邪之脏腑,且在气机运行中,肝木左升,肺金右降,但脾胃居中,为升降之枢纽,故安脾胃不得不重视;白前宣肺理气,协助调理宣畅气机,简单三药,兼顾肝、脾、肺,四两拨千斤,调理气机而不伤正,也体现了王教授用药之轻灵精巧。另外,王教授治疗绝经综合征情志障碍巧妙地运用“以情胜情疗法”,以“悲胜怒”诱导患者宣泄不良情志,使“邪随泪泄,一哭得舒”,情志过极产生的不利因素得以外泄,然后以“喜胜悲忧”,引导患者开怀大笑,宣畅肺气,发挥七情正性效应。王教授从丰富的临床经验中已经总结新的病机理论,认为绝经综合征的肾气衰竭,肾阴阳不调是生理性的改变,然“百病皆生于气”,肾虚合并气机不畅是该病的主要病机之一,临证时医者应牢牢把握调肾,疏理气机的原则,通过调理脏腑来达到气机通畅的目的,理气疏肝且勿忘宣畅肺气,才能起到更好疗效。

(2)外治法

1)针灸:针灸疗法以其操作简便、安全无毒副反应,疗效可靠的特点在防治绝经综合征中发挥着积极作用,在临床上已经取得了可喜的成效。针灸治疗本病的方法包括针刺、灸法、电针、穴位注射疗法等单一疗法,也有针药结合、针刺配耳穴贴压等综合疗法。

①体针针刺:孟雪芬[20]采用前瞻性、随机对照研究,将120例绝经综合征患者分为2组,对照组单纯应用中药复方制剂,治疗组在对照组的基础上,根据患者临床表现辨证选穴,加用体针治疗。主穴:百会、神门、内关、合谷、曲池、足三里、血海、三阴交、太冲。配穴:肾阴虚加肾俞、关元、照海等,肾阳虚加中脘、气海、命门等。结果治疗组潮热汗出、烦躁易怒、胸闷心悸、腰膝酸软、肢面水肿、郁闷易怒、失眠健忘等临床症状改善情况及总有效率显著高于对照组,优势显著,疗效确切。王洪彬[21]总结近10年针灸治疗绝经综合征临床研究文献中的取穴规律。研究文献共90篇,涉及96个穴位、705频次,平均每个穴位使用7.34次;选用穴位累积频率50次以上且相对频率由大到小依次为三阴交、肾俞、关元、足三里、百会、太冲、神门、肝俞、脾俞;选用经络应用频次最多的为膀胱经(23.97%),其次为任脉(14.33%)、脾经(12.62%)、督脉(10.50%)。

②腹针:腹针针刺作为最常用的针灸疗法,具有无副反应,疗程短的特点。王小云等[22]将60例绝经期抑郁症患者随机分为腹针组和西药组,每组30例。腹针组给予腹针治疗,针刺取穴中脘、下脘、气海、关元等,西药组给予抗抑郁药黛力新治疗。两组均治疗4周,随访4周。采用汉密顿抑郁量表(17项)(HAMD)每2周对两组患者进行抑郁症状评分。结果:与治疗前相比,两组治疗2周、4周、随访2周和随访4周的HAMD总分均明显下降(均P <0.01)。腹针组随访2周和随访4周的HAMD总分均比西药组低,差异均有统计学意义(均P <0.05)。两组治疗4周临床疗效比较无明显差异,但随访4周腹针组的临床疗效优于西药组,差异具有统计学意义(P <0.05)。两组治疗前和治疗4周后安全性指标均未见异常,但腹针组不良反应发生率明显低于西药组(P <0.05)。腹针治疗绝经综合征抑郁症是有效的、安全的,且疗效持续时间较长,症状反弹较少。

③电针:陈秀玲等[23]观察电针对绝经综合征患者体内雌激素水平的影响,将90例绝经综合征患者随机分为A组、B组和C组,每组30例,3组均采用电针治疗,A组取三阴交,B组取关元、气海,C组取足三里,比较3组治疗前后晚黄体期血清雌二醇、促卵泡激素及促黄体生成素水平。结果A组治疗后血清各项指标与同组治疗前比较,差异均具有统计学意义(P <0.05)。A组治疗后血清各项指标与B组和C组比较,差异均具有统计学意义(P <0.05)。从而得出了电针能够调节绝经综合征患者体内激素水平,尤以针刺三阴交穴较明显的结论。

④温针灸:柳浩[24]采用温针灸治疗方案对91例脾肾阳虚型绝经综合征伴发肥胖患者进行治疗,观察治疗前后绝经综合征、肥胖改善状况。发现温针灸可明显改善该类患者激素水平及临床症状。其可能的机制为调节机体能量代谢,减少脂肪形成,恢复下丘脑—垂体的正常功能,消除激素的异常分泌症状或增加绝经综合征患者雌激素水平,对持续亢进的肾上腺皮质功能具有较好的抑制作用。

⑤穴位埋线:刘志霞[25]以肾俞、三阴交为主穴埋线,肾阴虚加太溪、太冲,肾阳虚加关元、命门,潮热盗汗加合谷、复溜,心烦失眠加神门,浮肿便溏加阴陵泉、足三里,同时配合心理护理和健康指导对64例绝经综合征患者进行治疗,总有效率为96.88%。邢恺[26]发现穴位埋线可明显改善患者卵巢功能,有效调节性腺轴,延缓卵巢衰老,对治疗围绝经期综合征具有良好的效果。穴位埋线的优点在于能提高患者治疗的顺应性,既节约时间、减轻经济负担,又无痛苦,而且避免了服药所造成的脾胃损害及副作用。

⑥耳穴贴压:耳穴贴压可通过调节机体HPO轴及内啡肽、肾上腺皮质激素,进而达到调节内分泌功能,达到阴平阳秘,增强机体正气的作用。孙远征[27]采用耳穴贴压法治疗58例绝经综合征失眠患者,取百会、关元、安眠等穴,并辨证施穴,结果显示观察组疗效显著优于对照组(P <0.01),观察组在改善患者睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率和PSQI总分方面显著优于对照组(P <0.01)。说明耳穴贴压法为主治疗心肾不交型围绝经期失眠具有较好的疗效,且越来越受到临床医生的青睐。

2)中医情志治疗[28]:在辨证服用中药及中成药的基础上配合中医情志治疗,情志治疗操作规范如下(情志相胜三部曲):

第一步:设心灵交流室,诱导尽吐其情,了解病结所在。就诊第1周医生与患者“一对一”进行交流15~20分钟,通过心灵交流,找出病结所在。

第二步:悲胜怒,以从其意,引导宣泄。对病人“数问其情”后,引导患者通过述说或哭的方式宣泄不良情绪(必要时可组织观看悲剧片15~20分钟)。在就诊的第一周完成“悲胜怒”治疗。治疗过程中医生或护士注意适当控制患者的情绪变化。

第三步:喜胜悲忧,以情胜情,发挥七情正性效应。在“悲胜怒”治疗的第2周开始,通过组织患者观看喜剧片,诱导病人开怀而笑,喜胜悲忧,平衡不良情绪。每次15~20分钟,每2周1次,连续治疗2次。治疗过程中医生或护士也要注意适当控制患者的情绪变化。

3)中医五音体感治疗:中医音乐疗法源于阴阳五行学说,中医“五音疗疾”中的五音——角、徵、宫、商、羽,对应五行——木、火、土、金、水,内应人体五脏——肝、心、脾、肺、肾,体现人的五志——怒、喜、思、忧、恐。五音与五脏的联系密切,按照中医五行辨证理论,针对“怒伤肝”则选角音,“喜伤心”首选徵音,“思伤脾”首选宫音,“忧伤肺”首选商音,“恐伤肾”首选羽音。同时,亦可根据五行“生克乘侮”规律而辨证施乐,如“怒伤肝,悲胜怒”则首选商调,“喜伤心,恐胜喜”则首选羽调,“思伤脾,怒胜思”则首选角调,“忧伤肺,喜胜忧”则首选徵调,“恐伤肾,思胜恐”则首选宫调。五音与五脏的关系进行配乐,通过“相生、相克”,借助相类属的音调使机体通过情感的宣泄和调节达到平衡。

体感音波疗法是一种充分借鉴我国传统医学经典理论和西方现代音乐治疗理论相结合的疗法,利用特定的专属设备,将音乐中16~150Hz的低频信号,经增幅放大和物理换能后,声波通过骨骼和神经传导,产生肢体感受最为深刻和舒畅的生物学共振频率,使音乐的“外源性振动”与肢体的“内源性振动”产生同频共振,通过情感和肢体的双重刺激,激活人体大脑中枢,从而对人体产生快速深层的放松和理疗作用。通过不同的音乐处方及频率共振搭配,能有效改善失眠、焦虑、抑郁等睡眠、情绪障碍及各种躯体化症状。

五音体感音波疗法操作步骤:①场所:音乐治疗室。②设备:体感音波治疗系统。③操作:受试患者采取仰卧位,以最放松的姿势平躺于体感音乐按摩床,头部枕在配备的枕式音响中央,并确认患者背部及四肢与体感音乐床垫直接接触。使用治疗系统配备的播放器播放五行音乐,调整患者感觉最舒服的振动量及音量,治疗时间为30min,每周2~3次。④五音辨证施乐:来自《中国传统五行音乐CD(正调式)角徵宫商羽》,由中华医学电子音像出版社出版。

(二)西医治疗进展
1.激素补充治疗(hormone replacement therapy,HRT)

 随着对绝经综合征深入认识和治疗经验的积累,国际绝经组织不断完善绝经综合征的治疗指南。北美绝经协会(North American Menopause Society,NAMS)从2000年开始颁布了20余个关于绝经症状和绝经相关疾病治疗的指南,2012年颁布了最新的治疗指南[29]。2013年,美国生殖医学会(The American Society for Reproductive Medicine,ASRM)基于美国生殖医学会、亚太绝经组织(The Asia Pacific Menopause Federation,APMF)、内分泌学会(The Endocrine Society)、欧洲男女更年期协会(The European Menopause and repose Society)、国际绝经协会(The International Menopause Society)、北美绝经协会、国际骨质疏松症联盟(The International Osteoporosis Foundation and The North)等的共同认识发表了关于绝经期激素治疗的全球共识[27]。国际绝经协会也颁布了一系列相关的指南,2013年发表了关于绝经后激素治疗的最新推荐及HT对中年女性健康的预防策略[30]

我国中华医学会妇产科学分会绝经分组在参考了北美绝经协会、国际绝经协会颁布的激素治疗指南的基础上,结合我国的具体情况,分别于2003年、2006年制定了《绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南》,又在2006年指南的基础上形成了2009年的新版激素治疗指南[31]。2013年[32]又发布了《2013绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程》。

从各种指南来看,目前西医治疗绝经综合征仍以激素治疗(hormone replacement therapy,HRT)为主,辅以对症治疗。对绝经妇女生活方式的调整也可以明显改善绝经期症状,降低血脂,防止骨质疏松症及心血管疾病。

以下是中华医学会妇产科学分会绝经分组《2013绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程》(节选):

(1)启动HRT的时机:

“窗口期”是启动HRT的最佳时期,这已为业内公认,如何识别绝经过渡期,在掌握适应证、排除禁忌证的前提下,尽早启用HRT,显得尤为重要。参考“绝经过渡期生育年龄工作组计划”的分期系统,国内绝经学组专家经讨论达成共识,绝经过渡期的起始标志为:40岁以上的女性,10个月内若出现大于2次的连续的月经周期与原有周期相比,时间相差7天以上,即可认为是绝经过渡期的开始,也就是围绝经期的起点。在窗口期开始HRT,效益最高,各种雌孕激素治疗相关风险极低。“窗口期”的概念起源是因HRT对心血管的作用而提出的。同样从骨健康角度考虑,结果依然如此,越早开始治疗,获益越多,骨丢失程度越低。从预防老年性痴呆的角度观察,目前有限的证据表明,从绝经过渡期开始并长期应用HRT达10年以上,可有效降低老年性痴呆的发生率。总之,对于有适应证、无禁忌证的女性,如果从围绝经期就开始HRT,潜在益处很多,而风险相对很低。年龄低于60岁的患者,若符合激素治疗的适应证、无相关禁忌证,可根据症状侧重、辅助检查结果和患者意愿来选择不同的HRT方案;若年龄超过60岁,则原则上不推荐使用HRT。

(2)适应证、禁忌证及慎用情况(图3-1)

1)适应证和禁忌证判断:根据国际绝经学会(IMS)指南(2011)和中国指南进行判断。适应证均为循证医学的A级推荐。

图3-1 适应证、禁忌证及慎用情况

2)慎用情况及注意事项:HRT的慎用情况并非绝对禁忌,是指绝经期女性有HRT治疗的适应证,但同时又合并某些易受性激素影响的疾病,故对于是否可以启用HRT,应根据患者具体病情来判定。慎用情况并不是禁忌证,目前尚无充足的循证医学证据证实可用或禁用,在进一步观察和研究后或可获得充足证据,可能转化为HRT的非禁忌证或禁忌证。慎用情况包括:

①子宫肌瘤:围绝经期女性子宫肌瘤发病率高于女性平均发病率,符合手术指征者应进行手术治疗。HRT对子宫肌瘤体积的影响尚无定论,一般认为3cm以下小肌瘤影响不大,5cm以上肌瘤可能会增大,3~5cm肌瘤的影响不好判断。如果增大,一般发生在开始用药后的最初阶段,主要在第一年内。口服给药可能比经皮给药更安全;替勃龙的安全性可能优于雌激素加孕激素疗法。

②子宫内膜异位症:HRT原则上建议采用雌孕激素连续联合疗法或联合替勃龙;雌激素建议采用最低剂量;孕激素的则应采用连续联合疗法,一般不建议采用周期疗法。对于因内异症切除子宫的患者,建议在HRT用药早期(2年左右)应采用连续联合方案(添加孕激素)。

③子宫内膜增生:未治疗的子宫内膜增生应先治疗至内膜完全逆转;对于保留子宫的患者,选择雌孕激素联合方案安全性更好;若有子宫内膜不典型增生患者,建议行子宫全切除术;对于患者术后HRT治疗是否需联合孕激素尚无明确证据。对于子宫内膜增生病史,均需谨慎评价使用HRT的指征,且应密切随访,必要时行诊刮术及内膜病理检查。

④糖尿病:绝经后应用HRT有利于控制血糖,但仍应与内分泌科密切合作积极治疗糖尿病。在药物方面宜选用对代谢影响小的孕激素制剂。

⑤高血压:有长期、严重高血压病史的患者应先治疗心血管病变。HRT宜选用水钠潴留副作用较小的孕激素,如具抗盐皮质激素活性的屈螺酮。中度以上高血压患者须与内科医生密切合作,进行正规降压治疗。

⑥胆囊疾病:服用雌激素可增加患者胆囊疾病的发病率,并增加手术风险,在使用前须向患者充分解释,此类患者采用经皮途径补充雌激素可能更安全。

⑦系统性红斑狼疮(SLE):若合并SLE,患者出现卵巢早衰、血管舒缩症状和骨质疏松的情况较普通女性更严重,在启用HRT前需评价既有的心血管病变,并密切监测高危因素,且充分让患者知情同意。狼疮疾病活动期或有血栓栓塞病史的系统性红斑狼疮患者不宜使用HRT。

⑧血栓形成倾向:使用经皮雌激素HRT与口服途径相比血栓栓塞性疾病风险较低。

⑨癫痫:绝经本身就可能影响癫痫的发作,在使用HRT时需密切观察,必要时调整抗癫痫药的用量;启用HRT前需充分知情同意,选择最低有效剂量的HRT。

⑩哮喘:围绝经期可能是哮喘发作的一个相对危险期,使用连续联合方案或经皮激素补充的安全性更高,并且密切随访用药期间哮喘发作情况,必要时与专科配合共同处理。

(3)治疗方案的选择:

根据HRT适应证、禁忌证及慎用情况的判断,对于围绝经期女性的具体处理主要包括健康指导,以及HRT治疗。见图3-2(绝经相关HRT方案的选择)。

围绝经期女性的HRT相对绝经1年以上女性更加复杂。应仔细询问其伴随症状,并根据其月经改变情况及绝经相关症状是否影响生命质量,给予相应的单纯孕激素或是雌孕激素周期序贯治疗的HRT方案。

1)孕激素:月经紊乱女性伴随的绝经相关症状尚未影响生命质量时,可用单纯孕激素周期治疗,以恢复规律月经。建议每月服用孕激素10~14天,推荐应用天然孕激素如微粒化黄体酮200~300mg/d或接近天然的孕激素——地屈孕酮10~20mg/d,也可短期应用安宫黄体酮4~6mg/d。

2)雌孕激素序贯疗法:当患者月经紊乱的同时伴随绝经相关症状并影响生命质量时(客观上可根据Kupperman量表进行评分,其中任何1项症状超过2分,即可定义为绝经期症状影响生命质量;临床实践中,可根据患者主诉和意愿酌情分析),推荐使用激素序贯疗法,既能恢复规律月经,又能有效缓解绝经相关症状。目前可供选择的雌孕激素序贯治疗复方制剂有:戊酸雌二醇/环丙孕酮片复合包装(其他名称:克龄蒙),11片2mg戊酸雌二醇,10片2mg戊酸雌二醇及1mg醋酸环丙孕酮;雌二醇片/地屈孕酮片复合包装(其他名称:芬吗通),14片1mg雌二醇,14片1mg雌二醇及10mg地屈孕酮。也可选择雌孕激素单药配伍周期应用:戊酸雌二醇片1~2mg/d或经皮吸收雌激素,每月应用21~28天;在月经后半期加用孕激素10~14天,剂量同单纯孕激素治疗方案。当患者在雌孕激素序贯治疗应用一段时间后无周期出血时,应建议患者改服雌孕激素连续联合或替勃龙治疗,并告知患者已进入绝经后期。

3)雌孕激素连续疗法:绝经1年以上的女性,当绝经相关症状影响生命质量时,子宫完整不希望月经来潮者,给予雌孕激素连续联合或替勃龙(7-甲基异炔诺酮),利维爱(进口),紫竹爱维(国产)治疗。雌孕激素的选择应以天然制剂为主。可给予雌激素如戊酸雌二醇片1mg/d,同时口服孕激素,如地屈孕酮5mg/d或安宫黄体酮2mg/d。也可以参考患者意愿,并且具体分析个体的疾病风险,选择服用方便的雌孕激素复方制剂,如雌二醇屈螺酮片(其他名称:安今益):每片含1mg雌二醇加2mg屈螺酮。替勃龙是组织选择性雌激素活性调节剂,口服后能够在体内转化为三种活性代谢产物,对不同的组织有特异性作用,也可用于绝经后不希望有月经样出血者。

4)雌激素:对于已切除子宫的患者,若符合适应证,排除禁忌证后给予单纯雌激素疗法。若女性仅为改善泌尿生殖道萎缩症状就诊时,推荐阴道局部用药。

图3-2 绝经相关HRT方案的选择
(4)随诊流程:

对于初始HRT患者,第1年的绝经门诊(或妇科内分泌门诊)定期随诊非常重要。在初始HRT的1个月、3个月两次随诊时,主要观察HRT的疗效,用药后出现的不良反应,并根据患者具体情况调整用药及剂量。HRT相关副反应主要出现在开始HRT的3个月内。

规范化HRT并不增加子宫内膜病变的发生率,但HRT启用后有时会出现非预期的阴道出血。有些老年妇女因子宫萎缩、宫腔分泌物排出困难,造成出血淋漓不净。出现阴道出血应当先进行子宫内膜监测,推荐先进行阴道B超检查。内膜厚度以5mm为警戒值,子宫内膜厚度> 5mm时,可观察1~3个月后复查,如仍> 5mm,建议进行子宫内膜活检,必要时采取宫腔镜检查。处理非预期阴道出血时,如有点滴出血可继续观察;若出血接近月经量,可先停用药物,待出血结束后行超声波检查子宫内膜,如检查结果正常,内膜厚度<5mm,可继续使用HRT;少量频发出血持续4~6个月以上时,换用其他治疗方案。

在最初使用HRT的前3个月内易出现乳房胀痛,若疼痛不可忍,应向患者解释其症状随着HRT的治疗时限而逐步减弱。如体检提示乳腺增生,应向患者解释其非病理性改变;若检查提示乳腺结节,建议其乳腺外科积极就诊,行专科治疗。同时有必要联络乳腺专科医师,向其介绍HRT对乳腺影响的正确知识。乳腺结节的患者排除恶性疾病后,建议定期随诊,加强监测,乳腺超声检查可缩短至4~6个月1次;如乳腺增生或结节存在手术治疗指征,建议暂停HRT治疗,术后参考病理结果决定是否行下一步治疗。

另有部分患者在应用HRT后,可出现轻微的消化道症状,医师可向患者解释其症状能在短期内缓解,如症状持续时间较长,可考虑更换HRT方案。

HRT启用6个月时,是否来医院随诊,可据患者状态,如没有不适,依从性高等可坚持HRT,无需随访。如症状缓解后仍对继续使用HRT有疑虑,或有明显不适可继续随诊,一般随访1~3个月,同时做到医患充分沟通,鼓励患者坚持HRT。用药1年及之后的每年至少随诊1次,均需进行启动HRT治疗前所有的检查。若启用HRT前骨密度为正常,则可每2~3年复检1次。复查后根据辅助检查结果,重新评估该患者HRT的禁忌证和适应证,评估其个人在HRT中的风险与获益。而后根据患者的具体情况,酌情调整用药,确定次年的HRT用药方案,同时鼓励患者长期坚持HRT,获得长远生命获益。HRT的随诊见图3-3(绝经相关激素补充治疗随诊路线)。

图3-3 绝经相关激素补充治疗随诊路线
2.帕罗西汀(paroxetine)

帕罗西汀为一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂,一般常用于治疗重度情绪障碍如抑郁症、强迫性神经失调、惊恐性障碍、泛焦虑症、创伤后应激障碍等精神类疾病。2013年美国食品药品监督管理局批准甲磺酸帕罗西汀胶囊(含帕罗西汀7.5mg)1粒,qd可用于治疗中重度的女性更年期血管舒缩综合征(vasomotor symptoms),这也是目前批准的唯一一个治疗该症的非激素药物,不过目前该药治疗血管舒缩的药理机制尚不明确。两项标本为1174例的临床研究发现,帕罗西汀治疗12周后,相比于安慰剂,治疗组潮热的发作频率可降低0.9~1.7次。临床治疗中发现,其最常见的不良反应包括头痛、疲惫、恶心或呕吐。但若与他莫昔芬同服,其有效性可能会降低,并增加5-羟色胺综合征发生的几率和出血风险。

3.依普拉封

依普拉封(7-异丙氧基异黄酮),属于植物性雌激素类药物,可抑制骨吸收,但可加速使骨牙胞生成胶原基质,进而减少了骨丢失。依普拉封在抑制骨吸收的同时,通过增强雌激素刺激甲状腺而释放降钙素,故兼有雌激素和降钙素的治疗作用。异黄酮类化合物因与雌二醇的结构相似,故具有雌激素样的抗骨质疏松特性,但无促进子宫内膜增殖或乳腺增生的危险。研究说明,依普拉封可促进成骨细胞的分化、发育和成熟,利于新骨形成。且研究发现,依普拉封及其代谢产物能有效抑制骨吸收、防止骨丢失及促进骨形成。

4.改良森田疗法

 森田疗法又称森田心理疗法,是一种改变认知、调节作为的整合性心理疗法,分为4期:绝对卧床期、轻作业期、重作业期、社会实践期。改良森田疗法从绝对卧床期、轻作业期、重作业期直接跳过,进入社会实践期。张晓明等[33]人的研究表明:改良森田疗法能够显著改善患者精神症状,显著提高患者的生活质量,促进社会康复。改良森田疗法注重向患者灌输对人格改变有影响的理念,如“顺其自然”,“行动转变性格”,强调社会实践的重要性,在一定程度上增强了患者战胜疾病的信心。采用改良森田疗法能够显著改善患者的更年期综合征症状和焦虑表现,值得临床进一步推广使用。

三、中西医结合研究最新进展
(一)基础研究

目前多数的研究多集中在对中药方剂或单味中药对于绝经综合征的治疗机制的研究,主要的研究结论有以下几种:

1.作用于雌激素受体

 植物雌激素(phytoestrogen)是指某些能结合并激活哺乳类动物及人类的雌激素受体,从而具有雌激素样和(或)抗雌激素活性的植物成分。现已知道的这些化学分子包括:黄酮(flavones)、异黄酮(isoflavones)、二氢黄酮(flavanones)、黄酮醇(flavonols)、香豆素(coumarins)、木脂素(lignans)等。植物雌激素的结构和甾体类激素相似,在人体内可结合于两种雌激素受体ERA和ERB,一些中药所含植物雌激素可能是中药用于防治疾病的物质基础之一[34]。而宋欢欢[35]观察补肾活血汤(bushen huoxue decoction,BHD)对去卵巢大鼠E2和血管舒缩功能的影响,发现BHD各剂量组可显著升高模型大鼠血清E2的水平,显著降低LH和FSH的水平,从而认为BHD使腹主动脉对缩血管物质去甲肾上腺素的反应减轻,血管顺应性增强,血管舒缩功能得到改善,血管结构的破坏程度减轻的机制可能与增加E2含量有关。不少中药中的植物雌激素类成分可有效增加卵泡数量,并促进卵泡生长,延缓卵巢衰退,改善激素水平。目前研究表明,一般含有植物类雌激素的中药主要集中在补肾(淫羊藿、补骨脂、菟丝子、肉苁蓉、枸杞子、女贞子),补气(人参、甘草),活血化瘀(丹参、川牛膝、红花)3大类中药中,而尤以补肾中药为多,补肾可能成为中药植物雌激素的研究方向。然而目前对中药中所含植物雌激素的成分及机理尚缺乏深入的认识,故应用现代科学技术来全面、深入、系统研究中药中植物雌激素的含量、化学结构、理化性质、生物活性等,将有助于进一步阐明中药的作用机制,并进一步加速中药基础研究和开发应用。

2.影响内源性雌激素合成及代谢

研究发现,某些中药可通过影响内源性雌激素的合成及代谢途径而起作用,如益母草中其益母草碱、水苏碱与雌激素结构完全不同,但其药理作用特别是针对生殖系统和心血管系统的药理作用与雌激素替代疗法(HRT)极为相似。又如甘草用于治疗经前期紧张综合征已经由来已久,其可能是通过增加孕激素水平、降调雌激素水平来发挥作用。另外,由于中药含量及成分极复杂,其类方组的不同成分在体内有可能发生相关反应,生成新的具有雌激素样活性物质,如研究发现益母草与丹参配伍,其雌激素样活性更明显,但其有效成分益母草碱与丹参酮或丹参酚酸是否可反应生成新的化合物,有待进一步的研究证实。

3.作用于下丘脑垂体性腺轴发挥作用

 中医中的女性生殖功能轴(肾—天癸—冲任—胞宫轴)与西医学中女性内分泌轴(下丘脑—垂体—卵巢性腺轴)有密切的联系,临床研究也表明,神经—内分泌—免疫系统在调整神经递质、激素、细胞因子失衡后,其对临床症状的缓解起重要作用。某些中药可能对HPO轴功能产生影响,从而促进下丘脑促性腺激素(GnRH)的释放,促进雌激素的分泌,增强雌激素受体的表达。侯文静[36]等通过研究发现,坤更欣胶囊(菟丝子、女贞子、枸杞等)可能通过升调雌激素去甲肾上腺素(NE)、及抑制5-羟色胺(5-HT)合成、过氧化脂质(DA)代谢等,从而缓解围绝经期的神经内分泌紊乱;吴宏进[37]等研究滋养肝肾方对更年期模型大鼠的治疗作用,发现其能显著降低大鼠血清FSH、LH水平,并能提高E2水平,有效改善更年期相关综合征,说明中药复方可通过调节HPO轴而改善性激素水平,从而达到治疗效果。

4.调节免疫系统

更年期女性的另一大变化即免疫功能下降。免疫系统衰老时主要体现在T胞数量减少及进行性功能减低,主要表现在胸腺增龄退化、T细胞表型和功能的增龄改变以及T细胞的过度凋亡。有研究表明人体衰老时体内胸腺中不成熟的T细胞数量逐渐增多,成熟的CD3 + T细胞发生明显改变,T细胞的CD28 +表达减少,细胞因子分泌失调。大量的研究也表明女性进入更年期后,T淋巴细胞CD亚群和IL-2活性水平明显降低,脾脏淋巴细胞凋亡也增加,衰老大鼠胸腺体重指数及IL-2、IL-4明显下降。有研究发现中药灌服能有效提高去卵巢或老年大鼠血IL-2水平,提高机体免疫力;何军琴[38]也发现中药能明显提高更年期大鼠体内IL-2水平,而补佳乐则无此作用。中药不仅能提高细胞因子的含量,而且能调整器官的免疫功能。彭氏[39]通过研究发现益妇宁软胶囊富含提高机体免疫力与抗氧化有关的成分,能提高绝经期小鼠卵巢、子宫脏器指数,并通过发挥抗氧化及促增殖的作用来延缓其衰老,提高免疫功能。

5.调节神经递质

随着机体的老化,体内中枢的神经递质含量也发生增龄性改变,神经细胞、组织均会相应发生衰老。潮热是更年期常见的血管舒缩症状,大量研究提示绝经期潮热可能和5-羟色胺递质有关,特别是5-羟色胺2A受体亚型发生起关键作用。吴宏进[37]通过研究发现使用中药复方可通过调节老年大鼠异常的一氧化氮(NO)、血浆内皮素(ET),改善其神经递质的紊乱状态,使体内神经类递质趋向平衡。彭娟[39]等认为益妇宁能有效降低去势大鼠的5-HT和5-羟吲哚(5-HIAA)水平,纠正其下丘脑单胺类神经递质紊乱。另有研究认为中药复方能使去势大鼠的下丘脑5-HT、5-HIAA含量明显下降,能提高其下丘脑、垂体和血浆中B-EP水平。四君子汤亦能降低老年家兔下丘脑中的B-内啡肽(B-EP)、P物质(SP)、NE、DA、5-HT异常水平,改善其下丘脑调控机能。

6.调控卵巢局部微环境

 陈玲[40]临床通过彩色B超对卵泡发育障碍患者的卵巢、子宫血流、阻抗等指标测定,发现卵泡发育障碍患者的卵巢、子宫的血供不足,服用养阴疏肝胶囊治疗后,可使卵巢、子宫的血供得到了改善,从而促进卵泡发育。说明卵巢的血流供应与卵泡发育、生殖内分泌水平可相互协调和相互影响。

7.调节其他相关因子

自由基可促进卵细胞凋亡,加速卵巢衰老。近年来研究发现,中药能显著增加SOD酶的活性、清除自由基。侯文静[36]等采用去势大鼠为模型,发现造模后3个月大鼠血清中SOD含量明显低于正常对照组,差异有统计学意义,而使用坤更欣胶囊后血清中SOD的含量则明显升高。周媛媛[41]等应用黄精多糖对更年期大鼠进行治疗,发现其血清SOD活性明显增高,说明黄精多糖可使更年期大鼠血SOD活性明显增加,并清除氧自由基,抗脂质过氧化物反应,保护更年期大鼠心血管系统。凋亡因子属Bcl-2家族,其表达水平是决定细胞存活的重要因素。汝氏[42]研究认为去势大鼠海马和皮层神经细胞(Bax)表达升高、Bcl-2表达减少,而阿胶能缓解卵巢颗粒细胞的凋亡,上调Bcl-2蛋白的表达,下调Bax蛋白的表达,使Bcl-2/Bax比例增高,促进卵泡向发育成熟方面发展,从而起到调控卵巢细胞凋亡的作用。

综上所述,中药治疗绝经综合征的研究机制目前已进行过相关研究,但无系统深入有说服力的现代实验证据。这方面还需要大量的研究工作及实验数据,故在作用机理方面,进一步研究中药中类植物雌激素或雌激素样物作用机制,使中药的有效成分得到更为广泛有效的利用。目前国外有关植物雌激素的研究和应用比较热潮,但在国内尚处萌芽阶段,由于中草药多为天然植物,近年来对其化学成分的分析及药理作用的研究为其广泛使用奠定了基础。我国的中药资源丰富,中草药多达几千余种,绝大部分为天然植物,并且中医学有着几千年的应用基础,在中医理论的指导下,采用分子生物学等先进手段将为中药的研发开辟一条新的途径。

(二)临床研究

近年来,中西医结合治疗疾病的优势日渐凸显,越来越受到国内外学者的关注与认可,但仍然缺乏高级别的循证医学证据,中西医结合临床研究普遍存在设计单一、样本量小等缺陷。目前对于绝经综合征的中西医结合临床研究多数是采用综合诊治方式,如采用中药或中成药与西药结合或针灸等综合疗法与西药结合治疗绝经综合征等。

1.中药汤剂配合心理疗法及激素治疗绝经综合征

 王旭春等[43]用酸枣仁汤为主方加减,结合西药对症治疗,再辅以心理干预治疗绝经综合征患者124例,3~6个疗程后观察临床疗效,结果治愈87例,显效19例,有效17例,无效1例;治愈率达70.2%,总有效率达99.19%。阮冉[44]将绝经综合征患者60例随机分为治疗组30例和对照组30例。治疗组口服克龄蒙片及中药(生地20g、北沙参15g、麦冬15g、枸杞子15g、当归12g,川楝子12g、丹参15g、夜交藤15g、煅龙骨30g、煅牡蛎30g、菊花15g、桑叶15g。眩晕耳鸣,腰酸者加杜仲15g,菟丝子15g;汗出多者加浮小麦15g;脾胃寒者去生地。每日1剂,水煎服,早晚各1次),对照组单用克龄蒙片。结果发现治疗组在改善症状方面明显优于对照组,从而认为中药对激素替代疗法的功效有促进作用。

2.中成药配合激素疗法治疗绝经综合征

 李存存等[45]通过Meta分析比较坤泰胶囊与激素替代疗法治疗更年期综合征的有效性和安全性。通过检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库、维普数据库、万方数据库;手工检索相关资料共纳入8个随机对照试验,包括675例患者,结果显示,坤泰胶囊组与雌激素治疗组比较,Kupperman症状评分变化值与有效率相近;E2水平变化值与FSH水平变化值方面低于雌激素治疗组;坤泰胶囊组与雌激素治疗组比较,在总不良反应发生率、乳房胀痛发生率以及阴道出血发生率方面,均明显低于雌激素治疗组。现有证据表明,与雌激素治疗组比较,坤泰胶囊也能一定程度地改善绝经期妇女的临床症状,在改善体内激素水平方面不及雌激素治疗组,但对减少总不良反应以及乳房胀痛、阴道出血发生率上存有一定优势。周华锋[46]将160例绝经综合征患者随机分为观察组和对照组,每组80例,观察组给予地屈孕酮和坤泰胶囊,对照组给予常规药物戊酸雌二醇片,治疗3个月。观察两组患者治疗前后的改良Kupperman评分并检测其治疗前后血清雌激素水平、阴道细胞成熟值、子宫内膜厚度及血脂等,记录消化道及阴道的出血情况和乳房胀痛症状。结果对照组和观察组潮热评分有效率分别为88.75%和91.25%,Kupperman评分有效率分别为90.00%和87.50%;治疗3个月后两组的E2水平和阴道细胞成熟值显著增加;经药物治疗后两组都没有严重的并发症。认为地屈孕酮联合坤泰胶囊治疗女性绝经综合征的临床疗效及安全性均较好。

中西医结合疗法治疗绝经综合征有相得益彰之效,既能迅速缓解症状,又降低了复发率和西药的副作用。今后应按照循证医学的要求设计出科学的研究方案,得出更科学的研究结果,使中西医结合治疗绝经综合征能更好地应用于临床。