2.2.3　药物合成路线的优化

药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。药物合成工艺的研究是医药产业化的一个关键因素，也是现代医药行业的关键技术领域之一。工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。

对于已工业化生产的品种，通过对生产工艺的观察和深入研究，还有可能对已有工艺进行进一步的改进和优化，以提高产品的质量、收率或降低三废的排放等。另外，随着市场上产品、原辅材料等价格的变化，也可能要求对产品的工艺进行相应的调整或优化。实际上，不同化学药物生产企业在市场上的竞争往往就体现在同一产品不同工艺水平的竞争。

合成路线的优化必须建立在对已有路线充分认识的基础上，同时还需要扎实的药物合成路线设计能力，能够找到已有路线中的主要缺点和薄弱环节，并有针对性地进行改进，或者借鉴类似化合物的合成方法进行简化，或者对整条路线或局部进行全新的设计。

黄连素又名小檗碱，是从黄连、黄柏、三棵针等植物中提取得到的天然产物，具有清热解毒、抗感染的功效，主要用于治疗菌痢、急性肠胃炎、慢性胆囊炎以及眼结膜炎、化脓性中耳炎等疾病。最早黄连素是采用提取的方法进行制备，但其在植物中的含量很低，一棵八年生黄柏树只能提取黄连素75g，按国内每年需黄连素500t计，一年就要砍掉八年生黄柏树5370多万株。因此进行黄连素全合成的研究意义重大。虽然最初的全合成路线成功地得到了黄连素成品，但该工艺路线至少包括了八步化学反应，生产工艺水平落后、成本高，无法与植物提取黄连素竞争，结果投产后严重亏损并最终彻底停产。

后来有人借鉴了具有黄连素类似结构的巴马汀和镇痛药延胡索乙素的合成方法，设计了更为简捷、实用的合成路线，最终实现了大规模的生产。

与原工艺相比，在人员减少的前提下，产量增加了15倍，劳动生产率提高了19.3倍，原料消耗比原工艺降低了51.9%，一年节约化工原料6320t，制造成本比原来降低了57.9%。此工艺改进使原来严重亏损的产品一跃成为企业的拳头产品，使黄连素这个老产品起死回生，不仅利润大大增加，而且还能出口创汇，创造了巨大的经济效益。

有机合成技术及化工设备制造业的迅猛发展，为工艺改进研究提供了更多的借鉴与参考。例如药物合成往往需要多步反应才能完成，如果某一步反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步的反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应器中进行，称为“一勺烩”或“一锅合成”（One Pot Preparation）。这种操作方式不仅可以简化操作，提高生产效率，还可以缩短反应时间，减小设备投资，因此在化学制药工艺的优化中是一种常用的方法。

另外，随着有机合成技术的发展，许多绿色高效的合成技术如不对称合成、酶催化合成、光催化反应、微波辅助合成、机械化学等方法也不断被应用到化学药物的制备中，提高了生产效率和产品质量，减小了环境污染。

工艺改进是一项综合平衡技术，切勿追求面面俱到，也不宜过分追求某一个单项指标。要权衡利弊，根据具体情况，灵活处理。绿色高效与规模化可行性的统一将是未来工艺改进的发展趋势。