2.4.6　绿色化学及其在化学制药过程中的应用

由于化学原料药具有品种多、更新速度快、生产工艺复杂、产品质量要求严格等特点，因此化学制药厂排放的污染物除了具有毒性、刺激性和腐蚀性等工业污染物的共同特征外，还具有数量少、组分多、变动性大、间歇排放、pH不稳定、化学需氧量高等特点，其治理难度较大。随着人类社会的进步和发展，人们对环境保护的重视程度越来越高，这对化学制药工业也提出了更高的要求。目前，我国化学制药行业中对污染的防治工作还远落后于生产的发展，亟待从政策、技术、管理等方面进行加强。

在污染防治技术方面，除了对排放的污染物进行综合利用，如对反应或重结晶母液、催化剂、溶剂等进行循环套用，对手性拆分过程中产生的非目标异构体采用外消旋化或手性翻转的方法使之转化为目标异构体等和无害化处理之外，更应从源头入手，开发和应用绿色的化学制药工艺以减小污染对环境和人类健康的影响。因此，应在化学制药行业中大力提倡和推行绿色化学的理念和方法。

绿色化学又称环境无害化学（Environmentally Benign Chemistry）、环境友好化学（Environmentally Friendly Chemistry）或清洁化学（Clean Chemistry），即减少或消除危险物质的使用和产生的化学品和过程的设计。绿色化学涉及有机合成、催化、生物化学、分析化学等学科，倡导用化学的技术和方法减少或停止那些对人类健康、社会安全、生态环境有害的原料、催化剂、溶剂和试剂、产物、副产物等的使用与产生。其核心是利用化学原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染，使反应物的原子全部转化为期望的最终产物。

耶鲁大学P.T.Anastas教授在 1992年最早提出了“绿色化学”的概念，随后得到了学术界、工业界、政府部门及非政府组织的普遍重视和大力推广，其研究内容也在不断拓宽。

目前所公认的绿色化学十二条原则如下。

（1）防止污染优于污染治理　防止废物的产生而不是产生后再来处理；

（2）提高原子经济性　合成方法应设计成能将所有的起始物质嵌入到最终产物中；

（3）尽量减少化学合成中的有毒原料、产物　只要可能，反应中使用和生成的物质应对人类健康和环境无毒或毒性很小；

（4）设计安全的化学产品　设计的化学产品应在保持原有功效的同时尽量使其无毒或毒性很小；

（5）使用无毒无害的溶剂和助剂　尽量不使用辅助性物质（如溶剂、分离试剂等），如果一定要用，也应使用无毒物质；

（6）合理使用和节省能源，合成过程应在环境温度和压力下进行　能量消耗越小越好，应能为环境和经济方面所接受；

（7）原料应该可再生而非耗尽　只要在技术上和经济上可行，使用的原材料应是能再生的；

（8）减少不必要的衍生化步骤　应尽量避免不必要的衍生过程（如基团的保护、物理与化学过程的临时性修改等）；

（9）采用高选择性催化剂　尽量使用选择性高的催化剂，而不是提高反应物的配料比；

（10）产物应设计为发挥完作用后可分解为无毒降解产物　设计化学产品时，应考虑当该物质完成自己的功能后，不再滞留于环境中，而可降解为无毒的产品；

（11）应进一步发展分析技术，对污染物实行在线监测和控制　分析方法也需要进一步研究开发，使之能做到实时、现场监控，以防有害物质的形成；

（12）减少使用易燃易爆物质，降低事故隐患　对化学过程中使用的物质或物质的形态，应考虑尽量减少实验事故的潜在危险，如气体释放、爆炸和着火等。

以上十二条原则涉及化学过程绿色化的原料、工艺、产品等各个因素，还涉及成本、能耗和安全等方面的问题，其在化学制药领域的推广和应用也取得了世人瞩目的成果。如非甾体抗炎药物布洛芬的合成，以异丁苯为原料，旧工艺采用Friedel-Crafts反应、Darzens反应、水解、肟化、重排等步骤，原子利用率只有40%；新工艺采用乙酰化、加氢和羰基化三步完成，原子利用率达到了77%，减少了37%的废物排放，且收率高、副产物少，实现了清洁生产。西格列汀是2006年由美国默沙东公司开发上市的新型降血糖药，它的第一代合成工艺中采用手性辅剂来控制分子中的手性中心，生产1kg西格列汀原料药的同时会产生275kg的工业垃圾和75m³的工业废水；第二代合成工艺则采用了不对称催化的方法，相较于第一代工艺，其可把生产原料药产生的工业垃圾降低80%，同时把成本降低70%。同样生产1kg西格列汀原料药只产生44kg工业垃圾，而工业废水排放则下降为0m³，每生产1t西格列汀原料药，将为地球少产生约230t的工业垃圾。正因为对环境保护的突出贡献，该技术获得了2006年度的“美国总统绿色化学挑战奖”。随后该公司又合作开发了第三代生物酶催化工艺，其绿色化程度再次大大提高，新工艺的收率比第二代工艺提高了10%～13%，成本降低了19%，该技术再次获得了2010年度的“美国总统绿色化学挑战奖”。

总的来说，要减小化学制药工业对环境的污染，首先应该从源头入手，采用绿色生产工艺，设计少污染或无污染的工艺路线，这是消除环境污染的根本措施。目前国内外对绿色化学的研究方兴未艾，其研究内容主要包括原料的绿色化、化学反应绿色化、催化剂或溶剂的绿色化等。除此之外，应尽量优化工艺条件、调整不合理的配料比、改进操作及后处理方法以减少废弃物的产生。另外还要尽可能采用有机合成中的一些新技术，如立体选择性合成、固相酶技术、离子液体技术、无溶剂反应、超声及微波促进的有机合成等以提高反应效率，减少污染物的排放。其次，对排放的污染物应综合利用，尽量变废为宝。最后，对所排放的不能综合利用的废弃物应进行无害化处理，使其对环境的影响降低到最低。