2.4　分子内氢键

2.4.1　醇、酚、羧酸O—H…O氢键

由于OH是强氢键供体和受体，醇和酚可以形成分子间和分子内氢键，糖类分子是典型的例子。当可以形成分子内五元环或六元环氢键时，分子内氢键优先形成。例如，顺-环丁二醇（HB-19）、环己二醇（HB-20）、邻甲氧基苯酚（HB-21）、水杨醛（HB-22）和邻硝基苯酚（HB-23）及其衍生物等都形成分子内O—H…O氢键。当然，这些分子也可以进一步形成分子间氢键。

水杨酸的羟基形成分子内六元环O—H…O氢键（HB-24），其羧基形成常规的八元环双氢键。大部分水杨酸衍生物也采用这一氢键模式。2，5-二甲氧基苯甲酸形成分子内六元环氢键（HB-25），而2，4-二甲氧基苯甲酸（HB-26）和邻乙酰氧基苯甲酸（阿司匹林）（HB-27）没有形成分子内氢键，其羧基形成八元环双氢键。马来酸的羧基顺式排列，其中一个羧基形成七元环分子内氢键（HB-28），另一个分子形成分子间八元环双氢键。而一般端基二羧酸都形成分子间的八元环双氢键。

2.4.2　酰胺、脲和酰肼N—H…O和N—H…N氢键

酰胺、脲和酰肼都能形成强的分子间或氢键。因此，任何分子内氢键的形成都取决于与这些分子间氢键的竞争。肽和蛋白质的酰胺分子内和分子间氢键是其α-螺旋和β-折叠二级结构的主要驱动力之一。对模型分子的研究表明，脂肪类酰胺的分子内氢键（HB-29，n=1～6）以九元环的结构最为稳定（HB-29，n=4）^［25］。对于芳酰胺，邻位存在强氢键受体时，形成分子内氢键的可能性很大，五元环和六元环氢键最为稳定，对于氮杂环类酰胺，四元环N—H…N氢键也很常见。这类分子内N—H…X氢键模式不但广泛地应用于构筑各种人工二级结构^［7］，也用于控制酰胺和脲等基团的构象，提高分子间氢键的选择性和强度^［26］，在分子识别与自组装研究中处于重要地位。

邻氨基苯甲酸形成的酰胺可以形成稳定的六元环氢键（HB-30），相应的寡聚体可以形成扩展性的构象^［27］。N-（2-烷氧基苯基）酰胺和2-烷氧基苯甲酰胺可以形成稳定的五元环（HB-31，HB-32）和六元环N-H…OR（HB-33，HB-34）氢键。二者并在一起即形成一类典型的三中心氢键（HB-35），而同一类氢键并在一起则形成对称性的三中心氢键。2-氨基吡啶和2-羧基吡啶的酰胺衍生物分别形成稳定的四元环（HB-36，HB-37）和五元环N—H…N（HB-38，HB-39）氢键。相同和不同的氢键单元并在一起，可以产生很多不同的三中心氢键模式，HB-40是其中的一个例子。连续地把这些氢键单元并入在一起可以产生构象可控的不同的二级结构^［7］。尽管烷氧基是一个强氢键受体，其它的O原子如醌和羰基O也是好的氢键受体^［7］。2-氨基吡啶甲酰胺没有形成四元环N—H…N氢键，其酰胺形成了分子间的八元环双氢键（HB-41），分子内的C—H…N氢键的形成可能与这一分子间氢键相互促进，整个分子可以形成更多的氢键。其它类型的氮杂环也可以形成分子内N—H…N氢键，HB-42～HB-45是一些得到晶体结构的例子。脲和酰肼衍生物形成的分子内氢键也非常稳定，HB-46～HB-48是其中的一些例子。二苯乙炔可以形成十元环的分子内氢键（HB-49）。

上述芳香酰胺及类似物形成的分子内氢键，驱动力主要来自H和受体之间的静电吸引，芳香分子固有的共平面性和受体与羰基处于同一侧时产生的静电排斥作用（图2-1）也对氢键的形成有所贡献。另外，分子中其它取代基产生的氢键等相互作用及立体位阻效应，也可能产生重要影响。

2.4.3　酰胺、脲和酰肼N—H…X（X=F，Cl，Br，I）氢键

有机分子中卤素原子接受氢键的能力普遍较低，并随原子半径的增加依次递减^［5］。F的电负性最高，但可极化性低，其形成氢键的能力明显低于O和N。其它的卤原子电负性降低，范德华半径增加，接受H的能力进一步降低。尽管强度普遍较弱，在一些α-卤代酰胺分子的晶体中，仍观察到了α-卤原子形成的分子内的五元环N—H…F（HB-50～HB-55）、N—H…Cl（HB-56～HB-59）和N—H…Br（HB-60～HB-63）氢键。在所有这些晶体中，酰胺基团都形成分子间氢键。CF₂Cl取代的酰胺只观察到F形成的氢键（HB-52），也反映了其形成氢键的能力比Cl强。但也有很多α-卤代酰胺的晶体中没有观察到分子内N—H…X氢键的产生，反映了这一氢键模式的低稳定性。化合物1～6是晶体中没有形成这类氢键的一些例子。化合物7等一些α-碘代酰胺的晶体结构也已经报道，这些分子在晶体中没有形成分子内的N—H…I氢键。β-卤代脂肪类酰胺不能形成六元环的分子内氢键。但HB-64的六元环N—H…F氢键在晶体中得到证实。可以推测，苯环的引入提高了骨架刚性，应该有助于这一氢键的形成。在低极性的溶剂中，此类分子内的氢键也应该可以形成，但系统的波谱和光谱研究尚没有文献报道。

芳香酰胺具有共平面性，对于邻位卤代的芳香酰胺，卤素原子和羰基O反式排列可以避免相互间的静电排斥作用。两种因素都有利于分子内N—H…X氢键的形成。因此，芳香酰胺内此类氢键总体上比脂肪酰胺的稳定性高。邻位氟代的芳香酰胺在晶体中大部分都形成了相应的五元环（HB-65～HB-68）和六元环（HB-69～HB-73）N—H…F氢键，并且两个氢键单元并在一起也可以形成不同的三中心氢键（HB-74～HB-76）。但也有少数的晶体中，没有观察到相应的分子内氢键的形成。例如，N-（2-氟苯基）苯乙酰胺（8）只形成简单的氢键（HB-29P），氟代环番（9）中F原子只与一侧的酰胺形成N—H…F氢键（HB-77），化合物（10）也没有形成五元环的N—H…F氢键，相应的F原子形成了分子间的O—H…F氢键。邻近的氢键应该促进了O—H…F氢键的形成，因为这一强氢键拉近了OH和相应F原子间的距离，而羧基OH的供体能力又很强，从而导致这一分子间氢键的形成（HB-78）。

N-（2-氯苯基）酰胺也形成相对稳定的五元环N—H…Cl氢键（HB-79～HB-86）^［28］。在所有晶体中，酰胺α-位上的Cl和Br原子都不形成分子内的N—H…Cl或N—H…Br五元环氢键，而酰胺都形成分子间氢键。N-（2-溴苯基）酰胺和N-（2-碘苯基）-酰胺也可以形成类似的五元环氢键N—H…Br（HB-87～HB-92）或N—H…I（HB-93～HB-100）氢键^{［28，29］}。对于碘代物，三氟乙酰胺衍生物进一步形成分子内N—H…F氢键（HB-99），反映了脂肪链上F原子较高的接受氢键的能力。这一氢键模式也可以认为是一个弱的三中心体系，其酰胺也形成分子间氢键，这与其它的强三中心氢键不同，后者酰胺不形成分子间氢键。

也有一些邻氯或溴代苯胺的酰胺没有形成分子内的五元环氢键（11和12）。在不存在其它的有利的相互作用力的情况下，邻位氯、溴及碘代的苯甲酸的酰胺在晶体中一般不形成分子内六元环氢键（13～25），分子间的氢键使得酰胺基团与芳环产生很大的扭曲角。化合物13和25分别形成了五元环的N—H…Cl氢键和四元环的N—H…N氢键，而相应的六元环的N—H…Cl和N—H…I氢键没有形成。可以认为，如果六元环的氢键也能够产生，相应的三中心氢键将限制分子间氢键的形成。六元环氢键没有形成，说明其竞争不过分子间氢键和另一分子内氢键。在只有一个分子内氢键的情况下，分子间氢键仍然能够形成。化合物16带有两个大的取代基，但仍不能阻止分子间氢键的产生，反映了其分子内N—H…Br氢键的弱的特征^［29］。化合物25进一步形成了分子间八元环双氢键。

在引入其它有利的相互作用力或增加分子间位阻效应的情况下，Cl、Br和I在晶体中都能形成分子内六元环的N—H…X氢键（HB-103～HB-116）。对于HB-108～HB-110和HB-116，可以认为相邻的另一个分子内氢键有利于这一弱氢键的形成，因为它们共同抑制了分子间氢键的产生。比较化合物13与HB-108、化合物23与HB-115的结果可以显示，杂原子的引入对分子构象和排列有重要影响，主要是因为杂原子能够产生附加的分子内或分子间氢键，它们有可能促进某一特定的相互作用，虽然具体的作用模式会因分子结构而异。

总体上，为了在晶体中观察到酰胺的分子内的弱氢键，应抑制分子间的氢键^［5］。主要有两种途径实现这一目标。一是引入其它的分子内或分子间氢键或其它作用力，二是引入大的位阻基团。但要预测一个分子是否能够形成分子内的弱氢键仍比较困难。在溶液中，分子内氢键受溶剂极性的影响较大。在低极性的溶剂中，弱的分子内氢键应该可以存在，并且浓度较低，来自于分子间氢键的竞争会减弱，从而有利于其产生。除了直接研究红外光谱以观察伸缩振动外，也可以比较邻位和对位取代化合物的¹H NMR。邻位取代化合物的酰胺NH化学位移明显向低场移动，可以作为形成分子内氢键的一个依据^［7］。

五元环氢键在晶体中出现的频率要大于六元环氢键，溶液相¹H NMR研究也表明同一弱氢键受体形成的五元环氢键要强于六元环氢键^［28］。但影响氢键形成的外在原因很复杂，很难得出结论说前者一定比后者稳定。形成六元环氢键需要限制两个单键的旋转，而形成五元环氢键只需要限制一个单键，这可能是造成上述差异的一个重要原因。

2.4.4　酰胺N—H…S氢键

晶体中芳香酰胺的硫醚、硫酯S原子形成分子内N—H…S氢键，文献也有较多报道（HB-117～HB-126）^［6，30］，并且五元环和六元环氢键可以形成三中心分叉型模式，但没有形成相应氢键的例子也有报道（26～28）。在这些分子的晶体中，受分子间氢键的影响，酰胺基团与芳环间产生大的扭曲，导致其远离相应的硫醚S原子。

2.4.5　三氮唑C—H…X（，F，Cl，Br）氢键

在前面2.3.6节中，我们已经论述，1，2，3-三氮唑可以形成分子间C—H…N氢键。1-苯基-或4-苯基-1，2，3-三氮唑和1，4-二苯基-1，2，3-三氮唑也可以形成分子内的六元环氢键（HB-127～HB-134）^{［15，16］}，并且C-4一侧形成的氢键较N-1一侧形成的氢键更为稳定。溶液相¹H NMR研究表明，Br原子形成的此类氢键在氯仿中已经很弱，而I原子没有形成相应的氢键。吡啶衍生物的晶体结构也有报道（HB-135），吡啶N原子处于三氮唑C-5一侧，但由于分子骨架的刚性，其与C-5位H原子的距离超过范德华半径之和^［31］。可以认为二者之间仍能产生弱的静电吸引作用，但按照氢键基于H与受体原子间距离的定义，这一作用不算作氢键。