第一节 双键的氧化断裂反应

在强氧化剂存在下,烯烃双键可以发生双键断裂的反应,氧化剂不同,生成的产物也不同。

一、烯烃的高锰酸钾氧化

高锰酸钾是很强的氧化剂,可在酸性、中性及碱性条件下使用,由于介质的pH不同,氧化能力也不同。氧化反应通常在水中进行,若被氧化的有机物难溶于水,可用丙酮、吡啶、冰醋酸等有机溶剂。高锰酸钾可与冠醚(例如二苯并-18-冠-6)形成配合物,增加在非极性有机溶剂中的溶解度,而使其氧化速率提高。

在中性或碱性介质中,高锰酸钾的反应为:

反应中锰原子由正七价变为正四价,生成棕色二氧化锰沉淀。反应中由于生成氢氧化钾而使碱性增强,因此,可加入MgSO4、Al2(SO43等,使之生成碱式硫酸镁、碱式硫酸铝以降低溶液的碱性,也可通入CO2气体。

单独用高锰酸钾进行烯键断裂氧化存在如下缺点:选择性低,分子中其他容易氧化的基团可能同时被氧化;产生大量MnO2,后处理麻烦,而且吸附产物。使用Lemieux试剂可克服以上缺点。将高锰酸钾和过碘酸钠按摩尔比配成溶液(NaIO4∶KMnO4为6∶1) 作氧化剂,此法称为Lemieux-von Rudolff氧化法。该方法的原理是高锰酸钾首先氧化双键生成邻二醇,而后过碘酸钠氧化邻二醇生成双键断裂产物。同时过量的过碘酸钠将锰化合物氧化成高锰酸盐,使之继续参加反应。该方法反应条件温和,产品收率高。例如壬二酸 (1) 的合成:

壬二酸 (1) 本身具有抗菌性,可作为食品防腐剂。壬二酸或其锌盐与VB6配伍用于护发品,适用于男性内分泌较旺盛的男性荷尔蒙型脱发症的治疗。

在酸性条件下,高锰酸钾的反应为:

反应中锰原子由正七价变为正二价,与中性或碱性条件下的反应相比,多放出两个氧原子。很显然,在酸性条件下的氧化能力大于中性或碱性条件。但这种情况只有在强酸性条件下 (如浓度大于25%的硫酸) 才能发生,实际上很少应用,而且反应的选择性差,其应用范围也受到限制。在稀酸或弱酸 (如醋酸) 中,可以仍按中性或碱性条件下的反应式进行。

烯烃与高锰酸钾反应,条件不同,氧化产物也可能不同。主要有三种反应:①水合氧化加成,生成邻二醇,进一步氧化生成羟基酮或邻二羰基化合物;②裂解,双键断裂生成两个化合物;③环氧化生成环氧乙烷衍生物。

烯烃与高锰酸钾溶液反应,高锰酸钾的紫色可以褪去,由此可以鉴别烯烃化合物。在合成上,分子中有CH2的生成二氧化碳,含有RCH的生成羧酸,而含有R2C的生成酮。因此,也可用于烯烃的结构测定。

在相转移催化剂双环己基-18-冠-6的催化下,高锰酸钾几乎可以定量的将二苯乙烯氧化为苯甲酸。

若将高锰酸钾附着在酸性氧化铝载体上,在惰性有机溶剂中室温下进行反应,可以将双键氧化为醛。例如:

上述反应的反应过程可能如下(Lee D G, Chen T, Wang Z.J Org Chem,1993,58:2918):

烯首先与高锰酸钾生成配合物 (1),随即 (1) 生成金属化的氧杂环丁烷 (2),(2) 接着转化为锰(Ⅴ)酸酯 (3),(2) 转化为 (3) 需要断裂C-Mn键,最后 (3) 分解生成C-C键断裂的两个羰基化合物。

例如医药、染料、香料等的中间体苯甲醛的合成:

苯甲醛(Benzaldehyde),C7H6O,106.12。无色或微黄色液体。mp -26℃,bp 178℃,62℃/1.33kPa。1.0415,1.5463。与乙醇、乙醚、氯仿混溶,微溶于水。有苦杏仁的气味。可随水蒸气挥发。容易氧化为苯甲酸。

制法 Lee D G, Chen Tao, Wang Zhao.J Org Chem, 1993,58:2918.

研细的高锰酸钾2.2g (14mmol),氧化铝8.8g (酸性,Brockman 活性1),水2.2mL,一起研磨5min,得到载体氧化剂。

于安有磁力搅拌的反应瓶中,加入二苯乙烯 (2) 0.52g (2.9mmol),二氯甲烷100mL。搅拌下于10min左右分批加入上述载体氧化剂,室温搅拌反应,TLC检测,4h后反应基本结束。过滤,二氯甲烷洗涤2次。合并有机层,蒸出溶剂,得到化合物 (1) 0.53g,收率86%。

高锰酸钾作为氧化剂的主要反应如图2-1所示。

图2-1 KMnO4作为氧化剂的主要氧化反应

二、烯烃的重铬酸盐氧化

重铬酸盐、三氧化铬(铬酐)在酸性条件下生成铬酸与重铬酸的动态平衡体系。

在稀水溶液中,几乎都以HCr 的形式存在,在很浓的水溶液中,则以 Cr2存在。铬酸溶液呈橘红色,反应后变为绿色的 Cr3+,从而可观察到反应的进行。

常用的铬酸是三氧化铬的稀硫酸溶液,有时也可加入醋酸,以利于三氧化铬的解聚。

重铬酸盐属于强氧化剂,烯烃可以被重铬酸盐氧化生成双键断裂的产物,其氧化结果如同高锰酸钾氧化。

氧化时,铬原子接受三个电子,由正六价变为正三价。

Jones试剂是由将铬酐 (267g) 溶于浓硫酸 (230mL) 和水 (400mL) 中,而后用水稀释至1L的溶液,可以根据溶液体积来控制所需氧化剂的用量,在有机合成中应用较方便。

关于铬酸及其衍生物的氧化机理,同高锰酸钾氧化一样十分复杂,甚至比高锰酸钾更复杂,至今也没有搞清楚。尽管如此,仍不失为重要的氧化剂。

由于铬容易造成环境污染,其应用受到限制。实验室中应用较多,工业上较少使用。止吐药格拉司琼等的中间体靛红,可以用如下方法来合成。

靛红 (Isatin, 1H-Indole-2,3-dione),C8H5NO2,147.13。橙红色单斜棱柱结晶,mp 203.5℃(升华)。易溶于热乙醇,微溶于乙醚,溶于热水、苯、丙酮。溶于碱后溶液呈紫色。

制法 孙昌俊,曹晓冉,王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京:化学工业出版社,2007,28.

于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的2L反应瓶中,加入靛蓝(2)130g(0.5mol),水400mL,搅拌成均匀悬浊液。加入重铬酸钠175g(0.5mol)溶于200mL水配成的溶液,再加入6.5g硝基苯。冰水浴冷至5℃左右。滴加63%的硫酸285g,控制反应温度0~10℃,7~8h加完。放置过夜,而后升温至65℃反应1.5h。冷至室温,抽滤。弃去水层(绿色),将滤饼加入1300mL水中,加热至50℃,加入氢氧化钠水溶液,至呈碱性。过滤,回收未反应的靛蓝10g。滤液于80℃活性炭脱色后,用盐酸酸化至pH 3~4,析出艳橙色结晶。冷却放置24h,抽滤,水洗至中性,100℃干燥,得靛红(1)105g,收率77%(按实际参加反应的靛蓝计算),mp 199~201℃。

还有很多由铬酐衍生的铬的氧化剂,例如醋铬混合酐CrO2(OAc)2、铬酸叔丁酯[(CH33CO]2CrO2、铬酐吡啶复合物CrO3·2C5H5N、重铬酸吡啶盐(C5H5NH)2Cr2O7、铬酰氯CrO2Cl2等,它们在有机氧化反应中都是重要的氧化剂,其具体应用将在后面的有关章节中详细介绍。

三、烯烃的臭氧氧化

臭氧是一种无色至珐琅蓝色的气体。臭氧的氧化能力比氧略强,常用于烯烃的氧化。臭氧需用特定的设备——臭氧发生器来制备。目前公认的烯烃臭氧氧化机理是Criegee于1949年提出的裂解-再化合机理,首先生成分子臭氧化物,并进而迅速转化为臭氧化物,称为臭氧化反应。生成的易爆炸不稳定的臭氧化合物,不经分离,可直接将其氧化或还原断裂成羧酸、醛或酮以及醇类化合物。

反应时通常是于低温下将含有空气或氧气的臭氧通入反应物的惰性溶液中进行。常用的溶剂有戊烷、己烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、水、醋酸等。最常用的是二氯甲烷、甲醇或二者组合而成的混合溶剂。

有机物分子中含有—OH、—NH2、—CHO等基团的化合物,在臭氧氧化前这些基团应适当保护。臭氧化物水解时生成H2O2,仍具有氧化作用,应加入一些还原性物质将其分解。例如 Zn、Na2SO3、三苯基膦、亚磷酸三甲 (乙) 酯、二甲硫醚等。锌粉/酸体系不适于对酸敏感的底物,使用二甲硫醚的产率好,而且反应具有高度选择性,分子中存在硝基、羰基等均无影响。例如盐酸黄连素、抗痢灵等的中间体胡椒醛(2)的合成,胡椒醛也是一些生物碱和特殊化学品的原料。

若分子中有两个或两个以上的双键,则双键上电子云密度大、空间位阻小的双键优先被氧化。例如:

用还原剂LiAlH4、NaBH4时,臭氧化物被还原成醇,而在钯存在下氢解时生成醛、酮。例如:

臭氧化物水解时常加入锌粉、亚硫酸氢钠等还原剂,以防止反应中生成的H2O2将醛进一步氧化成酸。此法称为还原水解,应用较普遍。例如速效广谱化学灭菌剂1,6-己二醛(3)的合成:

又如医药中间体4,4-二甲氧基丁醛的合成。

4,4-二甲氧基丁醛(4,4-Dimethoxybutanal),C6H12O3,132.16。无色液体。bp 69~72℃/1.33kPa。

制法 Li P, Wang J W, Zhao K.J Org Chem, 1998,63 (9):3151.

于安有搅拌器、温度计、通气导管、回流冷凝器的反应瓶中,加入1,5-环辛二烯(2)15.0g (138.6mmol),150mL二氯甲烷和150mL甲醇,冷至-78℃。通入臭氧,直至反应液变蓝,约需135min。加入2g一水合对甲苯磺酸,搅拌下慢慢升至室温,继续室温反应2h。加入二甲基硫醚15mL,室温搅拌反应过夜。用碳酸氢钠溶液处理,再加入氯仿,得到含有化合物(3)的溶液。冷至-78℃,再通入臭氧,至溶液变蓝。通入氩气赶出臭氧,加入二甲基硫醚15mL,室温搅拌反应3~4h。减压蒸出溶剂,剩余物中加入250mL乙醚,水洗2次。蒸出乙醚后减压蒸馏,收集69~72℃/1.33kPa的馏分,得化合物(1)30g,总收率82%。

烯烃的臭氧化反应若在甲醇中进行,还可能发生如下反应:

生成的甲氧基氢过氧化物还原时也可生成羰基化合物。

采用不同的反应条件,可以得到各种不同的产物。例如:

臭氧化水解法可应用于由烯类化合物合成羰基化合物,也可用于烯烃结构的测定。

若将烯烃在碱性过氧化氢水溶液中与臭氧反应,则臭氧化和氧化分裂合并为一步发生,例如由环辛烯合成辛二酸(4)。辛二酸是皮肤T淋巴细胞癌、乳腺癌等治疗药物伏立诺他 (vorinostat) 的中间体[胡杨,陈国华,吴燕,杨尚彦.中国医药工业杂志,2009,40(7):481]。

烯醇硅醚也可以经臭氧氧化,氧化分裂为羧酸。

若将环状烯醇硅醚的臭氧化物用硼氢化钠处理,则会发生还原反应,分裂生成ω-羟基羧酸。

如下反应则生成酮酸:

α-蒎烯进行臭氧化反应制备蒎酮酸(5)(李英春,宋湛谦.精细石油化工, 2004,3:13)。(5)的酰胺类衍生物具有很好的生物活性。

αβ-不饱和酮也可以被臭氧氧化,发生碳-碳双键的断裂,生成酮酸。例如:

当底物分子中同时含有双键和烯酮双键时,臭氧可以选择性地氧化烯的双键。例如:

对于位阻较大的烯,用臭氧氧化时可以生成环氧乙烷衍生物。例如:

四、双键的其他氧化剂氧化断裂

很多强氧化剂都可以将双键氧化断裂生成相应的化合物。在过氧杂多化合物催化下,双氧水可以将环己烯氧化为己二酸(6)[李华明,纪明慧,林海强等.石油化工,2003,32 (5):374],己二酸为驱肠虫药哌嗪己二酸盐的原料。

以钼、钨过酸配合物为催化剂可以将环戊烯用双氧水氧化为戊二醛(7),是合成戊二醛的方法之一[石先莹,魏俊发,何地平,吴亚. 有机化学,2003,23(11):1230]。戊二醛本身就是消毒剂,也是止吐药格拉司琼等药物的中间体。