第二节 高催乳素血症和催乳素瘤

高催乳素血症(hyperprolactinemia)是指由各种原因引起的血循环中催乳素水平持续升高,引起的一系列病理生理变化;女性表现闭经、溢乳和不育,男性则以性欲下降、阳痿和乳房女性化为主要特征。引起高催乳素血症的原因包括病理性、生理性和药物性。病理性原因主要包括垂体疾病或损伤,下丘脑疾病。其中以垂体分泌的催乳素瘤(prolactinoma)最为常见。还包括因胸壁损伤或脊髓损伤引起的神经源性损伤和其他病理情况,如原发性甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全、尿毒症、肝硬化和类癌等。
【治疗原则】
合理治疗取决于病因。治疗目标是使催乳素水平降至正常范围,缓解临床症状,特别是性腺功能障碍,恢复生育功能;对于催乳素瘤患者,防止肿瘤增大,甚至使肿瘤缩小,防治其引起的头痛、视野缺损、视物模糊或眼球运动障碍等占位效应。
1. 生理性高催乳素血症发生于妊娠期、产褥期、新生儿期,或因体力活动和应激因素造成,不需任何治疗。
2. 停用可引起药物性高催乳素血症的药物,如多巴胺受体阻断剂(舒必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮、甲氧氯普胺和多潘立酮),血清素再摄取抑制剂,西咪替丁,三环类抗抑郁药,维拉帕米,甲基多巴,蛋白酶抑制剂等。但有些药物如治疗精神疾病的药物无法即刻停药,可能需要使用多巴胺受体激动剂来抑制催乳素分泌。
3. 其他病因引起的高催乳素血症应首先治疗原发病。如甲状腺功能减退症引起的高催乳素血症需首先纠正甲状腺功能。胸壁损伤无法恢复时可能需使用多巴胺受体激动剂。如原发病病情严重,患者又无生育要求时则仅以治疗原发病为主,无须治疗高催乳素血症。
4. 对于垂体催乳素瘤和特发性高催乳素血症,治疗方法包括药物、手术和放射治疗。药物能有效地降低催乳素水平,缩小肿瘤,缓解高催乳素引起的症状,是目前各指南推荐的首选治疗。
5. 无须治疗干预者应半年复查一次催乳素水平,一年检查一次视野,两年检查一次垂体MRI;如无明显变化可在3~5年后复查。使用药物治疗者,初期应每月检查一次催乳素水平,以调整药物剂量,对药物不良反应不能耐受者可延长随访时间至每6~12个月以对不良反应形成耐受。治疗后3~6个月复查视野,6个月复查垂体MRI,以后每1~2年复查一次。
【药物的应用】
多巴胺受体激动剂能够有效治疗高催乳素血症和催乳素瘤,且耐受性良好,分为麦角碱和非麦角碱两类。麦角碱类最常用的为甲磺酸溴隐亭(bromocriptine),其次为培高利特(pergolide)、卡麦角林(cabergoline);非麦角碱类主要是诺果宁(quinagolide)。溴隐亭是我国唯一一种多巴胺受体激动剂,下面主要介绍该药的使用。
1. 甲磺酸溴隐亭
从2.5mg/d开始,餐中服用,逐渐增加剂量达2.5~10mg/d,分2~3次服用。因不同个体对溴隐亭治疗的反应有所不同,故剂量需个体化。有研究显示,疗效的差异可能与催乳素瘤细胞膜上多巴胺受体数目多少及与多巴胺激动剂的亲和力相关;有效剂量与肿瘤细胞数量相关。溴隐亭剂量加至血浆催乳素降至正常并肿瘤缩小时可开始减量,从每日3次减至2次。催乳素水平正常,肿瘤显著缩小可以减到维持剂量:每日2.5mg或1.25mg。但有些病例的维持量可高达20~30mg/d。催乳素微腺瘤治疗后催乳素水平正常,瘤体消失,月经恢复,在维持治疗后1年以上可尝试停药,但必须密切观察。而大腺瘤往往瘤体不能完全消失,停药后复发可能性大,因此常需终身用药。
注意事项:①溴隐亭不良反应与剂量相关。常见不良反应为胃肠道反应。部分患者出现鼻塞和体位性低血压。多数不良反应可随时间延长而消失,严重者减量或停药。其他少见副作用包括感觉异常、嗜睡、精神萎靡、幻觉,偶有神志不清。②从小剂量开始应用,逐渐加至能耐受的最大剂量。治疗过程中不应轻易停药,或过快地减量,可能引起催乳素水平出现反跳,不规律用药往往是造成溴隐亭耐药的原因。③与唑类抗真菌药、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素合用时需谨慎。与其他多巴胺受体拮抗剂合用时,如抗精神病药物、甲氧氯普胺、多潘立酮会降低其疗效。乙醇可降低溴隐亭耐受性,服药期间应尽量避免饮酒。④关于妊娠:使用药物治疗后催乳素水平降至正常,绝大多数患者可恢复排卵,一般催乳素水平在明显下降达到或接近正常,月经周期恢复正常2~3个周期即可以受孕。妊娠分级为B级。溴隐亭治疗不会增加异常妊娠,但一旦发现妊娠试验阳性还应尽量停止服药。垂体微腺瘤患者治疗后妊娠不会使肿瘤增大,可按正常程序进行妊娠分娩。但妊娠可使垂体大腺瘤患者肿瘤增大的风险明显增加,故妊娠应慎重。
2. 其他药物
培高利特,每次0.05~0.2mg,每日1~2次;卡麦角林,每次0.5~2.5mg,每周1~2次;诺果宁,每次0.75~0.5mg,每日1次。
注意事项:诺果宁是非麦角碱类,对不能耐受麦角碱类的患者可换用诺果宁治疗。
参考文献
1. Shlomo Melmed,Felipe F. Casanueva,Andrew R. Hoffman,et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab,. 2011,2,96(2):273-288.
2. 史轶蘩. 协和内分泌和代谢病学. 北京:科学出版社,1999.
3. 潘长玉. 现代临床医学内科进展(内分泌分册). 北京:科学技术文献出版社,2006.