关键词：利妥昔单抗　迟发性中性粒细胞减少　弥漫大B细胞淋巴瘤

患者女性，69岁，因“颈部肿块进行性增大1个月”于2014年2月12日入院。患者入院前1个月无明显诱因出现颈部肿胀，后颈部肿块逐渐增大，胀痛伴呼吸困难，平卧位加重。无发热、盗汗、体重下降。既往史：有高血压病、2型糖尿病病史，血压、血糖控制可，曾对磺胺类药物过敏。

神清，精神欠佳，端坐位，气管右偏，颈部甲状腺区可见约4cm×3cm肿块，质韧，界不清，活动度差，表面欠光滑，双侧颈部及颌下可触及数个肿大淋巴结，最大约2cm×3cm，质硬，活动度差。颈部可闻及喘鸣音，余未见异常。

血常规、肝肾功能、LDH、β2-微球蛋白均正常。

甲状腺B超：甲状腺多发结节，颈部淋巴结肿大。

颈部CT：甲状腺体积增大，气管受压右移，颈部多发肿大淋巴结。

甲状腺穿刺活检病理：非霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，活化B细胞来源。

免疫组化：CD20（+++），Bcl-6（++），MUM1（+++），Ki67（80%+），CD10（-），CD3（-）。

骨髓穿刺及骨髓活检：未见淋巴瘤累及骨髓。

PET-CT：甲状腺代谢活性明显增高，SUVmax 35，双颈动脉鞘周围、颈后间隙、双侧锁骨上窝，代谢活性明显增高，SUVmax 33.2，纵隔2、3P区多发淋巴结，代谢活性明显增高，SUVmax 31，考虑淋巴瘤累及。

结合患者病史、体征及辅助检查，考虑诊断“弥漫大B细胞淋巴瘤（活化B细胞来源）IIE A期IPI 1分”。2014年2月21日、2014年3月14日予2程R-CDOP一线方案化疗（利妥昔单抗：375mg/m ²，d ₁；环磷酰胺：750mg/m ²，d ₁；多柔比星脂质体40mg，d ₁；长春地辛：4mg，d ₁；泼尼松：100mg，d _1～5），化疗后颈部淋巴结明显缩小。第3程化疗前右颈部淋巴结较第2疗程结束时明显增大，2cm×3cm大小，伴甲状腺Ⅱ度肿大，呼吸困难，疾病进展，调整化疗方案，予R-CDOPE化疗2程（原方案基础上加依托泊苷：50mg，d _1～3，因患者年龄较大，依托泊苷减低剂量），化疗后肿块缩小。第5程化疗前肿块再次增大，复查PET-CT：甲状腺代谢活性较前增高，SUVmax 40，双颈动脉鞘、颈后间隙、双侧锁骨上窝、纵隔2、3P区多发淋巴结，代谢活性较前增高，SUVmax 60.6。中期评估疾病进展，患者为难治性DLBCL，遂给予R-GDP二线方案化疗2程（利妥昔单抗：375mg/m ²，d0；吉西他滨：1g/m ²，d ₁、d ₈；顺铂75mg/m ²，d ₁；地塞米松：40mg，d _1～4）。化疗间期患者曾出现Ⅳ级骨髓抑制，予对症治疗后，三系均恢复正常。治疗后肿块明显缩小，6程后复查PET-CT，评估为部分缓解。患者残留病灶较局限，考虑患者在前期化疗过程中曾经2次疾病进展，易发生化疗耐药，遂予受累野放疗46Gy。期间多次查血常规均在正常范围。放疗结束6周后复查PET-CT示完全缓解。因患者年龄较大，不宜行自体造血干细胞移植作为巩固强化治疗，对此例多次进展的难治性患者，我们给予利妥昔单抗375mg/m ²单药维持治疗，每3个月1次。

患者2014年10月15日给予第一次利妥昔单抗维持治疗，过程顺利，血常规正常。2015年1月15日为行第二次利妥昔单抗维持治疗入院，常规检查血常规示白细胞2.0×10 ⁹/L，中性粒细胞计数0.65×10 ⁹/L，血红蛋白106g/L，血小板171×10 ⁹/L。患者近期无病毒感染史，无服药史，无引起白细胞减少的其他继发因素。入院后查自身抗体阴性，复查PET-CT示完全缓解。骨髓检查：骨髓增生尚活跃，M/E=0.7∶1，粒系中性杆状、分叶细胞减少，其他各阶段细胞比值大致正常，淋巴细胞正常，红系及巨核系正常。骨髓活检病理：造血组织增生活跃约占60%，红系增生活跃，粒红比例减低，巨核系未见异常，未见淋巴瘤细胞。由于患者一般情况好，未合并感染，因此继续予利妥昔单抗375mg/m ²单药治疗后出院。出院1周后检查血常规中性粒细胞1.8×10 ⁹/L。患者出院5周后，出现发热，体温最高39.1℃，伴寒战，牙痛再次入院。查血常规示白细胞1.81×10 ⁹/L，中性粒细胞计数0.21×10 ⁹/L，血红蛋白103g/L，血小板177×10 ⁹/L。PCT 0.27ng/ml，考虑粒缺合并感染。血培养为铜绿假单胞菌。予美罗培南抗感染，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白细胞，丙种球蛋白增加抗感染力，经上述治疗后体温正常，复查血常规：白细胞7.47×10 ⁹/L，中性粒细胞计数4.16×10 ⁹/L，血红蛋白118g/L，血小板123×10 ⁹/L。后继续予利妥昔单抗单药治疗，共6次。此后，多次查血常规均在正常范围，疾病持续完全缓解，末次随访时间为2017年9月10日。

本例患者诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，经一线免疫化疗后疾病进展，经二线方案治疗联合放疗后达完全缓解，在利妥昔单抗维持治疗过程中出现粒细胞减少，患者在利妥昔单抗维持治疗过程中第一次出现粒细胞减少时，未服用可能引起粒细胞减少的其他药物；未合并病毒感染等可能引起粒细胞减少的原因；查自身免疫相关抗体均阴性，除外了自身免疫性疾病继发的粒细胞减少；查PET-CT除外了疾病进展所致粒细胞减少。排除上述可能引起粒细胞减少的继发因素后，结合相关文献报道，我们认为该患者粒细胞减少可能是由利妥昔单抗所致的迟发性粒细胞减少（late-onset neutropenia，LON）。

LON是指从之前的化疗所致中性粒细胞减少中已恢复，末次应用利妥昔单抗后至少4周发生的中性粒细胞减少，并且中性粒细胞绝对值<1.0×10 ⁹/L ^［1］。已报道的LON的发生率在5.3%至27.3% ^［1］，且根据Chiara ^［2］等对77例B细胞淋巴瘤患者应用利妥昔单抗引起LON的多因素分析显示，利妥昔单抗免疫化疗疗程大于4程的患者更容易发生LON。据统计，LON的发病中位时间为利妥昔单抗治疗后的70到175天，中位持续时间为6到77天 ^［1］。LON在大多数情况下是无症状 ^［1］，即使感染症状也较轻，可迅速恢复，通常具有自限性 ^［3］，因此没有定期检测血常规的随访病例可能会被忽视，从而导致报道的发生率较真正发生率低。

目前LON的发病机制尚不明确，有研究认为，其可能与免疫介导和影响造血有关 ^［1］。①免疫介导方面，利妥昔单抗通过与CD20抗原形成复合物，结合中性粒细胞Fc受体，导致中性粒细胞破坏加速 ^［4］；还通过促进大颗粒T淋巴细胞（T-LGL）增殖，分泌大量Fas和Fas配体，使得成熟中性粒细胞凋亡 ^［1、5］，从而导致粒缺。②影响造血方面，淋巴细胞恢复早期，基质细胞衍生因子1（SDF-1）分泌增加，抑制中性粒细胞从骨髓到外周血转移 ^［6］，而且B细胞激活因子（BAFF）的高水平可以促使骨髓产生淋巴细胞远多于粒细胞 ^［7］，从而出现粒细胞减少。但如何引起，以及是否有其他相关因素共同作用，目前尚无定论。基于其目前发病机制尚不明确，因此LON目前的治疗原则以观察及对症支持治疗为主。其中G-CSF适用于Ⅳ级中性粒细胞减少及存在危险因素的患者，如老年患者、合并菌血症或败血症患者、合并休克及严重并发症、严重淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症的患者，治疗有效并安全 ^［1］。LON的预后一般较好，主要是由于粒细胞能够快速恢复。

本例患者在首次出现可疑LON时由于未出现临床症状，我们未给予患者特殊处理，并继续给予利妥昔单抗维持治疗，其后血象自然恢复。患者于停利妥昔单抗5周后再次出现粒细胞减少，且第二次出现更严重，达到了粒细胞缺乏，且合并了重症感染。患者第二次粒细胞减少的出现证实了LON的诊断。故予积极抗感染、G-CSF等对症支持治疗，治疗后症状好转，粒细胞恢复至正常。

刘辉（北京医院血液内科　国家老年医学中心　主任医师）

利妥昔单抗是CD20阳性B细胞淋巴瘤的一线治疗药物，其常见不良反应主要为输注相关不良反应，主要出现于第1次滴注，而且常常是在滴注开始的第1～2小时内出现，大部分是轻微的流感样反应，通常症状包括发热，畏寒和寒战，其他症状有脸部潮红、血管性水肿、恶心、荨麻疹、头痛等，大约10%的病例症状严重，可以伴随低血压和支气管痉挛。对于输注相关不良反应，临床医生非常重视，诊断及治疗经验丰富，但对于其少见不良反应LON，很多临床医生认识不足，经常忽视，通过此病例引起临床医生的重视。

1.在使用利妥昔单抗的患者出现粒细胞减少时，排除其他继发因素后，需要考虑到LON的可能。

2.虽然LON所致的粒细胞减少症一般较轻，但部分患者也可能出现严重并发症，因此，在使用利妥昔单抗治疗的患者，需要定期监测血常规。

3.LON目前的治疗原则以观察及对症支持治疗为主，其中G-CSF可用于Ⅳ级中性粒细胞减少及存在危险因素的患者，治疗有效并安全。

4.本例患者首次出现可疑LON时由于未引起临床症状，未给予患者特殊处理，并继续给予利妥昔单抗维持治疗，其后血象自然恢复。第二次粒细胞减少的出现证实了LON的诊断，予积极抗感染、G-CSF等对症支持治疗后症状好转，粒细胞恢复至正常。

5.出现过LON的患者在利妥昔单抗的后续应用中不一定再次发生，但应更加注意白细胞的监测。