关键词：心房颤动　皮下血肿　肾功能不全　深静脉血栓

老年男性，80岁，因“诊断心房颤动、口服华法林抗凝治疗16个月余，发现双下肢瘀斑1周，加重1天”于2017年7月27日入院。患者2016年3月无明显诱因出现静息状态下胸闷、憋气，出汗，伴双下肢轻度水肿、活动耐量降低，持续数小时自行缓解，每日发作1～2次。患者就诊于我院查24小时动态心电图提示持续性心房颤动，心肌酶：CK、CK-MB、MYO均正常，cTnI 0.06ng/ml，BNP 6 269pg/ml。超声心动图示：双房扩大、左室肥厚、主动脉瓣钙化伴关闭不全（轻）、二尖瓣三尖瓣关闭不全（轻）、LVEF 60%，诊断为“心房颤动、慢性心功能不全”。予华法林抗凝、琥珀酸美托洛尔缓释片减慢心率、单硝酸异山梨酯缓释片扩冠治疗。患者口服华法林，规律监测INR，波动于1.5～3.6之间（每2～4周检测1次）。入院前2周（2017年7月13日）查INR 3.98，5天后（2017年7月18日）将华法林剂量由3mg/4.5mg隔日一次改为3mg每日1次。入院前1周患者无明显诱因出现双下肢瘀斑，直径大小1～5cm不等。入院前2天患者自觉左髋部疼痛，自服洛索洛芬钠、地奥司明片、氨酚羟考酮片、汉防己甲素片（具体剂量不详）等药物治疗，疼痛可缓解。入院当天（2017年7月27日）凌晨患者如厕时发现左侧大腿明显肿胀，瘀斑较前扩大，伴下肢沉重感，行走困难。为求进一步诊治收入院。患者平素饮食好，1天来感恶心、食欲缺乏，进食差，大小便正常，无黑便、尿血，小便量少，体重无明显改变。

高血压病（40余年，血压最高200/110mmHg，控制水平：140～150/70～80mmHg）、陈旧性脑梗死（分别发生于2002年和2012年，遗留左侧肢体活动不利，轻度饮水呛咳）、慢性肾功能不全（CKD 4期）、良性前列腺增生、双侧颈动脉及下肢动脉多发斑块形成、左膝骨关节炎、腰椎间盘突出症、肝囊肿等病史，否认冠心病、糖尿病病史。否认吸烟、饮酒史。家族史无特殊。

体温36.3℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压96/62mmHg。身高165cm，体重80kg。神志清楚，精神差，呼吸短促，贫血面容。双侧巩膜无黄染，无出血，双侧耳部、鼻部及口腔未见明显出血。双侧颈静脉无怒张。甲状腺未触及肿大，无血管杂音。双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音。心率96次/min，律不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。腹部膨隆，腹软，无压痛、反跳痛，移动性浊音阴性。双下肢可见散在瘀斑，直径1～5cm不等，左下肢大腿处可见大片瘀斑，测量面积为20cm×36cm。左下肢明显肿胀，测量双侧腿围：①髌上15cm处：左侧58.5cm，右侧50cm；②髌下10cm处：左侧35cm，右侧35cm。双下肢未见明显可凹性水肿。

血常规（表10-1）：

凝血象：PT 309.9s，APTT 105.7s，TT 15.6s，INR 27.85，PTA 2%，D-Dimer 154ng/ml。

血生化：Na 138.9mmol/L，K 4.9mmol/L，Ca 2.11mmol/L，ALT 11U/L，AST 20U/L，CRE 288μmmol/L，BUN 15.36mmol/L。

心肌酶：MYO 1 024.4ng/ml，CK 547U/L，CK-MB 143.44pg/ml，cTnI 0.07ng/ml，BNP 143.44pg/ml。

感染三项、乙肝五项（-）。

免疫指标：ANA（-）、ENA（-）、ANCA（-）、抗心磷脂抗体（-）。

华法林基因检测：CYP2C9*3野生型；VKORC1突变纯合型（-1 639G>A）。

双下肢深静脉B超（表10-2）：

CT（表10-3）：

阶段一：凝血功能的纠正及血红蛋白水平的改善

入院后即予维生素K ₁ 10mg缓慢静脉注射及新鲜冰冻血浆200ml静脉滴注，6小时后复查凝血象INR为2.62，次日复查凝血象INR为1.6。后间断予输注血浆（共2次）及维生素K1，患者INR稳定在1.0～1.7之间（图10-1）。患者入院后皮下瘀斑于五天内逐渐扩散至腹部及胸部（最高达乳头水平）、左踝关节。入院后第3天（2017年7月29日）血红蛋白最低降至45g/L。先后共予输注悬浮红细胞8U，后患者血红蛋白稳定在110～120g/L之间。

阶段二：肾功能的恶化与挽救

患者慢性肾功能不全病史，SCr波动于150～200μmol/L之间（eGFR 26ml/min，CKD-EPI公式，下同），入院当天查血肌酐288μmol/L（eGFR 16.97ml/min）。因不除外失血后肾前性肾灌注不足所致肾损伤可能，予每日输血、补液治疗（入量2 200～3 000ml/d）后尿量及SCr无明显改善，全身水肿加重，SCr最高升至550μmol/L（eGFR7.76ml/min）。且患者腹部膨隆明显，腹壁张力高，检查尿管不通畅，查盆腔CT显示：膀胱充盈，阴茎根部低密度影。考虑尿管脱位、急性尿潴留、肾后性梗阻，予重置尿管，排尿后测膀胱内压25.7mmHg，腹腔内高压（intraabdominal hypertension，IAH），腹腔间隔室综合征（abdominal compartment syndrome，ACS）诊断明确。解除肾后梗阻并减轻腹腔压力后患者出现自发性利尿（4 000ml/d），腹腔压力逐渐降至正常（表10-4），肾功能逐渐改善，CCr稳定在30～35ml/min。

阶段三：下肢深静脉血栓与抗凝治疗

患者入院后第4天（2017年7月31日）开始出现D-二聚体进行性升高，2017年8月4日因外周静脉条件差，留置右侧股静脉导管，2017年8月8日D-二聚体升至8 715ng/ml，双下肢深静脉超声提示：右侧髂外、股静脉、股浅、腘、腓静脉血栓形成。诊断导管相关深静脉血栓形成。患者肾功能不全，应选择普通肝素抗凝，但由于抽血困难，难以监测APTT水平，故放弃。在解除肾后梗阻、肾功能水平恢复后，于2017年8月9日开始给予依诺肝素抗凝，考虑到患者年龄及肾功能不全等因素（eGFR 33ml/min，体重80kg），先以依诺肝素0.6ml（6 000AxaIU，60mg）每12小时1次减量抗凝治疗，3天后复查D-dimer由3 382ng/ml升至4 161ng/ml，下肢静脉超声：右侧股总、股浅、腓静脉血栓形成。将依诺肝素钠调整为0.8ml（8 000AxaIU，80mg）每12小时1次（2017年8月9日至2017年8月21日），后改为口服利伐沙班15mg每日2次（2017年8月21日至2017年8月29日），继以20mg每日1次维持治疗。2017年8月17日因不再需要静脉通路而拔除右股静脉导管。2017年8月31日复查深静脉超声见右侧髂外、股总静脉血栓部分再通，股浅及肌间静脉血栓已溶解。患者出院。

心房颤动是最常见的心律失常之一，其发病率随着年龄的增加而增长，全球范围内心房颤动患者人数高达3 300万，其中80岁以上人群可高达13%以上 ^［1］。心房颤动的主要危害之一为脑卒中，研究显示，30%的隐源性脑卒中与心房颤动有关 ^［2］。2016年欧洲心脏病协会（ESC）心房颤动管理指南推荐CHA2DS2-VASc评分男性≥2分，女性≥3分者应长期抗凝治疗，以减小卒脑卒中险 ^［3］。传统抗凝药物华法林存在治疗窗窄（INR 2～3），需要频繁监测凝血指标，受食物药物影响大，个体遗传代谢差异等缺点。SAMe-TT2R2评分（包括性别（女性）（1分），年龄（小于60岁）（1分），既往史（合并2种以上下述疾病：高血压、糖尿病、冠心病/心肌梗死、外周动脉疾病、充血性心力衰竭、脑卒中、肺部疾病、肝肾疾病等）（1分），合并用药（如胺碘酮）（1分），吸烟（2分）以及种族（非高加索人种）（2分））被用于预测华法林的远期抗凝效果 ^［4］。SAMe-TT2R2评分0～2分的患者长期应用华法林抗凝效果较好（TTR>65%，TTR，Time in Therapeutic Range，治疗窗内时间），而SAMe-TT2R2评分大于2分的患者需用更严密的监测或者应用非维生素K拮抗剂口服抗凝血剂 ^［5-7］。

本例患者应用华法林期间出现严重异常INR需考虑华法林过量、药物代谢异常等可能，通过采集病史并无华法林服用过量，基因检测结果提示CYP2C9*3野生型；VKORC1突变纯合型（-1 639G>A），患者对华法林敏感性高 ^［8］。患者病史中曾应用洛索洛芬钠（NSAIDs），该药可与华法林竞争结合白蛋白，而使华法林血药浓度升高，从而增强华法林抗凝作用。另外，该药抑制前列腺素合成，抑制血小板聚集，与华法林存在药效协同作用。同时也存在INR监测不规范、调整药物不及时、肾功能不全等因素影响华法林的安全使用 ^［9］。由于患者出现危及生命的出血事件，根据SAMe-TT2R 2评分，患者长期抗凝方案应优先选择非维生素K拮抗剂口服抗凝血剂。结合患者慢性肾功能不全，CCr波动于30ml/min左右，利伐沙班相对于达比加群具有更宽的肾功能适用范围。

在华法林逆转的药物选择方面，中华医学会心血管分会、澳大利亚血栓与止血学会（ASTH）、美国国家综合癌症网络（NCCN）均已制定指南及共识，维生素K1作为首选药物，根据出血情况决定加用凝血酶原复合物及新鲜冰冻血浆。在应用维生素K1时，推荐缓慢静脉注射（<1mg/min）以避免出现过敏现象，因为该药药物稳定性原因并不适于配制成溶液后静脉滴注。

腹腔间隔室综合征是指腹内压进行性急剧升高引起的器官衰竭或器官功能不全。任何腹腔内容量增加均可引起腹内压升高，急性腹腔内压升高至一定程度才出现腹腔间隔室综合征。临床上急性腹内压升高常见于急性腹膜炎、急性胰腺炎、急性肠梗阻等重症腹腔内感染伴感染性休克，重症腹部外伤、腹主动脉瘤破裂、腹腔内急性出血或腹膜后血肿、腹腔填塞止血术后失血性休克或肝背侧大出血腹腔填塞止血术，经足量液体复苏后急性进行性内脏水肿，气腹下腹腔镜手术、充气抗休克应用、肝移植术后、复杂的腹部血管手术和术后正压机械通气等。该患者腹腔间隔室的原因为综合因素：①前期因凝血功能异常导致大量失血，进行了足量液体复苏；②腹壁皮肤肿胀致顺应性下降；③尿管脱位致急性尿潴留。世界腹腔间隙学会（The abdominal compartment society，WSACS）于2013年发布了新的IAH和ACS专家共识与诊疗指南 ^［10］。持续或反复的腹内压力病理性升高≥12mmHg为腹内高压。腹内压力持续升高超过20mmHg（伴或不伴腹腔灌注压<60mmHg）合并新发的器官功能障碍或器官功能衰竭为腹腔间隔室综合征。该患者膀胱内压（平卧位，呼气末、腹肌松弛时，排空尿液后注入25ml室温的等渗盐水，稳定30秒后，以髂嵴水平的腋中线为零点，尿管中尿柱高度即为腹内压力）达到25.7mmHg，肾功能eGFRe由16.97ml/min下降至7.76ml/min，腹腔间隔室综合征诊断明确。腹腔间隔室综合征一旦诊断，需严密监测腹腔内压（每4～6小时一次或持续）并采取措施维持腹内压力≤15mmHg，主要的非手术措施为以下5方面：①清空腹腔脏器内容物（如胃肠减压、停止肠内营养等）；②去除腹腔内占位性病变（如穿刺引流等）；③提高腹壁顺应性；④优化液体管理（如避免过度液体复苏、血液滤过等）；⑤优化全身/局部灌注。该患者通过胃肠减压、减量静脉液体输注、解除肾后梗阻三方面的处理缓解了腹内高压。当腹内高压得以缓解，患者肾脏灌注较前改善，出现自发性利尿。

血栓形成是中心静脉导管（central venous catheter，CVC）常见并发症之一。多项研究发现有症状的导管相关性血栓（catheter related thrombosis，CRT）临床发生率在1%～5%之间 ^［11-13］，而无症状的血栓通过血管造影或多普勒超声检查其检出率可分别高达41%和19% ^［14］。导致导管相关性血栓的因素包括：深静脉置管的位置、导管的类型、管腔的直径和数目以及置管时间等 ^［15］。对于导管相关性血栓诊断明确者，指南推荐当深静脉血栓的临床症状持续存在、合并导管相关性血流感染或深静脉通路已非必需时可拔除深静脉导管 ^［16］；而在深静脉导管仍具有较大应用价值的情况下，合并导管相关性血栓并非绝对拔除指征 ^［17］。在导管留置期间应当长期应用，并在拔除深静脉置管后继续抗凝至少3个月。

老年患者常合并肾功能不全，随着年龄增长，肾功能逐渐下降。30～40岁以后人体肾功能呈逐渐下降趋势，每年肌酐清除率（CCR）以0.75～1ml/min的速度下降，每十年下降约10ml/min。50～60岁以后肾功能下降的趋势逐渐加快，80岁时下降30%～40%，90岁时肾功能大约仅为年轻人的50% ^［18］。因此，肾功能是老年患者抗凝治疗需要考虑的重要因素。

本例患者基因检测结果提示CYP2C9*3野生型；VKORC1突变纯合型（-1 639G>A），患者对华法林敏感性高。在服用华法林抗凝过程中，存在INR监测不规范、调整药物时间延后、合并肾功能不全及口服影响华法林代谢的非甾体抗炎药（NSAIDs）等影响抗凝效果、增加出血风险的因素。在凝血功能纠正后患者又由于深静脉血栓再次面临抗凝的抉择。在积极纠正凝血功能异常及保护肾功能的情况下，综合考虑患者深静脉置管的获益与风险后予以拔除。在抗凝药物的选择上，本例患者需要考虑的因素包括：高龄、多重用药、肾功能不全、频繁监测困难、出血史等因素，SAMe-TT2R2评分高（本患者为4分）提示服用华法林抗凝获益较小，在肾功能允许的情况下新型口服抗凝药（NOAC）对于该患者来说是更优的选择。

李晶（北京医院老年医学部　国家老年医学中心　主任医师）

本例是一个华法林抗凝出血，而后出现下肢深静脉血栓再次面临抗凝治疗的患者，而患者的一系列自身条件和肾功能又在其中影响着抗凝的抉择，在治疗过程中遇到了很多困境，但是通过仔细的排查和处理，终于柳暗花明。

心房颤动抗凝治疗是国际和国内指南共同推荐的，国内常用的口服抗凝药物包括维生素K拮抗剂-华法林和新型口服抗凝药（Xa因子抑制剂-利伐沙班、Ⅱa因子抑制剂-达比加群）。每一种药物都有自身的药物特点，应当根据患者的自身情况进行个体化治疗，强调根据SAMe-TT2R评分为患者选择合适的药物。种族的差异会影响药物的优选，正如我们常听到的一句话：“华法林是上帝给予西方人的礼物”，对于国人来说，特别是存在肾功能不全的老年人群，即便能做到规律检测INR水平，而且INR水平在治疗窗之内，也应当警惕华法林出血的风险，要注意饮食的规律、慎用影响华法林代谢的药物。

患者病程中出现肾功能的急剧恶化，不但影响患者的预后，同时对进一步的治疗产生了极大的干扰，针对老年共病患者要充分考虑各方面因素的影响。这个病例给了我们两个提示：第一，腹腔间隔室综合征的发生可导致腹腔内压升高，影响脏器灌注，造成器官功能衰竭，在“讨论”中已就这一问题做了较为充分的讲述。只有认识了腹腔间隔室综合征才能在疾病诊治过程中考虑到该问题存在的可能，才能进一步作出分析和判断，查找原因并给予处理。第二，该患者引发腹腔间隔室综合征的因素之一是肾后梗阻，奇妙之处在于这是一个置入导尿管的患者出现了尿潴留的问题，患者并无尿潴留的症状，同时体征也不够明显，真实原因CT证实为导尿管脱位，这也给到我们临床医生一个提示，尽量避免根据已有的现状来想当然地分析问题。该患者在尿量减少时，做一个盆腔B超可能会更早地发现问题。

关于下肢深静脉血栓形成，首先是置管的问题，患者的左侧下肢深静脉已出现血栓，右侧股静脉置管后出现了导管相关性血栓形成。在外周静脉条件不良需要进行深静脉穿刺时，这个患者选择上肢途径进行深静脉穿刺可能更为合适，而不是经下肢途径放置深静脉导管。其次是抗凝的问题，老年患者肾功能不全，抗凝出血风险高，是导致临床抗凝不足的原因之一。本例患者，在下肢血栓形成后，给予低剂量的低分子肝素，发现血栓仍有进展，根据中华医学会外科学分会血管外科学组《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》调整足计量依诺肝素（100U/kg每12小时1次）及后期的利伐沙班（15mg每日2次→15mg每日1次）口服抗凝，血栓逐渐消退，未发生新的出血倾向。由此病例也给我们一些提示，老年患者抗凝治疗，应当充分考虑血栓风险和出血风险，是否老年人的药物剂量要低于正常成年患者，目前没有证据支持，依照目前的指南推荐给对充足的剂量是有据可循的。但是，细致的观察是必需的，如果出现在常规剂量下的出血，一定要进行充分的处理并根据具体情况调整药物种类或剂量，也就是做到个体化治疗。