关键词：心肌淀粉样变性　心绞痛　低血压　心律失常

患者男性，66岁，主因“间断活动时心慌、气短2年余，一过性意识丧失5天”于2016年9月入院。患者2年余前开始出现体力活动（平地步行约1km）时心慌、气短，停止活动休息约半小时可逐渐缓解，无胸痛，无头晕、黑蒙，未诊治。此后活动耐量逐渐下降，步行数百米、爬2～3层楼即出现上述不适，休息后可缓解，伴双下肢水肿。5天前患者在爬过街天桥时再次出现心慌、气促，随后出现黑蒙、意识丧失，靠栏杆瘫软倒地，未摔伤，持续<1分钟自行醒转，目击者称意识丧失发作过程中无牙关紧闭、双眼上翻，无肌肉痉挛、抽搐，无大小便失禁，苏醒后无胸痛、心慌，无恶心、呕吐，无肢体活动障碍。就诊外院查血常规WBC 13.14×10 ⁹/L，N% 87%，余正常。D-二聚体水平正常。心肌损伤标志物TnI 0.118ng/ml（0～0.04），CK-MB 6.7ng/ml（0.6～6.3），MYO 39.6ng/ml（17.4～105.7），NT-proBNP 4 841.0pg/ml（<125）。头部CT并未见出血或急性缺血性卒中。心电图：窦性心律，电轴左偏，Ⅱ、Ⅲ、AVF导联及V1～V5导联呈QS型，一度房室传导阻滞。超声心动：左房扩大，左室舒张功能减退，二尖瓣轻度反流，左室肥厚（轻度）。冠状动脉造影：左主干未见异常，前降支近至中段50%～70%×5mm狭窄，开口至近段50%～60%×25mm狭窄。回旋支未见异常，右冠近段40%×25mm狭窄，未干预。现为进一步诊治收入我科。

高脂血症12年，目前口服阿托伐他汀20mg每日1次治疗。发现双肺间质病变及肺门纵隔淋巴结肿大，考虑结节病不除外2年，6个月前开始予口服醋酸泼尼松30mg每日1次，每月规律减量，目前7.5mg每日1次维持治疗，复查胸部CT示淋巴结部分较前体积略缩小。海鲜过敏。否认药物过敏史。个人史和家族史无特殊。

体温36.8℃，脉搏84次/min，呼吸18次/min，血压95/59mmHg。颈静脉充盈，左肺呼吸音清，右下肺可闻及Velcro啰音。心率60次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音3次/min，双下肢轻度可凹性水肿。

血常规：WBC 8.80×10 ⁹/L，Hb 132g/L，PLT 191×10 ⁹/L；

生化及电解质：AST 45U/L，ALT 45U/L，GGT 482U/L，ALP 218U/L，LDH 516U/L，CK 366U/L，ALB 39.5g/L，TG 1.88mmol/L，HDL-C 1.39mmol/L，LDL-C 2.96mmol/L，DB 7.1μmol/L，TB 20.3μmol/L；

凝血检测：PT、PTA、APTT、FDP、D-dimer均正常；

心肌损伤相关：入院后多次监测TnI波动在0.118～0.279ng/ml，MYO及CK-MB均正常，NT-proBNP波动在2 005～6 845pg/ml；

血气分析（未吸氧）：pH 7.449，PCO ₂ 31.3mmHg，PO ₂ 85.5mmHg SaO ₂ 96.9%；

尿常规：PRO（+），余正常；

24小时尿蛋白定量：0.17g/d；

尿蛋白分子量测定68 000～160 000︰2（微量），68 000︰1，35 000～68 000︰1（微量），35 000︰1（微量）；

肾小管三项（肾内）：β2MG（国产试剂）：822.30μg/L，UNAG：14.50U/L。

免疫学检查：

免疫球蛋白及补体：IgA 5.24G/L（0.82～4.53），IgM 20.70（0.46～3.04），IgG 9.9（7.2～16.8），C3 0.746G/L（0.79～1.52），C4 0.139G/L（0.16～0.38），ASO（-），RF（-）；CRP正常；ESR正常；

血清蛋白电泳：白蛋白：39.3%，β2球蛋白：32.5%，γ球蛋白：7.4%，M蛋白%：15.5%，M蛋白 #：10.7g/L；

血免疫球蛋白轻链鉴定：kappa轻链：3 300mg/dl，Kappa/Lambda（总）：9.65；尿免疫球蛋白轻链鉴定：阴性；

血M蛋白鉴定：IgMκ型M蛋白（+），余阴性。尿M蛋白鉴定：阴性。

血液学检查：

骨穿：形态：增生Ⅲ～Ⅳ级，原粒：1%，浆细胞（成熟）：35%；

骨髓活检示骨小梁间区浆样细胞易见，部分区域成堆可见，不除外浆细胞病；

免疫分型：CD38st+CD138+浆细胞占4.93%，89.11%的细胞表达CD45，CD38，cKappa，CD138，CD9，CXCR4，部分表达CD28，不表达CD7，CD10，CD19，CD117，CD34，CD33，cLambda，CD276，CD56，CD22，CD20，CD200，为异常克隆性浆细胞，CD20+B细胞占0.29%，Kappa+/Lambda+=1.67，比值正常，表型正常；

基因：MAGE-A3：阳性，MAGE-C2/CT10：阳性，MAGE-C1/CT7：阳性，IgH：阴性，PRAME：阴性，MYD88：阴性。

心电图：窦性心律，电轴左偏，Ⅱ、Ⅲ、AVF导联及V1～V5导联呈QS型，一度房室传导阻滞。

Holter：房性期前收缩；阵发性房性心动过速；室性期前收缩（多形性，部分成对）；阵发性室性心动过速；一度房室传导阻滞；二度Ⅰ型房室传导阻滞。

心脏超声及声学造影：双房扩大；左室室壁弥漫性向心性肥厚，近心底部侧壁舒张末期厚度为17～18mm；二尖瓣轻度反流；三尖瓣轻度反流；肺动脉收缩压轻度升高；左室舒张功能减退；声学造影示室间隔中下段及左室心尖部灌注减低。LVEF 59.33%

心脏核磁扫描所见：左心室室壁弥漫性增厚，较厚处位于近心底部侧壁，舒张末期厚为17～18mm，室间隔中间段舒张末期厚约17mm，基底段舒张末期厚约14mm，前壁、下壁舒张末期厚约16mm。右房体积略扩大，横径约4.9cm，左心室运动功能略减退，活动度略减低，心肌灌注示左室近心尖部室间隔下部及前壁可见条状及条片状低信号，延迟强化扫描示左室心尖、前壁、部分室间隔及侧壁、下壁心肌内多发片状延迟强化。二尖瓣、三尖瓣区可见轻度反流。

胸片：双肺淤血，间质纹理增重，双肺散在少许条索影，右上纵隔影偏宽，边缘钙化；肺动脉段平直；左房室增大，心胸比0.58。

肺功能：FEV1/FVC：76.92%，VC 2.75L，FVC 2.58L，残气量正常，肺总量降低。通气功能轻度减损，属限制性通气障碍，弥散功能降低。支气管舒张试验（-）。

胸部CT：双肺间质性病变，较前稍增重。双侧少量胸腔积液，无著变。双肺散在局限性肺气肿、肺大疱；右肺散在小结节、双肺多发陈旧病变均较前无著变。双肺门及纵隔多发淋巴结肿大，较前无著变。

腹部B超：①肠管广泛增厚性病变；②胰腺回声不均匀；③肝脏偏大，下腔静脉及三支肝静脉偏宽，考虑心源性因素。

头部及体部PET/CT未见骨质破坏。

患者老年男性，以劳力性呼吸困难、心慌起病，渐进性加重伴下肢水肿、晕厥。具有以下临床特点：①劳力性呼吸困难进行性加重，但右心室压力升高，左心室射血分数正常；②无典型心绞痛表现，而ECG提示胸前导联R波递增不良，下壁导联QS型，伴肌钙蛋白I及NT-proBNP持续升高，与冠脉造影结果所示病变程度不匹配；③左心室室壁弥漫性增厚，CMR心肌内多发灌注减低及片状延迟强化；④同时存在多种心律失常；结合上述临床表现，考虑心肌病可能。入院后继续完善检查提示异常蛋白尿，继而发现异常升高的M蛋白，骨髓穿刺活检及免疫分型提示异常增生的克隆性浆细胞，PET/CT未见骨质破坏，故诊断为系统性淀粉样变性，患者心肌病变考虑为心肌淀粉样变性可能性大。后患者在诊疗过程中出现便血。肠镜示结肠多发溃疡伴淤血性改变。肠镜病理组化染色示（升结肠、横结肠）活检组织刚果红染色（+），证实为系统性淀粉样变性。目前予以BCD周方案化疗，具体方案为：万珂2.1mg d1、8、15、22，环磷酰胺500mg d1、8、15、22，地塞米松20mg d1、8、15、22。

淀粉样变性是由于不可溶性异常淀粉样物质在多种组织器官内沉积所致的多系统疾病，年发病率>1/10万。所谓的淀粉样物质是以异常的β折叠形式沉积在细胞外的某种自体蛋白纤维。

心肌淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）是淀粉样物质沉积在肌纤维间、乳头肌内、传导系统、瓣膜及房间隔等部位导致心脏增大、心律失常、心包积液等表现。CA分型包括原发性CA、遗传性CA，老年性系统性CA和其他类型。其中原发性CA是最常见的类型，淀粉样物质为骨髓浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链，该患者骨髓穿刺及活检提示浆细胞增生，M蛋白鉴定为IgMκ型M蛋白（+）。老年性系统性CA在≥80岁的老年人尸检发现率为25%，男性常见，引起改性的淀粉样物质为异常折叠的未突变甲状腺素运载蛋白，主要表现为心脏受累，是严重心功能不全的原因之一。

原发性CA最典型的临床表现 ^［1，2］为：①舒张性心力衰竭，为进行呼吸困难伴右心室压力升高表现，心室收缩功能正常。②心律失常，心房颤动最为常见，也可出现病态窦房结综合征或不同程度房室和束支传导阻滞、室性心律失常，可发生电机械分离导致猝死。部分患者可出现晕厥，往往发生在劳累后或餐后，与心脏传导阻滞、窦性心动过缓、室性心律失常及自主神经功能障碍有关。③心绞痛，以心肌壁内小血管受到淀粉样物质浸润有关，而冠状动脉往往正常，该患者虽冠脉造影提示冠脉存在轻-中度狭窄，但无典型心绞痛症状，心电图及心肌损伤标志物无典型演变过程，不足以导致患者的临床表现。④收缩压降低，由于心排血量降低往往引起收缩压降低以致脉压变小。约10%患者发生直立性低血压。此外，淀粉样物质可沿着心脏瓣膜结构逐步浸润，出现不同程度的瓣膜关闭不全，也可出现脑卒中，往往由于心室内血栓或心房颤动后心房内血栓脱落所致。原发性CA同时可以伴有系统系淀粉样变性的其他特征，如累及消化系统出现肝大、消化道出血；累及肾脏出现蛋白尿、肾功能不全；其他包括巨舌、腕管综合征、自主神经病变、多浆膜腔积液等。

原发性CA的治疗包括对症治疗、对因治疗，后者是指减少淀粉样物质产生及沉积。对症治疗最主要是舒张性心力衰竭的管理，保证心排出量是核心，需依赖一定的前负荷，常规标准的心力衰竭治疗方案对其可能无益甚至有害。通过监测体重及出入量变化判断外周液体潴留的程度随时调整利尿剂剂量是CA心力衰竭管理成功的关键，此外维持适当的心率，对保证心排出量非常重要。目前β受体阻滞剂对于CA患者是否有益尚无证据 ^［3］，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物可降低心脏后负荷，但对于CA患者易加重低血压以及加重肾功能不全，需谨慎使用。地高辛和钙拮抗剂可选择性沉积在淀粉样物质中，导致药物蓄积，在CA患者中不建议使用。对于存在心房颤动或心腔内血栓患者，建议使用华法林抗凝治疗。由于CA可出现电机械分离，因此对于心律失常采用起搏器和ICD植入并不能减少猝死发生。

在原发性CA患者中减少淀粉样物质的产生和沉积可采用针对浆细胞进行化疗联合自体干细胞移植，新的治疗方法包括硼替佐米（一种新型的蛋白酶体抑制剂）联合免疫调节剂，临床疗效尚在研究中。总体来说原发性CA预后不佳，发生充血性心力衰竭后中位生存期为6个月，肌钙蛋白、NT-proBNP是CA患者预后判断的敏感标志物 ^［1，2］。

郭丹杰（北京大学人民医院心内科　主任医师）

CA在老年患者中并不少见，其确诊需要组织学证据证实淀粉样物质沉积，活检取材首选心外组织，可选择如直肠或腹壁脂肪等非特异性组织，或可疑受累器官或组织，如肝脏、肾脏等，淀粉样物质的确定依赖刚果红染色及偏光显微镜下呈现典型的苹果绿样折光。若心外组织活检阳性且存在典型的心脏超声或CMR影像特征可确诊CA。若心外组织活检阴性，而其他线索高度提示CA，则需进行心内膜活检。

原发性CA的血清学检查常伴随BNP、NT-proBNP和肌钙蛋白T的显著升高，是预后不良的指标。对于存在心绞痛表现及上述实验室检查异常的老年患者，还应与冠心病进行鉴别。CA伴肝脏受累时，碱性磷酸酶往往明显升高，伴肾脏受累时可出现血肌酐升高。尿液及血清免疫固定电泳阳性及免疫球蛋白监测异常，提示原发性淀粉样变性的可能，骨髓活检有助于确诊。

对于CA的诊断心电图和心脏超声是首选。CA的心电图表现，典型特征为QRS低电压（肢体导联QRS振幅<5mm，胸前导联QRS高度<10mm）和胸前导联R波递增不良，可出现于50%以上的原发性CA患者 ^［4］，当其他心电图特征包括多种类型的心律失常。CA的心脏超声典型特征是包括心肌组织“落雪样”改变、心室肌增厚伴双房扩大、舒张功能减退而收缩功能基本正常。对于老年患者，当患者出现心力衰竭表现，尤其是舒张性心力衰竭表现，伴室壁弥漫增厚，而心电图提示肢体导联低电压或胸前导联R波递增不良时即应想到CA的可能，弥漫心肌肥厚联合心电图肢体导联低电压诊断CA的敏感性为72%～79%，特异性为91%～100% ^［1，2］。

CA的治疗核心是保证心排出量，通常需要一定的前负荷，但对于老年患者，尤其合并冠心病时，过度的容量负荷可能引起心肌缺血缺氧加重导致左心衰竭，在治疗过程中更应注意平衡。

原发性CA的浆细胞数量、克隆程度和骨髓浸润程度与患者预后呈负相关。此型往往多器官受累，心脏受累者占约1/2，一旦心脏受累后病情进展迅速，伴显著BNP或心肌肌钙蛋白升高者预后差，中位生存期仅8个月 ^［5］。老年性系统性CA心力衰竭发生后中位生存期为5～7年。