关键词：依托考昔　高龄　肾病综合征　急性肾损伤

患者男性，86岁，因“双下肢水肿10天”于2017年5月25日入院。患者入院前10天出现双下肢水肿，门诊查双下肢深静脉B超未见血栓。入院前4天水肿加重，伴尿量减少、夜尿次数增加、轻度憋气、食欲减退，无恶心、呕吐，无头晕、胸痛、心悸等，测血压191/121mmHg，为进一步诊治收入院。入院后追问病史：入院前14天因外伤后足趾骨折于骨科门诊就诊，予依托考昔30mg每日1次及骨化三醇、阿伦磷酸钠口服共7天。发病以来，体重增加10kg。

高血压病30余年，入院前口服缬沙坦氨氯地平1片，每日2次，平时BP 120/80mmHg；2型糖尿病20余年，入院前口服利格列汀5mg每日1次，2017年3月空腹血糖11.1mmol/L，HbA1c 8.4%；少量蛋白尿多年，2017年3月尿常规：SG 1.014，PRO 25mg/dl，余（-）；血CRE 78μmol/L。有多发陈旧性脑梗死病史，遗留右侧肢体活动不利，入院前口服氯吡格雷75mg每日1次；入院前5天出现言语不利，后逐渐恢复正常，头颅MRI提示左侧半卵圆中心点状DWI稍高信号，考虑缺血性病变。有血脂异常、高尿酸血症、陈旧性肺结核、双肺轻度支气管扩张、轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、胆囊结石、右肾结石等病史。有胃窦溃疡史（2009年）、上消化道出血史（2010年）。

体温36.5℃，心率80次/min，呼吸16次/min，血压180/70mmHg，身高162cm，体重86.4kg，BMI 32.9kg/m ²。可平卧，颜面水肿，双肺呼吸音清，左下肺可闻及少量湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及，移动性浊音（-）。双上肢及双下肢可凹性水肿。

水肿原因待查；高血压病；2型糖尿病；慢性肾脏病2期；陈旧性脑梗死、脑缺血改变；血脂异常；高尿酸血症；陈旧性肺结核；双肺轻度支气管扩张；轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；胆囊结石；右肾结石；胃窦溃疡史；上消化道出血史。

血常规：WBC 6.09×10 ⁹/L，N% 64.7%，L% 23.6%，E% 4.9%，Hb 129g/L，PLT 146×10 ⁹/L；

血生化：ALT 26.4U/L，AST 28.6U/L，CRE 228μmol/L，UREA 20mmol/L，URIC 243μmol/L，TP 51.6g/L，ALB 24.0g/L，GLU 8.82mmol/L，Ca 2.62mmol/L，P 1.42mmol/L，K 3.99mmol/L，Na 136mmol/L，TC 4.36mmol/L，TG 2.13mmol/L，LDL-C 2.71mmol/L，HDL-C 1.14mmol/L，BNP 609pg/ml，心肌酶（-）；

D-dimer：264ng/ml；

ESR：70mm/h；

CRP：0.5mg/dl；

HbA1c：7.6%；

动脉血气分析（未吸氧）：pH 7.463，PCO ₂ 33.8mmHg，PO ₂ 69.5mmHg，SO ₂ 94.8%，BE 1mmol/L；

肿瘤标记物：SCC 1.6ng/ml，AFP、CEA、CA125、CA153、CA199、PSA、CYFRA21-1、NSE正常范围；

甲状腺功能（-）；

乙肝五项、丙肝抗体（-）；

自身抗体全套（-）；ANCA（-）；

Ig、C3、C4、RF、ASO、FER正常范围；

血PLA2R抗体（-）；

尿常规：pH 6.5，SG 1.034，GLU 50mg/dl，PRO 500mg/dl，RBC 3-4/HP，LEU 8-9/HP；

24小时尿蛋白：8.57g；

尿中、小分子蛋白：IgG正常范围，Alb 2 020mg/dl，TRU 1.16mg/dl，β2-MG 0.83mg/L，α1-MG 22.5mg/dl，KAPPA 107mg/dl，LAMBDA 66.5mg/dl，KAP/LAM 1.61；

血、尿免疫固定电泳（-）；

尿NAG/Cr：85.69U/g.cr；

便常规（-）。

胸部CT：对比2017年3月，两肺下叶后基底段少许粗条索及磨玻璃影，基本同前，伴少许小斑片致密影、两下肺少许膨胀不全，新出现；心包积液、胸、腹腔积液，新出现；右肺上叶钙化灶、右肺中叶外侧段微结节，无明显变化；双肺多发索条影、双肺轻度支气管扩张，基本同前。

眼底检查：无糖尿病眼底病变，无双眼视网膜动脉硬化；双眼白内障人工晶状体植入术后；右眼陈旧性视网膜分支静脉阻塞，双眼玻璃体混浊。

腹部B超：双肾大小形态未见异常，结构清晰；右肾结石；脂肪肝、胆囊结石；腹腔少量积液。

超声心动图：EF 58%，左房扩大，左室舒张功能减退，升主动脉扩张。

为避免ARB类药物加重急性肾损伤，停用缬沙坦氨氯地平，改为氨氯地平联合利尿剂控制血压；予限制入量、扩容（间断白蛋白、血浆或10%GS）、利尿、降钙等治疗。经上述（大剂量利尿剂应用）治疗，尿量仍逐渐减少，体重有所增加，伴平卧位轻度憋气，双肺底啰音增多；2017年6月2日（停用依托考昔15天）复查血生化：ALB 23.7g/L、CRE 275μmol/L、UREA 28.7mmol/L、URIC 452μmol/L、Na 147mmol/L、Ca 2.05mmol/L。行右颈内静脉置管，予血液净化治疗，后未再使用利尿剂，尿量较前增加（每日入量1 200～1 700ml，尿量1 300～1 700ml），逐渐减少血液透析频次。2017年6月19日复查血生化：ALB 24.1g/L、CRE 128μmol/L，24小时尿蛋白3.94g，暂停血液透析。每日尿量大于1 000ml，体重稳定（较入院时下降9.7kg）。2017年7月3日拔除右颈内静脉半永久管。2017年7月28日（停用依托考昔78天）复查血生化：ALB 33.8g/L、CRE 79μmol/L、UREA 6.9mmol/L、URIC 391μmol/L、Na 140mmol/L，24小时尿蛋白2.57g。2017年7月31日加用氯沙坦钾25mg每日1次并出院。

2018年12月门诊随诊：一般情况好，血压120/70～80mmHg；双下肢无水肿；血生化：ALB 37～40g/L、CRE 75～78μmol/L；24小时尿蛋白1～2g。

急性肾损伤；肾病综合征；依托考昔可能性大；余同入院诊断。

病例特点：①高龄老人，急性起病；②因水肿就诊；③有高血压、2型糖尿病、慢性肾脏病、陈旧性脑梗死等病史，长期服用抗血小板药物；④用药史：依托考昔7天（2周前）。结合辅助检查，诊断急性肾损伤、肾病综合征，并在临床上除外了原发性膜性肾病以及高血压肾损害、糖尿病肾病、肿瘤相关肾损害、自身免疫病相关肾损害、副蛋白血症肾损害、感染性疾病导致的肾损害等继发因素。结合入院前的用药史（依托考昔），考虑为依托考昔诱发的肾病。本例患者是目前检索到的应用COX-2抑制剂出现肾病综合征中年龄最大者；目前尚未检索到应用COX-2抑制剂依托考昔引起肾病综合征的病例报道。

非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物，是目前全球使用最多的药物之一（约3 000万人/天），通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）发挥作用。COX是花生四烯酸代谢的限速酶，有2个亚型，COX-1和COX-2。COX-1在胃肠壁、肾脏、血小板均有表达，具有保护胃肠、调节血小板聚集、调节血管张力、调节肾血流量等作用；COX-2在胃肠、肾、心、肺、脑及炎症组织中表达，具有生成致炎物质，引起炎症的病理作用。NSAIDs按作用机制分为COX非选择性、COX-1特异性、COX-2选择性、COX-2特异性。

NSAIDs的不良反应包括胃肠道反应、心血管不良反应、肝肾损害、血液系统不良反应、变态反应等。其中肾损害包括功能性急性肾衰竭、急性肾小管坏死、肾乳头坏死、急性间质性肾炎、肾病综合征、慢性肾衰竭、水钠潴留、高血压、高钾血症等 ^［1］。NSAIDs引起肾损害的危险因素包括既往存在肾脏疾病或肾功能不全、肾血流量不足或血流灌注不良（过度利尿、脱水、心血管疾病、联用ACEI/ARB类降压药）、高龄、因复杂或慢性疾病同时联用多种药物。本例患者具有多种危险因素。

NSAIDs引起的急性肾损伤中，功能性急性肾衰竭最常见，非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂均有个案报道，最常见于吲哚美辛 ^［2］。作用机制在于，肾脏前列腺素在正常个体中，合成是相对较低的，对肾脏的血流动力学影响不大。但在原发性肾脏疾病、肾功能不全、心力衰竭和肝硬化等有效血容量不足时，前列环素和前列腺素E的合成明显增高，维持肾脏供血。此时应用NSAIDs可使舒血管的前列腺素合成减少，导致肾内血流量下降。有研究显示，应用非选择性NSAIDs，从停药开始算起，1个月内出现急性肾损伤的风险增大，而选择性COX-2抑制剂与停药1个月内出现急性肾损伤无相关性。推测原因可能是：肾脏组织中的前列腺素主要由COX-1合成，它在肾脏血流动力学稳态中发挥重要作用。非选择性NSAIDs抑制COX-1，从而减少肾脏血流导致急性肾损伤。但也有研究显示：应用选择性COX-2抑制剂塞来昔布或罗非昔布，急性肾损伤的风险同样会增大 ^［3］。在该项研究中，研究对象的平均年龄较大（78岁），说明在老年人中，应用选择性COX-2抑制剂也要谨慎。治疗上，一旦考虑为NSAIDs引起的急性肾损伤，需及时停药，通常会在1周内（多在72～96小时）缓解。若未及时诊断并停药，会快速进展。如出现血肌酐、尿素氮、血钾升高，体重增加，尿量减少等，则可能需要血液净化治疗。本例患者入院前已停用依托考昔，入院后经扩容、利尿治疗效果不明显，并出现急性心力衰竭的症状，于是开始血液净化治疗。

NSAIDs引起的肾病综合征少见（1%～5%），选择性COX-2抑制剂较非选择性NSAIDs更为少见。非选择性NSAIDs中最常见于非诺洛芬；选择性COX-2抑制剂中有个案报道的有塞来昔布 ^［4，10］、美洛昔康 ^［5，7］、罗非昔布 ^［6，7］。其中的1例个案报道为一位60岁男性患者，先后应用双氯芬酸、美洛昔康均出现肾病综合征，之后应用塞来昔布未出现肾损害 ^［8］。提示使用NSAIDs出现肾病综合征时，可考虑换用不同化学结构的选择性NSAIDs，使用时密切观察。应用非选择性NSAIDs引起的肾病综合征的起病时间多在2周至18个月，平均5.4个月；应用选择性COX-2抑制剂引起的肾病综合征的起病时间多在7个月至2年，最长者为5年。NSAIDs引起肾病综合征可能的危险因素有：合并自身免疫性结缔组织病、高龄。可能的作用机制有：药物代谢产物与肾脏细胞抗原或抗原类似物结合，激活T淋巴细胞，诱导炎症反应；抑制COX，花生四烯酸代谢经过脂氧化酶通路产生白三烯，激活T淋巴细胞释放细胞因子 ^［9］，增加肾小球基底膜通透性，导致肾病范围蛋白尿。病理类型多数为微小病变肾病 ^［10］，可合并急性间质性肾炎；少数为膜性肾病，多不合并小管间质性炎症 ^［11］。临床特点为：有应用NSAIDs病史；临床变现多样，多表现为水肿、少尿、泡沫尿等，合并急性间质性肾炎时，发热、皮疹、血嗜酸性粒细胞增多等典型表现缺失；停用NSAIDs后迅速缓解，多在1个月内，也有长达1年者，个别患者蛋白尿或肾功能未缓解 ^［1］。治疗上，需停用可疑药物；若停药1个月以上蛋白尿仍持续，或停药1～2周以上肾衰竭仍持续，可经验性应用糖皮质激素 ^［12］。在文献中查到的7例选择性COX-2抑制剂引起的肾病综合征中，有1例自行缓解，其余6例均应用了糖皮质激素［0.25～1mg/（kg·d）］，多数完全缓解，个别遗留蛋白尿或肾功能不全 ^{［4-8，11-12］}。

本例患者临床诊断急性肾损伤合并肾病综合征，有肾穿刺活检的指征；但患者高龄，有高血压病、2型糖尿病、慢性肾脏病、血脂异常等病史，血肌酐明显增高，肾穿刺出血风险大；肾穿刺活检术前需停用抗聚药物，术后需卧床，围手术期再发脑梗死风险大。考虑患者肾穿刺活检的风险较大，未行肾穿刺活检术。结合患者的病情进展及文献检索，考虑其病理类型可能为微小病变肾病合并急性间质性肾炎，膜性肾病不除外。治疗上，患者停用依托考昔15天蛋白尿及肾功能未缓解，是否应用激素治疗？有研究显示，在原发性肾病综合征、微小病变肾病的老年患者中，使用激素后的感染和死亡的发生率高达20%，高龄老人较普通老年人群，使用激素后肾病综合征的中位缓解时间明显延长（22天vs 7天， P=0.037） ^［13］。本例患者高龄、基础疾病复杂，使用激素后发生感染、血糖不易控制、消化道出血的风险较高，甚至有致命的可能。综合考虑，该患者未行激素治疗。患者在停用依托考昔不到1个月时，尿量有所增加，血液透析1个月余后，尿量增多、肌酐下降脱离血液透析治疗。截至2018.12门诊随诊，患者一般情况好，血压控制好，双下肢无水肿；ALB 37～40g/L、CRE 75～78μmol/L；24小时尿蛋白1～2g。

高龄不是肾活检的禁忌，但在风险较大、弊大于利时，肾活检不是必需的。高龄老年患者是否使用激素和免疫抑制剂，应权衡利弊，综合评估。本例患者高龄、存在多种基础疾病，不使用激素是一种比较安全、保险的治疗。因此，高龄老年患者的治疗不宜过度积极，带病生存可能是比较合适的选择。

杨继红（北京医院肾内科　国家老年医学中心　主任医师）

肾病综合征包括原发性和继发性，原发性是原因不清的，继发性包括继发肿瘤、免疫性疾病、肝炎、糖尿病和药物等，药物引起的肾病综合征属于继发性肾小球疾病中的一种，常见药物包括汞、金、青霉胺和NSAIDs。药物引起的肾病综合征以微小病变和膜性肾病为主，除肾病综合征外，药物更容易引起功能性急性肾衰竭、急性肾小管坏死、急慢性间质性肾炎、ANCA相关性血管炎、血栓性微血管病以及慢性肾衰竭。药物引起肾脏损害的首要治疗措施是停用可疑药物。一般停药后肾脏损害在1～2周慢慢恢复，多数预后良好。如果考虑功能性急性肾衰竭，例如使用了ACEI或ARB这类药物，停药后改善肾脏血流灌注，肾功能多数能恢复到基线水平；但是如果在肾功能较差的情况下，使用了ACEI或ARB，引起肾衰竭，代偿一旦被打破，肾功能不能恢复，可能直接进入透析；考虑急性肾小管坏死，不加激素治疗；如果蛋白尿或急性肾损伤不缓解的，应考虑加用激素治疗，激素的剂量一般是常规的半量，0.5mg/（kg·d），如肾病综合征可以加到1mg/（kg·d）。一般不加免疫抑制剂治疗。

血PLA2R抗体是诊断原发性膜性肾病的较新的化验指标，血PLA2R抗体阳性更有意义。该病例血PLA2R抗体是阴性，有明确的用药史和用药后出现的肾病综合征，考虑与NSAIDs有关。高龄不是肾活检的禁忌，但是在风险较大，弊大于利的时候，肾活检不是必需的。

NSAIDs引起的急性肾脏损害不少见，在老年人，尤其以急性肾损伤多见，因此对于老年患者，NSAIDs使用一定要小心，小剂量使用或不用为宜。而且不在肾脏灌注不足同时使用，如心力衰竭、低蛋白血症、腹水、脱水状态时；和ACEI或ARB联合使用也要小心。

NSAIDs引起的肾病综合征少见，病理以微小病变和膜性肾病为主，由于老年人多数合并各种其他疾病，如糖尿病、高血压病等，免疫力低下也较为常见，使用激素经常发生各种感染、严重时可危及生命，是否使用激素和免疫抑制剂在高龄老年患者中应权衡利弊，综合评估。我们这例患者高龄、有糖尿病、高血压病、脑梗死等多种疾病，不应用激素是一种比较安全保险的治疗。

高龄老年患者的治疗不宜过度积极，带病生存可能是比较合适的选择。