第一章
非酒精性脂肪性肝病概述

第一节　非酒精性脂肪性肝病的概念、临床表现、诊断与评估

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一种无过量饮酒史和其他明确的肝脏损伤因素所产生的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征。其病理过程由轻到重发展，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个阶段。“非酒精性”的界定是指无过量饮酒史（男性饮酒折合乙醇量＜30g/d，女性＜20g/d）和其他可以导致脂肪肝的特定原因。“非酒精性”肝病的真实内涵是指营养过剩、胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱诱导的慢性肝损伤。下面将从NAFLD病理演变过程阐述相关概念、临床表现及其诊断与评估的方法。

一、NAFLD的相关概念

（一）非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver,NAFL）

脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。现代社会随着人们生活水平的提高、饮食结构和生活行为方式的改变，脂肪肝的发病率明显上升，其中最常见的一种就是NAFL，又称单纯性脂肪肝，是NAFLD的早期表现。大泡性或大泡为主的脂肪变累及5%以上肝细胞，可以伴有轻度非特异性炎症。它可引起脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭等病变，与胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）、2型糖尿病、动脉硬化性心脑血管疾病关系密切。它是NAFLD演变过程的重要临床表现。

（二）非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）

NASH又称代谢性脂肪性肝炎，是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中年特别是超重、肥胖个体。NASH是NAFLD的严重类型，5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，可进展为病变程度更为严重的脂肪性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。脂肪性肝炎的病理诊断标准是腺泡3区出现气球样肝细胞，腺泡点灶状坏死，门管区炎症伴门管区周围炎症；腺泡3区出现窦周、细胞周纤维化，可扩展到门管区及其周围，出现局灶性或广泛的桥接纤维化。

（三）脂肪性肝纤维化和肝硬化

脂肪肝常伴有肝星状细胞、糖蛋白、活化胶原蛋白等细胞外基质成分在肝组织内过多沉积，即形成脂肪性肝纤维化，是肝硬化（liver cirrhosis, LC）形成的早期阶段和必经阶段。非酒精性脂肪性肝硬化是NAFLD的晚期阶段，是指非酒精性脂肪肝患者（无过量饮酒）肝细胞弥漫性脂肪变性和脂肪蓄积。如果未经治疗，日积月累，脂肪大量蓄积，影响自身的血液、氧气供应及代谢，可造成肝细胞肿胀、炎症浸润及变性坏死，发展至脂肪性肝炎，并渐至肝脏纤维增生，乃至发展成脂肪性肝硬化。这是NAFLD三个阶段的最后一个环节，是一种遗传-环境-代谢应激相关性疾病。脂肪肝患者早期大多无明显症状，一旦发展为肝硬化，其预后不佳。

正常人肝组织含有湿重脂质比例为3%～5%，其主要功能是构成细胞及其他细胞器的细胞膜。但大部分脂肪肝属于甘油三酯（triglyceride, TG）含量增加（肝组织含有湿重脂质比例高者可达到40%～50%），呈现脂肪滴，并融合成大的脂肪球。NAFLD患者以肝脏脂肪过量聚积，并伴随IR为特征，定义为组织学分析存在5%以上的肝细胞脂肪变性，或通过磁共振质子波谱（proton magnetic resonance spectroscopy, H-MRS）或定量脂肪／水选择性磁共振成像评估质子密度脂肪组分超过5.6%。NAFLD包括两种预后不同的病理诊断：NAFL和NASH。NAFL为单纯的脂肪变性或伴有轻度小叶炎症，预后良好，但在一定条件下可向NASH演变。早期的NASH可无或出现轻度（F0～F1）纤维化；NASH纤维化包括具有显著（≥F2）或进展期（≥F3，桥接）纤维化；少数患者可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。

研究显示，肥胖相关的肝脏疾病有可能发展成肝细胞癌，而IR是一个关键性的致病因素，并且2型糖尿病是肝细胞癌的独立危险因子。肥胖也是全球小儿人群重要的健康问题。儿童NAFLD亦与肥胖和糖尿病密切相关。现普遍认为，NAFLD患者的生活质量已受到影响，因此NAFLD已被看作是严重的社会健康问题。NAFLD患病率高，牵涉人群广，且流行率不断迅速增长，已取代了乙型肝炎病毒慢性感染，逐步成为我国慢性肝病的主要病因。NAFLD的发病机制至今还不完全明了，可能是由遗传易感性、基因、基因多态性、肥胖、IR、细胞因子、肠菌生态失衡等多个因素共同作用所致。肝组织学检查是诊断NAFLD的金标准。血清酶学测定和影像学诊断是最重要的诊断手段。迄今为止，对NAFLD尚无特效的治疗方法，主要通过药物治疗、饮食治疗、运动疗法、改变生活方式、减重手术治疗和肝移植等进行治疗。

二、NAFLD的临床表现

（一）NAFL的临床表现

根据脂肪变性在肝脏累及的范围，NAFL可分为轻、中、重三型：通常脂肪含量超过肝脏重量的5%～10%时被视为轻度脂肪肝，超过10%～25%为中度脂肪肝，超过25%为重度脂肪肝。NAFL的临床表现多样，轻度脂肪肝大多无临床症状，患者多于体检时偶然发现。疲乏感是NAFL脂肪肝患者最常见的主观症状，但与组织学损伤的严重程度无相关性。中或重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现，可伴有食欲不振、疲倦、乏力、恶心、呕吐、肝区或右上腹隐痛等症状。

（二）NASH的临床表现

NASH早期症状不明显，疾病进展缓慢，在无特殊治疗的情况下某些患者病情可逆转。病情恶化者可致瘢痕组织增生或肝纤维化，并进展为肝硬化，可有食欲缺乏、乏力、水肿、肌肉萎缩、消化道出血及肝衰竭等表现。

（三）肝纤维化和肝硬化的临床表现

除原发病的表现外，慢性脂肪性肝纤维化早期可无症状，或者出现非特异性症状，如肝区隐痛、食欲缺乏、乏力等。以后逐渐出现肝脾大、腹部肿大、下肢水肿、面部变黄、日渐消瘦、鼻出血、皮肤瘀斑、蜘蛛痣及肝掌等，出现上述症状往往提示肝纤维化已经发展到肝硬化阶段。脂肪性肝硬化与其他类型肝硬化相比无特异性，可有肝区不适、乏力、食欲减退、腹胀、尿黄、尿少、腹泻等，面部可见毛细血管扩张、蜘蛛痣、手掌发红、面色晦暗、巩膜黄染、腹壁静脉曲张、腹水、双下肢水肿，晚期常合并出血、昏迷、感染、肾衰而危及生命，甚至发展成肝癌而死亡。

三、NAFLD的诊断与评估

NAFLD是最常见的慢性肝病，在全球的发病率迅速增长。尽管目前有一些通过非侵入性检查的临床评分用于诊断NASH和预测肝脏纤维化，基于影像学的NAFLD的诊断技术也有所改进，但是对肝脏活检样本的组织病理学评估仍然是诊断NAFLD/NASH的金标准。肝活检可经超声引导下行颈静脉穿刺、手术、腹腔镜，甚至可内镜下进行穿刺或盲穿。目前肝活检已常规应用于诊疗坏死性炎症、检查肝纤维化程度，以及脂肪肝（尤其是NASH）等疾病的随访监测。但由于NAFLD缺乏有效治疗措施，且90%以上的谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）升高患者病因清楚，无须进行肝活检，加之肝脏活检属于创伤性检查，存在穿刺和抽样误差等，因而NAFLD是否需要做肝脏活检，在国际上还存在一定的争议。

2010年3月，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组对NAFLD的诊疗指南做了修订。在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪性肝病专家委员会于2018年3月发布了《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》（简称《新版指南》）。《新版指南》为广大消化科、肝病科及其相关科室的医师提供了NAFLD诊断与治疗的理论依据，介绍了NAFLD防治的最新进展，为我国做好NAFLD的防治提出了指导性意见。根据我国的国情，结合国外NAFLD的诊治指南，提出了NAFLD的如下诊断标准。

（一）肝脂肪变诊断

“非酒精性”是指无过量饮酒史（男性饮酒折合乙醇量＜30 g/d，女性＜20 g/d）和其他可导致脂肪肝的特定原因。需要除外酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）、基因3型HCV感染、自身免疫性肝炎等导致脂肪肝的特定肝病，并排除药物（他莫昔芬、胺碘酮、丙戊酸钠、氨甲蝶呤、糖皮质激素等）、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏症、脂质萎缩性糖尿病等导致脂肪肝的特殊情况。

从病理学角度来讲，显著的肝脂肪变和影像学诊断的脂肪肝是NAFLD的重要特征，肝脂肪变及其程度与肝脏炎症损伤和纤维化密切相关。首先，B超是临床应用范围最广泛的诊断工具，根据肝前场回声增强（俗称“明亮肝”）、远场回声衰减以及肝内管道结构显示不清楚等特征诊断脂肪肝。但B超对轻度脂肪肝诊断的敏感性较低，其特异性还有待提高。随着受控衰减参数（controlled attenuation parameter, CAP）技术的出现，CAP被应用于NAFLD的诊断中。CAP是一项基于超声的肝瞬时弹性成像平台来定量诊断脂肪肝的新技术，能够检出5%以上的肝脂肪变，并准确区分肝脂肪变与中度至重度肝脂肪变。然而与B超相比，CAP易高估肝的脂肪变程度。CT和MRI也是常用的检查诊断脂肪肝的手段，但其准确性并不优于B超，主要用于弥漫性脂肪肝伴有正常肝岛以及局灶性脂肪肝与肝占性病变的鉴别诊断。除此以外，磁共振波谱分析（MRS）能够检出5%以上的肝脂肪变，其准确性很高，但花费高，难以普及。

（二）脂肪性肝炎的诊断

鉴于NASH是NAFL进展至肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的中间阶段，在NAFLD患者中识别10%～30%的NASH更具临床意义，然而现有的影像学技术和实验室检查等无创方法并不能够准确地诊断NASH。因此，对于NAFLD初诊患者，需要详细了解其体重指数（body mass index, BMI）、腰围、代谢性危险因素、并发症及血清生化指标，来综合判断是否被归属于NASH高危人群。如血清ALP正常，并不意味着无肝组织炎症损伤，ALT增高亦未必是NASH。代谢综合征、血清ALT和细胞角蛋白-18（CK-18）等水平持续增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，此时需要进一步的肝组织检查结果来进行进一步的确认。尽管存在创伤和并发症，以及取样误差和病理观察者之间差异等缺点，肝活组织检查可准确评估肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症坏死和纤维化程度。肝脂肪变、气球样变和肝脏炎症合并是诊断NASH存在的必备条件。

（三）肝脏纤维化评估

肝脏纤维化是唯一能够准确判断和预测肝脏不良结局的肝病理学改变，在NAFLD患者中，诊断显著肝脏纤维化和肝硬化对预后判断的价值，要远远大于区分单纯性脂肪肝与NASH。现有的肝纤维化无创预测模型NAFLD纤维化评分的诊断可作为最高效的诊断方法之一，然而，其距“诊断准确性报告标准”仍有一定的差距。近年来，基于Fibro Scan振动控制瞬时弹性成像（VCTE）检测的肝弹性值（liver stiffness measurement, LSM）对NAFLD患者肝纤维化的诊断效率优于NFS、APRI、FIB-4等预测模型，有助于区分无／轻度肝纤维化（F0、F1）与进展期肝纤维化（F3、F4），但至今仍无公认的阈值可应用于确诊肝硬化。此外，肥胖症会影响Fibro Scan的检测成功率，高达25%的患者无法通过M探头成功获取准确的LSM值。LSM值判断各期纤维化的阈值还需与肝病的具体病因相结合：重度肝脂肪变、明显的肝脏炎症、肝淤血和胆汁淤积等均会高估LSM值判断肝纤维化的程度。当无创方法检测结果高度疑似存在进展期肝纤维化时，需要肝脏组织活检检查确认，病理学检查需要明确描述肝脏纤维化的部位、数量以及有肝实质的重建和假小叶。高度可疑或确诊肝硬化包括NASH肝硬化、NAFLD肝硬化以及隐源性肝硬化。