第二节 眼 前 段
一、 角膜
与机体的其他器官相比,新生儿角膜的发育状态更接近成人。足月新生儿的角膜垂直径平均为10.4mm,横径平均为9.8mm,达成人的3/4。角膜横径常用来评价角膜的大小,新生儿角膜的横径范围一般为9.0~10.5mm。新生儿的角膜横径大于平均值标准差的2倍或者大于11.0mm,称为大角膜,而小于9.0mm称为小角膜。确定正常生理值有助于诊断病理状态下的角膜大小的异常(例如婴幼儿型青光眼)。我国王桂枝(1983年)对新生儿和各年龄组的儿童的角膜横径进行了测量,发现新生儿角膜横径为9.21mm,1岁时达到10.59mm,2岁时为10.80mm,3岁时为11.19mm。该研究显示,3岁以后角膜横径已接近成人,最快发育阶段是在1岁以内,特别是6个月以内。
角膜直径的变化伴有角膜曲率的改变。婴儿的角膜曲率比成人陡峭的多,这一点在早产儿中也观察到相同的结果。胎龄36周的早产儿中,角膜曲率平均为49.5±1.82D。足月出生时角膜曲率平均为47.00±1.19D。出生后2~4周,婴儿的角膜曲率快速下降,8周后下降速度减慢,出生后2~8周的变化平均为4.41±2.00D,出生12周,角膜曲率平均为44.05±1.70D,与8周时相比,仅变化了0.5±1.00D。不同的测量方法得出的结果稍有差异,总体来说,新生儿的角膜曲率处于47.00~48.06D之间。大多数研究支持出生后1年内角膜曲率迅速下降。角膜的这些变化与出生后眼轴的迅速增长相平衡。3岁儿童的角膜曲率已近成人,以后随年龄变化很小(图1-2)。
图1-2 角膜曲率(D)随年龄(月)增加的变化趋势
角膜上皮增厚伴随着细胞层的增加和细胞的增大。胎龄为6周时,角膜上皮只有两层,基底细胞厚度为20μm。到出生时上皮细胞增加为四层,在出生4~5个月时增加到五层或六层。婴儿6个月时,角膜上皮基底细胞增加到成人厚度(18μm)。细胞桥粒是角膜上皮细胞的细胞间连接,于胎龄为20周时出现,在角膜表层上皮细胞中含量丰富。在妊娠早期,角膜上皮细胞基底膜开始增厚,同质性增高。同时,基底细胞层的半桥粒数量增加,胶原纤维增多,角膜前弹力层变得致密。
出生后的几个月中,角膜基质持续增厚。胎龄为20周时,角膜基质厚度为229μm;出生后6个月时已经达成人厚度,增至490μm。这种厚度上的变化是由板层的增厚和新板层的增加所致。在发育成熟以后胶原纤维不再随年龄的增长而增粗,胶原纤维的直径维持在250~300Å。胶原纤维相互平行,大小一致,间隔相等。青少年和老年人胶原纤维之间有细小的结构差异。与老年人相比,青少年角膜基质中胶原纤维的间距大,电镜检查可见多个无胶原的小空隙。平均来讲,90年的寿命中,角膜胶原纤维横切面大约由3.04nm 2增长至3.46nm 2。然而胶原纤维的间距随年龄的增长而减小。有人推测这可能是由于胶原分子相互连接(非酶作用)增加所致。研究表明,老年人角膜基质中糖基化胶原及其末端产物增加,导致纤维间距的减小。此外,蛋白聚糖在调节胶原纤维的间距中也发挥作用,随着年龄的增长,蛋白聚糖/胶原的比值减小。与纤维间距的减小相平衡,随年龄增长胶原纤维之间潴留的水分增加,光线散射增加,视觉清晰度下降。
在发育过程中,角膜基质细胞的体积和密度减小。研究发现在出生后10年内,角膜基质细胞密度为6.22×10 4/mm 2,以后每年大约减少0.3%。这项研究同时发现,不同个体之间的角膜基质细胞密度有相当大的差别,但就个体而言,10岁以后角膜基质细胞密度的变化并不大。角膜基质细胞密度减少的确切原因还不明确,有人推测是由于环境和基因等因素联合作用造成的。角膜基质细胞的减少可能是角膜发生年龄相关性改变的原因。年龄相关性改变包括:随年龄的增加,中央角膜厚度渐变薄;角膜变平,屈光状态改变;角膜的散射作用增加。角膜基质细胞密度的下降和个体间的差异对于屈光状态的改变尤为重要,随着年龄的增加,角膜愈合的能力下降,光线衰减的作用也减小。
胎儿时期角膜后弹力层比内皮层薄,到出生时两者已大致相同。出生以后后弹力层持续增厚,发育至内皮细胞层厚度的2~3倍。婴儿时期,后弹力层约为3~4μm,成人时达到10~12μm,这是内皮细胞不断合成后弹力层物质的结果。在角膜缘处,后弹力层散开,终止于Schwalbe线。电镜下观察,后弹力层由极其微细的纤维微丝构成,直径约10nm,均匀一致且富有弹性,对病原体具有很强的抵抗力,与角膜基质相比对胶原酶和胰酶有更强的抵抗力。
与角膜基质细胞密度相似,内皮细胞密度也随年龄的增长而下降。胎龄12周时,角膜内皮细胞密度为14 000个/mm 2,出生时,角膜内皮细胞密度平均为6800个/mm 2,这种大幅度下降可能是由于角膜快速生长所致。婴儿期至儿童期,角膜内皮细胞密度的下降也非常快(1.4%~4.0%/年)。成年以后,角膜内皮细胞密度的下降速度减慢至0.3%/年。角膜内皮细胞密度的下降的原因还不明确。这种下降速度提示:在为新生儿或婴儿患者(例如Peters异常或由于角膜混浊影响视力的其他疾病)施行角膜移植手术时,需要尽量匹配相近年龄的供体。
角膜内皮有助于维持角膜的透明特性和胶原纤维的规则间隔。在胎龄达26周前,胎儿的角膜并不透明,而是呈均匀一致的混浊,伴有光滑的角膜上皮。胎龄大于32周的婴儿中,大多数角膜已变透明,在出生后4~6周内角膜完全透明。发育性的角膜混浊一般在婴儿出生后1~2天内消失。
对于角膜发育机制的研究已经进行了很长时间。近年来的研究发现了在角膜发育过程中介导细胞活动的蛋白质。其中Tenascin-C(TN-C)参与介导包括细胞黏附、迁移、干细胞增殖和分化等几个重要的细胞活动过程。出生前,TN-C在角膜中有广泛表达,出生后表达开始减少,成年后TN-C仅在角膜缘表达。在角膜不同部位TN-C的表达也不同。类似于抗体的多样性,TN-C表达多样性、功能多效性的机制也是基因拼接。
总之,出生后早期角膜上皮和基质层增厚,内皮细胞和基质细胞的密度下降。10岁以前,角膜各层的成熟导致角膜总厚度增加。角膜的厚度影响眼压的测量,角膜厚度增加时,眼压的测量值可能偏高。10岁以后,角膜弯曲度开始变陡峭,尤其是水平子午线。在角膜发育过程中,蛋白质介导的细胞活动是角膜结构变化的原因。
二、 前房
前房深度受巩膜生长、晶状体运动和厚度等因素的影响。出生时,前房深度为1.8~2.4mm,平均为2.05mm。前房深度的增加持续到青少年期结束,然后逐渐变浅。青少年期的前房深度平均为3.25mm。正视眼前房深度的增加比近视眼患者停止的早。这与近视眼患者晶状体和眼轴长度的持续变化有关。正常人双眼前房深度的差别不超过0.15mm。男孩的前房比女孩稍深。出生时婴儿的前房容积约为64mm 3,到成人时的前房容积达到116mm 3。据此,为儿童施行眼内手术时有必要做一些调整。
三、 虹膜与瞳孔
在妊娠早期,原始的瞳孔膜形成,于出生前发生萎缩,直到出生后早期结束。
虹膜的颜色来自于虹膜基质中胚层细胞的色素和虹膜血管。在胚胎早期,虹膜后部和内部上皮细胞是无色素的,与无色素的睫状上皮和神经视网膜是连续的。细胞中的黑色素于胚胎4个月时出现,到7~8个月时已很明显。出生后中胚层细胞继续产生色素,在生后几个月中使虹膜颜色逐渐加深。目前确定有至少14种色素基因参与虹膜颜色的形成。许多色素相关基因位于15号染色体上,这些基因也参与虹膜色素的形成。
虹膜的平滑肌即瞳孔括约肌和开大肌,因来源于神经外胚叶,在胚胎学中非常独特。瞳孔括约肌的分化早于开大肌,在胚胎13~14周时,虹膜色素上皮细胞逐渐脱色素,发育出细胞内的微丝(肌动蛋白),这是平滑肌的特征。到胚胎8个月时,这些平滑肌逐渐游离。瞳孔开大肌的发育晚的多,始于胚胎6个月时,到出生时仍在发育,到5岁时才完全成熟
因新生儿的开大肌作用不足,新生儿的瞳孔较小。在自然光线下,新生儿的瞳孔直径一般为1.8~5.4mm。在少儿期到青春期,瞳孔逐渐增大,达一生中最大的时期。在功能方面,直到胎龄达32周瞳孔才稳定的对光刺激产生反应。
四、 晶状体
晶状体的发育在胚胎早期既已启动,开始为一接近球形的晶状体泡,至出生时发育成一扁圆形双凸透镜样的结构。晶状体的血管膜来源于中胚叶的血管系统,是胚胎时期晶状体发育和获取营养的主要结构。胎龄为27~28周时,整个晶状体表面覆盖着血管。29~30周时,血管膜中央部分开始萎缩。31~32周时,晶状体中心区显露出来,周边血管膜开始变薄。33~34周时,仅在周边部可见薄的血管。胎龄为35周时,由于晶状体的生长、睫状体和虹膜向前生长的牵拉,导致向前部脉络膜血管网引流作用的消退,晶状体血管膜的侧部逐渐萎缩消失,晶状体血管膜完全退化。
晶状体是眼球屈光系统的重要组成部分,也是视觉正视化过程中最重要的结构。出生时眼总的屈光力大约为90D,到1岁时减弱到75D。尽管随着眼轴的增长眼球的屈光力下降,但是大多数婴儿仍保持正视。所以有理由相信正视化过程中屈光力的改变主要是由晶状体来完成的,因为儿童期角膜变平只会减少大约3~5D。新生儿的晶状体的屈光力大约在47D 到49D,到6岁时减少到大约25D,减少了20D以上。Zadnik等认为赤道部的生长牵拉晶状体,从而使其变薄,减少了屈光力。但Wood等的研究显示,婴儿晶状体的屈光指数平均为1.49,显著大于模拟眼的1.416,并根据既往的研究结果指出,晶状体屈光力主要是因为晶状体等效屈光指数的下降,而不是晶状体的变平。
计算婴儿和儿童的晶状体屈光力的方法主要有两种。Gullsrand-Emsley简化法:利用角膜曲率、眼轴长度、眼的总屈光度数,并与睫状肌麻痹后的屈光值相参照,计算出晶状体的屈光力。另外一种方法是测量晶状体表面曲率、厚度和体积。这种方法需要晶状体屈光指数的估计值来计算晶状体的屈光力。已知的成人晶状体屈光指数为1.416,但在儿童中,通过此屈光指数计算出的晶状体屈光力数值偏低。另一项研究显示当屈光指数为1.427时,这两种方法的结果更加接近。另外,研究还显示晶状体的几何形状也影响屈光指数,而且晶状体不同部位的屈光指数也不相同。因此,该研究采用了有10个不同外形的晶状体模型,每个模型的屈光指数均不同。但是,该方法不适用于所有年龄段的人群。研究发现儿童期晶状体屈光指数迅速下降,随着年龄增加晶状体屈光指数的下降速度减慢,10岁以后屈光指数开始略有升高。并认为晶状体屈光指数的这种变化有助于保持眼的正视状态,是晶状体屈光力发生改变的主要原因
既往研究表明晶状体纤维在人的一生中不断产生,所以理论上晶状体的厚度应该不断增加。实际情况是,10岁以前晶状体的厚度变薄了0.5mm,而且大部分变化发生在3岁之前,以后变化很小。10岁以后晶状体变薄的比例低于0.5%,而6~9岁期间的比例为4.1%。Zadnik等认为赤道部的生长会导致晶状体的被动拉伸,导致晶状体变平和屈光力减弱。与此相符的情况是儿童期晶状体的前、后表面曲率半径分别增长了1.0mm和0.2mm。而且,晶状体前、后表面曲率半径的增长速度不同:3岁以后,晶状体前表面曲率半径增长速度渐减,但是后表面的曲率半径在儿童期持续增长。这两点有助于解释晶状体的总体变平。该理论认为,当生理参数阻碍晶状体的适度变薄,或者晶状体发生最大程度的变薄仍不能代偿眼轴长度的增加时,近视就会发生。而且,该研究发现近视眼的晶状体比远视眼和正视眼的晶状体薄。
分子水平上,晶状体的组成成分也发生变化。胎儿的晶状体中γ-晶状体蛋白的含量比例为21%,而青少年时期为13%。β和α-晶状体蛋白的比例相似。在老年人中,α-晶状体蛋白的比例进一步升高。在生命过程中,晶状体的光密度升高,光吸收作用增加。
五、 巩膜
在胚胎第2个月末,视杯周围的轴旁中胚叶组织渐变致密,由角巩膜缘和眼外肌附着点开始,向后进展,到第5个月时形成完整的巩膜。巩膜的组成几乎全是胶原纤维,血管较少,代谢缓慢。它组成眼壳的大部分,约占5/6。
有关出生后巩膜发育的研究甚少。婴儿的巩膜比成人柔软4倍,大约可拉长1/2。这种柔韧性可解释婴幼儿型青光眼患者发生“牛眼”的原因。儿童因巩膜薄,在白色的背景上透出葡萄膜的颜色而呈蓝色。巩膜硬度随年龄增加,这可能与胶原量的增加,钙的沉积有关。在此过程中巩膜中的胶原成分发生变化。
巩膜结构的变化是由于巩膜中的蛋白多糖成分的改变造成的。巩膜中主要含有软骨聚集蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖和核心蛋白聚糖三种蛋白多糖。40岁之前,这三种蛋白多糖持续增多。因此巩膜厚度由新生儿的0.45mm增加到成人的1.09mm。40岁之后,核心蛋白聚糖和双糖链蛋白聚糖的表达减少,而软骨聚集蛋白聚糖在人的一生中都持续高表达,在后部巩膜中含量为最高。这三种蛋白多糖在巩膜不同部位的表达比率可能导致了巩膜生长的差异。例如,后部巩膜的生长可导致眼轴长度的增加,这可以从解剖位置关系的变化得到证实。在出生早期,后部巩膜的生长速度明显快于赤道部,若以赤道部为参照,眼外肌附着点明显前移。