新生血管生成是一个复杂的过程，它涉及多种细胞、血管生成因子和血管生成抑制剂因子之间的相互作用，是这些因素之间存在的平衡和失平衡的结果。例如血管内皮生长因子（VEGF）及受体、促血管生成素（Angi）及受体（Tie2）、血小板衍生生长因子（PDGF）及受体表达增加；内源性抑制血管生成因子内皮抑素（endostatin）、肿瘤抑素（tumstatin）和血小板反应蛋白1（TSP1），色素上皮细胞衍生生长因子（PEDF）的减少以及直接或间接调控VEGF基因变化的因子缺氧诱导因子1α（HiF-1α）和金属蛋白酶组织抑制剂3（TIMP 3）、肿瘤坏死因子（TNF）Eph、Ehrin B4 等表达增加，这些因素在血管的发生中均至关重要。这些因子的表达很可能是通过表观遗传学调控。

表观遗传通过多种机制调节新生血管的发生，包括DNA甲基化、组蛋白修饰及miRNA参与，不论是肿瘤还是眼部新生血管的发生均与VEGF的作用密切相关，而VEGF的产生又依赖于缺氧诱导的HIF1刺激，实验表明HIF1的活化要有组蛋白乙酰化酶的参与，更重要的是VEGF能使组蛋白的去乙酰化酶HDAC7磷酸化从细胞核移至胞质，使其失去对 MEF2基因的抑制，导致新生血管因子的活化（图1-6）。VEGF表达也受MeCP2的调控。已有大量研究证实，在一些癌症患者体内存在TSP1血小板反应素基因的过度甲基化，启动子区甲基化可导致TSP1表达下降，并进一步调控血管的生成过程。其次Kazal模序致反转录富半胱氨酸蛋白（reversioninducing-cysteine-rich protein with kazalmotifs，RECK）在调控血管生成等病理生理过程中起重要作用， RECK基因沉默与肿瘤血管的生成密切相关。最有说服力的体内实验证据是静脉注射pr-miRNA21可抑制小鼠激光诱导的脉络膜新生血管。另外一些HDAC抑制剂不仅能抑制VEGF的产生，还能增加新生血管抑制因子PEDF的浓度。眼科常见的糖尿病视网膜病变患者就存在乙酰化/去乙酰化异常的问题，这种变化可因表观遗传记忆而持续存在，这就是即使血糖得到控制而糖尿病视网膜病变仍持续存在的原因。所以调节表观遗传学因素很可能是治疗眼部新生血管的新方法。

近年来，表观遗传学研究取得了飞速发展，并且取得了一些突破性进展，例如精度高达单个碱基的人类DNA甲基化图谱（human DNA methylome）以及人类第一个细胞甲基化图谱的诞生及高通量测序技术的应用等都预示表观遗传研究新纪元的到来。随着表观遗传学研究的不断深入及扩展，一些新的概念及名词也应运而生，例如表观流行病学（epigenetic epidemiology）、表观遗传病理学（epigenetic pathology）、表观基因组学（epigenomics）、表观遗传病、表观突变、表观基因治疗等。同时，一些新的问题和研究课题也尚待解决和开发，以眼科为例，眼科病的表观流行病学及表观病理学目前均为空白。人体非CpG甲基化及5羟甲基胞嘧啶与正常人体功能及眼科复杂病关联是什么？组蛋白修饰与眼部的发育及疾病的关联及眼科表观遗传学，尤其是致盲率较高的眼病的表观遗传标志是什么，眼部各种细胞的表观遗传学图谱是什么，哪些表观遗传学因素在复杂眼病史起了关键作用，哪些是次要作用等？

在进行眼科表观遗传研究时，以下问题需要特别考虑：

1.表观遗传机制的三个主要方面，即DNA甲基化、组蛋白修饰及miRNA是互相作用、互相影响而决定了基因的表达。三种表观遗传学机制对基因表达的调节是交互的、动态的、可逆转的，表观遗传学变化的不同信号转导通路之间的相互作用，其最终关键所在是这些复杂的反应如何对机体发生的问题进行调控。例如，最近发现甲基化结合蛋白2（methyl-CpG binding proteins 2，MeCP2）的活性与组蛋白去乙酰酶（histone deacetylases，HDAC）功能密切相关，在肝纤维化过程中，抑制性复合物的建立除了MeCP2还需要HDAC1参与，因此增强了DNA甲基化诱导的靶基因表达静默。miRNA也可控制其他表观遗传学机制，例如小鼠的miR-140可以 HDACs为靶基因，然而有的miRNA 对于甲基化乙酰化/去乙酰化有调节作用。这些正是表观遗传因素互相影响的例证。

2.表观遗传因素如何参与维持眼部各种正常生理功能？如果将这个问题局限于视网膜，那么在生理条件下，表观遗传学因素如何促进正常视网膜发育及正常功能的维持？视网膜细胞包括干细胞及其他正常视网膜细胞完整的表观基因组图谱将对了解视网膜发育和一些视网膜疾病的发病机制提供有力的佐证。

3.病理状态下，表观遗传因素如何调节炎性反应、免疫反应、新生血管及纤维化的产生，如何影响变性及衰老的过程，生长因子、细胞因子、氧化应激反应又是如何与表观遗传因子相互作用的？例如视网膜变性尤其是年龄相关性黄斑变性涉及哪些表观遗传学因素，它与线粒体、内质网及高尔基复合体应激反应的关系如何？因为细胞微环境的改变不仅对线粒体功能而且对表观遗传都产生影响，而表观遗传对线粒体功能也有显著影响。

4.表观遗传与眼部干细胞及组织再生的关系。

5.一些新开发的表观遗传治疗剂例如5-AZA、SAHA已在临床试验中，但目前的主要问题是表观遗传治疗剂缺乏靶细胞的特异性。因此发现小分子具有特异性的表观遗传治疗剂尤其是适用眼科疾病治疗者应为当务之急。