第二节　眼的屏障结构及功能

机体的屏障结构是构成机体非特异性天然免疫的第一道防线，主要包括机械性屏障作用、体液屏障作用和细胞性屏障作用；其他非特异性杀菌作用还有一氧化氮系统、呼吸爆破杀菌、氧依赖性杀菌系统和非特异性吞噬细胞系统（表2-2-1）。这对阻止致病微生物进入、抑制细菌生长、中和病菌、溶菌、杀菌、杀病毒、杀寄生虫和杀伤肿瘤细胞发挥重要作用。

反应性氧中间产物（reactive oxygen intermediates）是指在吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活白细胞（PMN）和巨噬细胞细胞膜上的还原型辅酶Ⅰ（NADH氧化酶）和还原型辅酶Ⅱ（NADPH氧化酶），使分子氧活化，生成超氧负离子（）、游离羟基（OH+）、过氧化氢（H₂O₂）和单态氧（1O₂），产生杀菌作用，但同时也可引起血管内皮损伤和血管通透性增加。能够刺激白细胞产生氧自由基的物质有内毒素、FMLP、补体结合抗体、迟发型超敏反应性T淋巴细胞产生的细胞因子，其他化学介质还有补体C5a、血小板活化因子和白三烯等。反应性氧中间产物作为炎性介质参与许多眼部炎症，特别是葡萄膜视网膜炎症，在EAU组织中均可见到毒性氧代谢产物和PMN、巨噬细胞浸润，在炎症早期可见到过氧化物阴离子和羟自由基，这些过氧化物又具有趋化PMN的作用，进一步加重炎症损害。一些抗氧化物质（如转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白）具有保护作用。

反应性氮中间产物（reactive nitrogen intermediates）是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合酶（iNOS），在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）或四氢生物蝶呤存在条件下，催化L-精氨酸与氧分子反应，生成胍氨酸和一氧化氮，对病原微生物或肿瘤细胞产生杀灭作用。在炎症过程中，一氧化氮与氧反应可产生羟自由基和ONOO-等毒性代谢产物，主要引起血管平滑肌松弛、血管扩张、血小板的聚集和黏附。近年来研究表明，一氧化氮也参与葡萄膜炎的发病。

中性粒细胞的一些代谢产物可以增强固有性或适应性免疫应答，主要抗微生物多肽有防御素（defensin）、溶菌酶、乳铁蛋白和丝氨酸蛋白酶。防御素是在人体中广泛分布的一类多肽，也存在于泪液中，分为α-防御素和β-防御素，对细菌、真菌和某些有包膜病毒等病原微生物具有广谱的杀伤效应，是高等生物体内防御病原微生物入侵的一道重要防线。溶菌酶和乙型溶素可溶解或破坏革兰阳性菌的细胞壁。但是，PMN含有的一些颗粒也可引起或加重炎症，如胶原酶、蛋白水解酶、髓过氧化物酶等。蛋白酶可使炎症区域的细胞发生溶解，氧代谢产物（次氯酸）也可加重组织损害。在细菌性角膜炎或巩膜炎中，胶原酶可加重角膜的炎症损伤并促使其液化。在类风湿关节炎伴发的周边部角膜炎中，胶原酶可导致角膜周边部溶解。

眼是一个免疫赦免器官，有多种因素对维持眼睛结构完整性、防止发生免疫性炎症和发挥特殊视功能作用，其中最重要的是血-眼屏障。这种屏障存在的意义在于有选择性地透过血液中的有用物质，排除无用物质，维持最适宜的眼内生物环境。当屏障受到有害因素侵袭时就会影响其功能，造成代谢紊乱和导致眼部病变的发生。血-眼屏障包括血-房水屏障、血-视网膜屏障和血-视神经屏障等，这些特殊结构对防止眼睛免疫性炎症和损伤过程的发生起到了重要作用。机体内存在的各种屏障作用，阻止了血液中的各种物质向组织间隙或某一器官腔隙的自由扩散，也造成了血液中某些物质的浓度与细胞外液的浓度不同，机体内的这种屏障作用在维持机体生理功能方面起着重要作用（表2-2-2）。血-房水屏障的破坏与葡萄膜炎和角膜炎症密切相关，血-视网膜屏障功能的异常是引起视网膜血管病变以及黄斑部病理改变的重要原因之一。

一、血-眼屏障

在眼部有2个重要的屏障系统，即血-房水屏障和血-视网膜屏障。血-房水屏障是调节血液和眼内液之间的液体交换，主要与睫状体结构有关，这一屏障以从血液到眼部的向内运动占优势，房水从睫状体分泌到后房，经过瞳孔进入前房，主要通过房角小梁或色素膜巩膜途径流出眼外，在房水和其周围组织后房、玻璃体腔之间有扩散性溶质进行交换。血-视网膜屏障是以从眼部到血液的向外运动占优势，它只容许很少的重要代谢产物通过，使神经视网膜部具有内在稳定性的作用。

血液中的大分子蛋白质物质或细胞不易进入房水中，这一现象称之为血-房水屏障。这一屏障的主要结构是睫状体和虹膜，第一个是上皮屏障，位于睫状体的无色素上皮和虹膜后上皮层；第二个是内皮屏障，这个屏障限制分子运动越过虹膜血管壁。房水主要由睫状突分泌产生，但血浆中的大分子物质则不易进入房水中，这一屏障作用决定于睫状体上皮细胞之间的紧密连接。影响这一屏障作用的因素有外伤、内眼手术和眼部炎症，这一屏障被破坏的标志是房水中蛋白质含量升高，出现房水混浊，严重者出现虹膜后粘连或房角前粘连。

睫状体上皮分为无色素上皮和色素上皮两层。无色素上皮的基部衬于后房，色素上皮的基部在睫状体基质上。色素上皮向后和视网膜色素上皮相连续，向前和虹膜的前上皮层相连续。无色素上皮在锯齿缘部和视网膜的神经部连续，向前和虹膜后上皮合并。无色素上皮的紧密连结是阻挡循环中大分子物质的主要部位，紧密连结是细胞间接触的区域，由两层结合在一起的质膜所组成，产生不可渗透的封闭作用。

虹膜血管的内皮细胞缺乏小孔，通过紧密结合连在一起。虹膜血管内皮细胞的紧密结合较不坚固，在前房穿刺、局部应用组织胺或前列腺素后，较易开放，不同于视网膜血管的坚固紧密连接。虹膜上皮和虹膜前衬覆盖在虹膜后面的上皮，是睫状上皮的延续，也包含着两层细胞。虹膜基质的前表面，衬有一层类似包埋在虹膜基质中的细胞。当示踪剂注射到血液后，就从睫状体基质的渗漏性血管中弥散到虹膜根部，适当时间以后，侵及虹膜基质到达前房。某些血浆成分有可能通过同样的途径进入前房。

由于血液、眼组织和眼内液之间，不断进行弥散性交换，几乎所有影响眼部和血液成分或其流量的任何情况，都会对血一眼屏障及眼内液的组成产生一定影响。角膜中央部，必须通过有高度通透性的内皮细胞，从房水中取得大部分养料。角膜内皮的正常性和它的液泵功能，以及角膜的透明性，直接依赖于浸洗角膜内皮的媒质的化学成分。动物实验证明，晶体中代谢先导物如各种氨基酸等的浓度，直接取决于它们在房水中的浓度。睫状突在调节各种眼内液，供给无血管的晶体和中央角膜所有营养需要方面，起着主要作用。并通过后房和玻璃体间的交换，给予视网膜神经外胚叶以化学环境。此外，房水的产生率必须保持适当水平，以便维持正常眼压。在葡萄膜炎、外伤等病变时，常伴有血-房水屏障的破坏。

内屏障为视网膜毛细血管内皮细胞的紧密连接，血管内皮细胞之间由粘连小带和闭锁小带组成，使视网膜毛细血管具有严格的选择性通透作用，有用的营养物质通过这一屏障进入视网膜内。外屏障由视网膜色素上皮细胞的紧密连接组成。当视网膜发生缺血缺氧或炎症损害时，就可导致内屏障破坏，使视网膜毛细血管通透性增加，导致一些视网膜疾病的发生，如糖尿病性视网膜病变、视网膜血管炎等。

视网膜血管的内皮间连接和身体其他血管的内皮间连接不同，它们有特别广泛的带状闭锁小带封闭细胞间空隙，完全包围了内皮细胞的界面。这种相邻细胞膜外层的广泛融合区，显得十分坚固，较之虹膜血管者更为坚牢。内皮细胞和它们的连接复合结构是血-视网膜屏障的主要部位。脉络膜毛细血管结构特点与视网膜血管完全不同，它们的内皮有许多小孔，这些小孔特别见于接近脉络膜玻璃膜的血管壁区域。台盼蓝、荧光素以及大分子物质可以自由地通过脉络膜血管，脉络膜毛细血管并不具有屏障功能。

阻止从脉络膜来的任何物质穿透到视网膜。研究显示相邻的色素上皮细胞是被广泛的带状闭锁连接起来，类似于视网膜血管内皮细胞间连接。

各种视网膜疾病，特别是视网膜血管性病变和色素上皮病变，都有血-视网膜屏障的破坏。血-视网膜内层屏障破坏的代表性疾病是糖尿病性视网膜病变，病理学改变有后极部视网膜毛细血管的内皮细胞异常消失、电镜下见有内皮细胞膨胀、变性以及基底膜肥厚、空泡形成。荧光素眼底血管造影下可见多个毛细血管瘤，末梢有毛细血管闭塞，表现为软性“渗出斑”和荧光素渗漏，荧光素的渗漏说明有血-视网膜屏障的破坏（图2-2-1）。

外侧屏障破坏的代表性疾病有黄斑部浆液性视网膜色素上皮脱离、中心性浆液性视网膜脉络膜病变、多灶性脉络膜内层炎、急性后部多发性鳞状色素上皮病变、出血性视网膜色素上皮脱离、老年黄斑变性和继发性视网膜脱离等（图2-2-2）。这是由于脉络膜的各种炎症，导致脉络膜毛细血管渗出，继之Bruch膜和视网膜色素上皮细胞基底膜的正常结合被破坏，从而发生色素上皮细胞的渗出性脱离。如果Bruch膜破裂，从脉络膜毛细血管层直接出血或从脉络膜向色素上皮下侵入的新生血管出血，造成出血性色素上皮脱离。外侧屏障的破坏多引起黄斑部病变的原因是由于黄斑部后短睫状动脉的分布比较集中，并有丰富的血管吻合，因而黄斑部毛细血管血流动力学应力较大有关。

视神经是视觉信息传入中枢的必由之路，是视路中从视盘至视交叉的一段。由视网膜的神经节细胞所发出的轴突纤维汇集而成，在组织学上视神经与脑实质中的白质或脊髓中的白质相似。视神经在胚胎发育时为Schwann间脑向外突出形成视器过程中的一部分。视神经外层鞘膜，分别与脑膜相连续。内层为软脑膜，中层为蛛网膜，外层为硬脑膜。视神经主要分为球内段、眶内段、管内段和颅内段。筛板前区的视神经纤维没有髓鞘，与视网膜内的神经纤维一样透明；而筛板及筛板后区的视神经纤维则有髓鞘包绕，故直径增大变粗。因此，视神经不是一般的周围神经，而是中枢神经的一个向前突出的神经束。以往对血-视神经屏障（blood-optic nerve barrier）这一概念存在许多争议。有人认为在血液和视神经之间存在血-视神经屏障，也有学者认为视盘区缺乏血-视神经屏障。运用血-脑屏障特异性标记物和内源性毛细血管通透性示踪剂，发现视盘筛板前区毛细血管缺乏典型的血-脑屏障特性，而筛板区、筛板后区毛细血管具有血-脑屏障特性。目前研究结果认为，在血液与视神经之间确实存在有血-视神经屏障，屏障的结构基础可能是视神经和软脑膜毛细血管内皮细胞及其紧密连接，选择性通过血液中的有用物质，维持视神经内环境的相对稳定。

血-视神经屏障特性作为血-眼屏障的重要组成部分，同样具有限制血源性免疫效应细胞和分子进入的特点。与其他部位的血管相比，在正常生理状态下支配视神经的复杂的血管网具有显著限制血源性细胞和分子进入眼内组织的特性。因此，在某种程度上阻断了免疫应答的传出通路。血-视神经的屏障特性严格限制了血源性细胞和分子进入眼内，而血流中的免疫效应物，包括致敏T细胞和抗体等也大部分被此屏障阻挡在视神经之外。因此，血-视神经屏障特性是眼睛最重要的防御机制之一，其特殊的防御能力及其相关机制对预防和减少视神经炎症发生，减轻外伤、缺氧等损伤具有重要意义。

炎症是造成血-视神经屏障特性破坏的主要因素（图2-2-3）。

视神经外伤、肿瘤压迫视交叉等均可造成血-视神经屏障的破坏。可能原因是外伤直接破坏了视神经结构，血管内皮遭到破坏，导致血-视神经屏障的直接破坏，而肿瘤的慢性生长，较长时间的压迫、侵袭及分泌损伤因子使视神经发生炎性水肿，进一步加重了视神经和血管内皮的损伤，继发造成血-视神经屏障的破坏，从而成为视神经损伤的间接破坏作用。

近年来研究发现，当血-视神经屏障功能被破坏时，金属蛋白酶（matrix metalloproteases，MMP）的表达明显下调，表明MMP-9与维持血-视神经屏障的完整性密切相关。应用MMP阻止剂后，MMP-1和MMP-2水平升高，视神经损伤得以改善，血-视神经屏障特性得到保护。

高渗脱水剂是临床常用的降眼压药物，可以引起血-眼屏障的开放。同样缺氧、炎症状态可以导致血-视神经屏障特性破坏，渗透性增加。在炎症状态下，视神经血管内皮的通透性增加，屏障的药物通过率也会增加。

临床上研究血-眼屏障破坏的方法有裂隙灯显微镜检查法、荧光素眼底血管造影法、玻璃体荧光光度测量法和激光房水蛋白细胞检测仪测量法。裂隙灯检查法是一种主观定性检测方法，影响因素多，敏感性低。荧光素眼底血管造影可根据荧光素是否通过屏障和扩散增加证明血-视网膜屏障的破坏。玻璃体荧光光度测量是一种玻璃体内荧光素定量分析法，它可以检查检眼镜下和血管造影出现改变之前的任何变化。激光房水蛋白细胞检测仪是一种无创性检查设备，可非接触地定量检测房水蛋白。对血-眼屏障破坏程度进行定量分析，具有高度敏感性和可重复性，主要用于研究眼前部的炎症变化和血-房水屏障的破坏。

二、前房相关性免疫偏离

在具有免疫活性的个体，如果在某一特殊解剖部位接种或移植具有免疫原性的细胞或组织，这些细胞或组织可以长期存活，这一部位就可称为免疫偏离部位（immune privilege site）。人体主要免疫赦免部位有眼、脑、肝脏和某些内分泌器官等，其中眼的免疫偏离现象更为人们所关注，主要偏离组织有前房、玻璃体腔、视网膜下腔和角膜基质层。眼部免疫偏离的相关因素有血-眼屏障、缺乏淋巴引流、眼内液引流到全身循环中、MHC Ⅰ类/Ⅱ类和共刺激因子表达减少等。下列因素也与免疫偏离相关：①补体抑制：眼内液中含有多种补体调节蛋白，如膜共因子蛋白（membrane cofactor protein）、decay-accelerating factor（DAF）和CD59，这些分子可保护眼内组织免遭补体介导的免疫应答性损害。②克隆清除：Fas-L仅表达于角膜、虹膜、睫状体和视网膜组织中，Fas-L在这些组织中的表达，可清除在这些组织中的Fas+T细胞，进而不再发生免疫应答。③克隆无能：房水中含有的免疫调节物质有TGF-β2、游离皮质醇和白介素-1受体拮抗剂等，TGF-β2可明显抑制T、B细胞的活化增生。这些物质可明显抑制初始T细胞分化增生、抑制其产生细胞因子（如IFN-γ）。当抑制了TGF-β2作用后，初始T细胞就可活化和分泌IFN-γ。④免疫偏离：前房以无血管和淋巴管的角膜为前壁，以晶状体为后壁，其中充满房水，是“免疫赦免部位”。将同种组织植入实验动物眼前房内可诱导产生特异性抗体，但不能诱导迟发型超敏反应，这种现象称为前房相关免疫偏离（anterior chamber associated immune deviation，ACAID）。其作用机制是抗原接种到前房后通过眼局部的抗原递呈细胞经血到达脾脏，选择性地激活调节性T细胞，抑制抗原特异性的迟发型超敏反应和补体结合抗体的发生，保留抗原特异性致敏的细胞毒T淋巴细胞（CTL）反应，这种免疫应答的特点是细胞介导的DTH和同种异体排斥反应受到抑制，但保持了正常的体液免疫和细胞毒性T细胞反应。

正常角膜组织中无血管和淋巴管，阻止免疫系统对移植抗原的识别，限制免疫效应细胞和分子进入移植的角膜组织，为角膜移植排斥反应提供了一个相对屏障；眼内缺乏淋巴引流通道，房水中的抗原物质通过血液排出眼外。血-眼屏障等解剖结构的存在使血源性免疫效应细胞和分子无法进入眼内，并使抗原性物质几乎全部经房水引流通道进入血液循环到达脾脏，从而引发偏离的免疫应答。但是当眼内炎症、角膜新生血管和角膜中央有朗格汉斯细胞时，则不能诱发ACAID。房水中含有某些免疫抑制成分，具有显著的免疫抑制作用，如细胞因子、神经多肽和生长因子，如TGF-β、TNF-α、IL-10、前列腺素（PGE）、黑素细胞刺激激素-α、活性肠肽、降钙素基因相关多肽以及某些抗补体活性物质等。

虹膜、睫状体和小梁网的血源性树突状细胞、单核细胞等抗原递呈细胞（APC）捕获抗原后，移行至脾脏，将抗原多肽递呈给脾脏的B细胞，再由B细胞将抗原以耐受原的形式递呈给T细胞，激活抗原特异性致敏的细胞毒T细胞，从而抑制DTH的发生。当诱导ACAID的细胞毒T细胞在别处再遇到相同抗原时，也可以同样产生局部免疫抑制微环境，抑制免疫性炎症。ACAID的形成与脾脏内调节性T细胞（CD8+细胞）有关，这类细胞可分泌TGF-β，进而抑制CD4+T细胞的活化增生。NK细胞也参与ACAID的形成，有实验表明NK细胞缺陷鼠或应用抗CD1（NK细胞）单克隆抗体后就不能形成ACAID。

ACAID的主要特点有：①抑制抗原特异性迟发型超敏反应（antigen-specific delayed-type hypers-ensitivity，DTH）；②抑制补体结合性抗体的分泌；③产生抗原特异性致敏的细胞毒T淋巴细胞；④产生抗原特异性非补体结合性抗体。

ACAID是一种复杂的主动调节机制，具有重要的生物学意义。①ACAID与自身免疫性葡萄膜炎：正常的视觉活动有赖于眼组织结构的完整性，由于眼组织易受生物、理化、代谢等方面的损害，为了保证正常的视觉功能，需要一系列防御炎症的机制，其中ACAID就是重要的防御机制之一。实验研究发现，将视网膜S抗原注入Lewis大鼠前房后，再将S抗原注入大鼠足底部，血清中出现特异性抗体，但无迟发型超敏反应发生，也未出现实验性自身免疫性葡萄膜炎表现，而未行前房注射的大鼠则均发生了葡萄膜炎，表明诱导ACAID可预防葡萄膜炎症的发生。应用IRBP抗原进行前房注射后，再行IRBP皮下注射，也不能诱发针对IRBP的DTH，用结合完全弗氏佐剂和IRBP进行眼内注射，亦不能引发实验性自身免疫性葡萄膜炎。从IRBP抗原预先前房注射的小鼠提取的IRBP特异性抑制细胞对IRBP诱发的葡萄膜炎进行治疗，可控制眼内炎症。②ACAID与组织移植：角膜组织移植的成功率很高，角膜移植片的长期存活与ACAID的存在有着密切关系。应用供体脾细胞或供体角膜内皮细胞注射到受体前房，诱导ACAID后再行角膜移植的成功率明显提高，而提前切除脾脏的受体移植片几乎100%发生排斥。但在有大量角膜新生血管的情况下，由于存在朗格汉斯细胞，ACAID难以形成，从而使移植片迅速发生排斥，与正常的角膜植床相比，其排斥发生率较高。如果先行前房注射抗原诱导ACAID，再行角膜移植，则可提高角膜移植的成功率。将产生ACAID的小鼠脾细胞转移给另外一只小鼠，可产生短暂的抗移植排斥作用。诱导供体抗原特异性ACAID，可抑制引起角膜移植排斥反应的主要机制——DTH，延长角膜移植片存活和避免非特异性免疫抑制引起的损伤，具有良好的应用前景。③ACAID与单纯疱疹病毒感染：由单纯疱疹病毒（HSV）引起的角膜基质炎是免疫性炎症，病毒特异性T细胞，特别是诱导DTH的T细胞是造成角膜基质损伤的主要细胞。在首次感染的眼球，HSV引起一过性ACAID，在此期间不会发生DTH，从而避免严重的免疫性角膜炎的发生；但再次感染或复发性角膜炎症，由于角膜中央存在朗格汉斯细胞，不能诱导产生ACAID，可发生DTH反应，引起基质型角膜炎症。④ACAID导致眼内肿瘤生长：ACAID也有对机体有害的一面，由于肿瘤抗原诱导ACAID，因此注入前房的肿瘤细胞可以持续生长。ACAID导致机体免疫力低下，宿主不能将肿瘤细胞限制在眼内，更易导致肿瘤发生全身转移。⑤ACAID与急性视网膜坏死：疱疹病毒感染眼部可引起急性视网膜坏死，实验证明与HSV抗原诱发的ACAID有关。HSV病毒首先在出现ACAID的眼内大量繁殖，但病毒特异性DTH的缺陷促使病毒通过中枢神经系统扩散至对侧眼，最终发生脑炎和对侧视网膜坏死。

三、Fas/FasL系统

正常组织中存在散在的不完整细胞及其细胞碎片，其形态不同于病理性死亡的细胞坏死，而是属于生物学中的“凋亡”改变。通过对凋亡信号传导途径的研究，发现凋亡诱导基因Fas与Fas-L（Fas ligand）系统在其中起主要作用。

Fas抗原又称为Apo-1/CD95，属于肿瘤坏死因子/神经生长因子受体超家族成员，是Ⅰ型跨膜蛋白。人类Fas蛋白由319个氨基酸组成，分为胞质区、跨膜区和胞外区，胞外区为信号肽区，当与Fas-L结合后可启动凋亡信号传递。胞质区内的死亡域（death domain）是凋亡信号传导的关键结构。人类Fas抗原分为膜结合性（mFas）和可溶性（sFas）两种。sFas可以抑制Fas介导的凋亡，起负性调控作用。Fas抗原在人体各种组织器官中分布广泛，为非特异性抗原分子。Fas-L是Fas在人体内的天然配体，是Ⅱ型跨膜蛋白。Fas-L分布较局限，通常表达于激活的T细胞、NK细胞、眼部及中枢神经系统的细胞膜上。

Fas/Fas-L系统诱导细胞凋亡的可能机制为Fas与Fas-L或Fas单克隆抗体结合后激活酸性磷脂酶，该酶可水解鞘磷脂产生神经酰胺，后者作为第二信使激活膜结合性的丝/苏蛋白激酶和胞质内丝/苏蛋白磷酸酶，从而激活三磷酸肌醇和甘油二酯途径，使细胞内Ca2+浓度升高，进而激活Ca/Mg内源性核酸酶，导致DNA断裂和染色质固缩；高浓度的Ca2+还可激活谷氨酰胺转移酶，导致胞质蛋白质铰链，激活DNA损伤基因，导致生长停滞和细胞凋亡。Fas与其天然配体Fas-L结合，可诱导表达Fas的细胞凋亡，是Fas在体内发挥作用的唯一途径。

Fas/Fas-L系统参与T、B淋巴细胞的阴性选择，识别自身抗原的T、B细胞分别在胸腺、骨髓发育中通过Fas/Fas-L介导的细胞凋亡而被清除；参与淋巴细胞外周克隆清除，少数逃避了胸腺阴性选择后的自身反应性T细胞通过其表面TCR分子与抗原呈递细胞表面的组织相容性抗原相互作用而活化，并可高表达Fas和Fas-L，从而引起自身反应性T细胞凋亡，以达到克隆清除的目的；诱导活化的细胞死亡，成熟静息的淋巴细胞为Fas弱阳性，抗原可诱导Fas高表达，活化的淋巴细胞完成清除外来抗原任务后，由于其既可表达Fas，又可表达Fas-L，可通过Fas与Fas-L结合而自杀；介导CTL对靶细胞的杀伤作用，CTL表面的Fas-L与靶细胞表面的Fas结合导致靶细胞凋亡。

在眼部，Fas及Fas-L表达于角膜、视网膜、虹膜和睫状体等组织细胞表面，但Fas-L多表达于血-眼屏障以及眼组织和炎细胞发生接触作用的部位，这对防御组织损害、保护组织极具意义。在正常角膜组织中，角膜上皮细胞、基质细胞及内皮细胞均表达Fas，而Fas-L则仅在上皮层及内皮层细胞中表达，有利于角膜组织细胞的更新、维持生长发育和代谢平衡，阻止炎症细胞从结膜或从前房进入角膜组织中，在维持角膜透明性和防止角膜病变方面起主要作用。在角膜受到损伤时，角膜上皮和内皮细胞可以借助Fas/Fas-L系统向基质细胞发出信号，导致基质细胞凋亡，从而阻止病变的进一步发展。单纯疱疹病毒性角膜炎引起的角膜基质细胞死亡也是通过凋亡引起的，因为在健康角膜组织中凋亡阳性细胞仅在上皮层可见，而角膜炎组织中上皮层及浸润炎性细胞均发生凋亡。Fas在角膜各层都有表达，Fas-L表达区域则仅限于炎性浸润区，这种凋亡对角膜组织清除炎性细胞和防止病毒进一步复制和扩散有意义。实验发现在健康小鼠前房内注入HSV-1病毒，仅引起很轻微的眼部损害，而在Fas-L缺陷鼠可引起严重的眼内炎症和组织损害。

Fas系统与眼的免疫赦免机制密切相关。在角膜移植过程中，机体在移植抗原刺激下T细胞大量克隆、增生，进而生成特异性抗体和效应性T细胞，引发移植物免疫排斥，通过Fas系统介导T细胞凋亡可以抑制排斥反应的发生或减轻排斥反应程度。角膜内皮细胞、虹膜睫状体细胞等可以通过Fas系统使激活的T淋巴细胞凋亡，这是维持前房相关性免疫偏离的必要条件，而后者对于抑制DTH、维持角膜植片的长期存活起着重要作用。Fas系统在角膜新生血管生长中也起作用，Fas-L可抑制角膜新生血管的生长。

Fas主要分布于T、B淋巴细胞，在CD45RO+细胞（记忆型或已活化的T淋巴细胞）表面呈高表达，而在CD45RO-细胞表面无表达或低表达。Fas-L主要表达于脾脏、胸腺等器官和激活的T淋巴细胞表面，但在免疫赦免部位如眼、睾丸等可呈构成性表达，在眼组织内可表达于角膜、虹膜、睫状体、脉络膜和视网膜细胞表面，表达于角膜上皮和内皮的Fas-L，可杀灭或阻止来自结膜和前房的炎症细胞侵入；表达于虹膜睫状体的Fas-L可杀灭由血管侵入该组织的炎症细胞；表达于视网膜的Fas-L可诱导侵入的炎症细胞迅速发生凋亡，对保护视功能有重要作用；房水中的sFas-L可能也参与对入侵淋巴细胞的杀伤作用。眼的免疫赦免与眼内组织Fas-L的构成性表达等因素有关，在实验性自身免疫葡萄膜炎模型中，虹膜、睫状体、视网膜和脉络膜出现炎症反应，也出现炎症细胞的凋亡，凋亡细胞的分布与炎症病变部位相一致，推测此类炎症表现为病程短、炎症消退迅速，可能与浸润的炎症细胞迅速凋亡有关。人类急性前葡萄膜炎起病急、病程短，炎症逐渐减轻或好转，也可能与免疫赦免部位的Fas-L的构成性表达有一定关系。在葡萄膜炎活动期，Fas和Fas-L在视网膜或脉络膜上表达增强，并可见DNA碎片，相应的视网膜病理切片显示梗死、出血灶，推测异常的细胞凋亡破坏了正常的视网膜和脉络膜组织。在炎症恢复期，视网膜、脉络膜瘢痕及脉络膜肉芽肿处也发现有Fas和Fas-L表达增强及DNA碎片，这可能是与Fas表达和诱导靶细胞凋亡有关。活动性葡萄膜炎患者的淋巴细胞表面Fas和Fas-L表达不足，浸润细胞不能及时凋亡可能是炎症慢性化的重要原因之一。Behcet病患者外周血淋巴细胞中活化的CD4+T细胞的Fas表达不足，CD8+T细胞有Fas高表达，并且对抗Fas抗体或TNF诱导的凋亡有抵抗性，外周血T淋巴细胞Fas的表达或功能异常造成了活化的Fas+T细胞不能通过Fas/Fas-L介导的凋亡途径来清除，致使Behcet病持续存在和反复发作。

在正常视网膜中有少量Fas和Fas-L表达，但少于脉络膜表达，Fas-L可表达在RPE细胞和视网膜光感受器细胞表面。在脉络膜瘢痕性病灶中，可见到Fas/Fas-L表达明显增多；而在急性视网膜坏死的淋巴细胞浸润灶中无Fas/Fas-L表达，表明Fas/Fas-L的下调可增强自身免疫应答损害。另外，Fas/Fas-L系统在控制年龄相关性黄斑变性伴发的新生血管方面可能也起作用。

综上表明，眼部具有严密的特殊的固有防御系统来抵御外界各种机械性和生物性侵袭，确保眼睛发挥正常的生理功能。

（郑曰忠　杨朝忠　王　清　贾欢庆　马路生　毕双双　郑盼盼）