第六节　孕早期颈项透明层增厚与颈部淋巴管水囊瘤

1.孕早期胎儿颈项透明层厚度（nuchal translucency，NT）增厚是指大于与头臀径相对应的NT值正常范围的第95百分位数，而且NT增厚的厚度与染色体异常的发生率呈正比。

2.颈部淋巴水囊瘤是由于淋巴管发育障碍所致，呈囊性改变，常有分隔。

3.孕早期行NT超声检查的胎儿中，NT增厚的发生率为3%～5%，颈部淋巴管水囊瘤的发病率约为1/285。

4.胎儿NT增厚，除了与染色体异常有关，还与基因异常、多种胎儿畸形和不良妊娠结局有关。

5.在排除了染色体异常的NT增厚胎儿，应建议中孕期进行详细的超声结构筛查，特别要留意心血管系统的畸形。对于胎儿颈部巨大水囊状淋巴管瘤，分娩前评估有气道压迫或气道塌陷的，应考虑行子宫外产时手术（EXIT）。

排除了染色体异常和胎儿结构畸形，增厚的NT通常会自然消退，这类胎儿预后良好。孕晚期的出现的单个淋巴管水囊瘤，排除染色体异常后，大部分预后良好；但是即使治疗后，有10%～27%的病例可能会复发。

颈项透明层 （nuchal translucency，NT） 厚度是指孕早期（11～13+6周）胎儿颈后皮肤的厚度。正常的NT会随着孕周头臀径（crown-rump length，CRL）的增加而增加，但到14周后则不再进展。NT大于相应CRL的第95百分位数称为NT增厚。

颈部淋巴管水囊瘤（nuchal cystic hygromas）是指胎儿颈部软组织出现的由于淋巴系统发育障碍导致的单个或多个先天性淋巴管囊肿。分为孕早期和孕中晚期两种。

孕早期行NT超声检查的胎儿中，NT增厚的发生率为3%～5%。有研究发现，唐氏综合征患儿常有水囊状淋巴管瘤和水肿等表现，NT增厚的胎儿发生唐氏综合征或发生心脏异常的风险都很高。Szabo和Gallen首次将NT作为孕早期唐氏儿的筛查指标。

孕早期的颈部淋巴管水囊瘤在早孕期胎儿中的发病率约为1/285。

孕中晚期水囊状淋巴管瘤在新生儿中的发病率约为1/1 000。

淋巴管系统在妊娠第5周末开始发育，从位于颈部、腹股沟区和腹膜后的6个最初的淋巴囊开始萌芽，水囊状淋巴管瘤是由于颈淋巴囊汇入淋巴系统失败而引起，位于原淋巴囊所在位置的淋巴瘤产生纤维蛋白原，其内皮样排列的囊间隙分泌淋巴样液体，引起局部膨胀及囊肿逐渐扩大。囊肿壁随着时间推移逐渐增厚，与相连的组织分离，从而形成大囊肿。淋巴管瘤几乎可以发生在任何部位，最常见位于颈部、腋窝、胸部和下肢软组织。孕早期的颈部水囊瘤常位于颈后三角区，而孕晚期发现的单个水囊状淋巴管瘤通常位于颈前三角区前侧和前外侧。

NT增厚的病理生理与颈部淋巴管水囊瘤不尽相同，淋巴管系统的回流障碍仅是NT增厚的病理原因之一。有研究认为，透明质酸和胶原蛋白的裂解是唐氏患儿颈部液体增加的原因。心血管循环障碍、细胞外基质成分转变等均可能是导致NT增厚的病理生理原因。心血管循环障碍可继发于心脏畸形、膈疝、贫血、宫内感染和心房肽的异常表达等。

测量NT，一般是在孕11～13+6周进行，选择腹部超声检查。在胎儿自然姿势时（非过度屈曲或过度仰伸），取胎儿正中矢状面。测量的标准图像是图像必须放大到只能看到头和上胸部，让光标尺的轻微移动只会改变量度结果 0.1 mm，测量标尺要放在白线上，注意区分胎儿的皮肤和羊膜，有时这两个结构会只显示一层很薄的膜。在扫描时，应测量多于一次，并记录测量所得的最大数值，见图2-6A；NT增厚见图2-6B。

有些病例会因为脐带绕颈而出现假阳性的结果。对于这种病例，应在脐带上方和下方各测量NT值，然后取平均值计算风险。

NT的测量人员应受过专业的技术培训才能保证NT测量的准确性。英国胎儿医学基金会建立了NT的专业培训和资格认证系统，为专业人员提供了相关培训及质量保证。

当NT增厚时应关注的其他指标：染色体异常的胎儿常有一定的超声表现，称为染色体异常的超声指标。除 NT 增厚外，60%～70%的21-三体综合征胎儿缺乏鼻骨，25%上颌较短，80%多普勒（doppler）静脉导管血流波形异常或有三尖瓣反流。在18-三体综合征中，30%的病例有早发型胎儿生长迟缓、心动过缓及脐膨出，55%缺乏鼻骨以及75%有单脐动脉。在 13-三体综合征中，约70%的胎儿有心动过速，约40%有早发型胎儿生长迟缓、巨大膀胱症、全前脑或脐膨出。在特纳综合征中，约有50%的病例有心动过速及早发型胎儿生长迟缓。在三倍体征中，30%病例有早发型不均称型胎儿生长迟缓、心动过缓，40%有全前脑、脐膨出或后颅窝囊肿，30%为葡萄胎病变。

胎儿颈部后方可见一较大的水囊状包块，呈液性暗区，通常在胎儿的颈部横断面上可见一到数个分隔。该包块可以继续长大以致遍布全身。严重的病例会出现胎儿胸腔积液、心包积液和腹水等胎儿水肿的表现。早孕期的颈部水囊瘤见图2-7，中孕期的颈部水囊瘤见图2-8。

影像学特点：

（1） 羊水：孕早期的颈部淋巴管水囊瘤病例通常羊水量会减少；而孕中晚期颈部水囊状淋巴管瘤可影响胎儿的吞咽活动，从而导致羊水过多。

（2） 胎盘：正常或因水肿而增厚。

（3） 生长径线：孕早期颈部水囊状淋巴管瘤胎儿如果水肿不再增长，生长径线可以正常；大部分孕中晚期颈部淋巴管水囊瘤胎儿生长径线正常。

（4） 超声检查时的注意事项：增厚的NT和小的淋巴管水囊瘤是可以自然消失的。淋巴管水囊瘤还常合并心脏畸形或骨骼畸形。最常见的心脏畸形有水肿、左心发育不良、法洛四联症、室间隔缺损等。常见的骨骼畸形有罗伯特综合征和Cornelia de lange综合征。

颈部淋巴管水囊瘤的囊状包块主要集中颈部，包块内可见数个分隔，而增厚的NT内一般没有分隔，其可以从颈后一直延伸至背部。

通常是位于脑后方的一个单纯包块，有的包块里面可以看到分隔和实性内容物，通常合并颅骨缺损。

畸胎瘤的超声表现一般为混合性的，既有囊性成分也有实性成分，部分包括还有钙化表现。

无论是NT增厚，还是颈部淋巴管水囊瘤，都与染色体异常的关系密切。既往的文献提示NT增厚染色体异常率为19.8%～40%。而且，染色体异常的概率与NT的厚度呈正比。

早孕期颈部淋巴管水囊瘤的胎儿中，非整倍体染色体异常发生率为50%。染色体异常的种类以45，XO最多见，其次为21-三体综合征及18-三体综合征，也可为13-三体综合征等其他染色体异常。伴有染色体异常者72%会进展为非免疫性水肿，仅12%存活。

孕30周以前诊断的中晚孕的颈部淋巴管水囊瘤，80%有染色体异常；孕晚期才出现的淋巴管瘤，如果未合并水肿或其他畸形，其染色体异常发生概率比孕30周前出现淋巴管瘤的染色体异常率低，预后一般都比较好。

随着染色体微阵列技术的发展和运用，有研究显示，在NT增厚而染色体正常的病例中，基因微缺失或微重复的检出率为2.14%～8%。所以，当发现胎儿NT增厚和颈部淋巴管水囊瘤时，应建议行绒毛或羊水穿刺染色体检查，也应告知孕妇，除了染色体异常，胎儿还有患基因微缺失或微重复综合征的风险，并建议行染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）。

胎儿NT增厚和颈部淋巴管水囊瘤除了与染色体异常有关，还与一些遗传综合征有关，常见的有努南综合征（noonan syndrome）、多发性翼状胬肉综合征及骨骼肌肉异常相关综合征等，详见表2-7。

努南综合征是文献报道得最多的与 NT 增厚有关的遗传综合征，为常染色体显性遗传疾病，50% 由 12 号染色体上的 PTPN11 基因的错义突变引起，SOS1、RAF1、KRAS、BRAF、NRAS 及 SHOC2 等基因突变也可引起努南综合征，但仅占少数。在 NT 增厚而染色体正常的胎儿，通过检测 PTPN11 基因而发现的努南综合征占 6%～18%。鉴于 NT 增厚但染色体正常胎儿中努南综合征有较高发病率，Houweling 等建议不论有无其他畸形，所有病例均应进行遗传咨询并提供针对努南综合征的检测方法。然而，是否将 NT 测量作为筛查努南综合征的方法目前尚有争议。有专家提议对染色体正常而 NT 增厚的胎儿，若合并持续性颈部皱褶（nuchal fold，NF）增厚或颈部水囊瘤，胎儿水肿，胸腔积液，心脏畸形，特异性面部特征或羊水过多这些临床表型中的一个或多个特征时，需高度怀疑努南综合征，应提供努南综合征的检测。

胎儿NT增厚还与不良妊娠结局有关，即NT增厚的胎儿发生自然流产、死胎的概率也较NT正常的胎儿高，正常分娩率将随之降低，见表2-8。

发现胎儿NT增厚颈部淋巴管水囊瘤，首先要仔细检查胎儿其他指标和结构，排除有无同时合并其他结构畸形，并建议到产前诊断门诊就诊。胎儿NT增厚和颈部淋巴管水囊瘤，除了与染色体异常、基因异常有关，还与多种胎儿畸形有关，包括心脏畸形，膈疝，脐疝，骨骼发育不良，多发畸形等。所以，当发现胎儿NT增厚和颈部淋巴管水囊瘤，还应进行仔细的超声结构筛查。有些畸形如心脏畸形和膈疝在早孕期难以诊断，所以中孕期的结构筛查尤为重要。在排除了染色体异常的NT增厚胎儿，应建议中孕期进行详细的超声结构筛查，特别要留意心血管系统的畸形。有部分胎儿增厚的NT会转变为增厚的颈部皮肤皱褶、颈部淋巴管瘤。

因NT增厚和颈部淋巴管水囊瘤合并染色体异常风险的较高，应建议进行介入性穿刺染色体产前诊断，也可选择分辨率更高的染色体微阵列分析，还需告知孕妇各种检查的覆盖范围和局限性，是否进行罕见的外显子测序排除遗传综合征应在充分的遗传咨询后由孕妇选择性进行。如果合并染色体异常、胎儿水肿或多发畸形综合征的胎儿应建议终止妊娠。

位于颈部的淋巴管水囊瘤，无论任何大小，都有压迫气管导致气管塌陷的可能，应建议在具有新生儿学专家和新生儿外科手术的三级治疗中心分娩，且需要考虑EXIT手术。较大的颈部水囊状淋巴管瘤可影响胎儿的吞咽活动，从而导致羊水过多，所以这类孕妇妊娠期应严密随访。

对于胎儿颈部巨大水囊状淋巴管瘤，分娩前评估有气道压迫或气道塌陷风险的，应行EXIT手术，包括胎儿断脐前的气管插管。EXIT手术的目的是保证气道的建立，其操作是在保证1小时的良好的子宫胎盘气体交换的情况下，行喉镜检查术和气管镜检查术，必要时行气管造口术，可同时切除或不切除部分包块。

在少见的巨大水囊瘤的病例中，囊肿抽吸术可作为急症减压的方法，然而，囊肿抽吸术后囊肿仍会迅速积液，再次胀大。

硬化剂治疗曾被用于替代切除术。硬化剂可选用博来霉素脂肪乳剂（bleomycin fat emulsions，BLM），或 OK-432（人体组织化脓链球菌和青霉素一同孵化的产物。一般为囊内注射，必要时3～4周后重复此治疗。

排除了染色体异常和胎儿结构畸形，增厚的NT通常会自然消退，这类胎儿预后良好。颈部淋巴管水囊瘤病例，还常合并非免疫性水肿，伴发非免疫性水肿的胎儿几乎全部死亡，如果胎儿染色体正常，且无合并水肿或其他畸形，预后一般都比较好。

在无结构畸形且染色体正常的胎儿中，也有25%的该类胎儿会自发性停止发育。在所有的孕早期颈部淋巴管水囊瘤的胎儿中，只有15%～20%可足月分娩正常儿。幸存者因为淋巴重建，常在颈部出现赘肉。一项研究对156例颈部淋巴管水囊瘤胎儿进行了长达22年的随访，发现26%的淋巴管水囊瘤是孤立性的，74%合并其他异常；88%位于颈后部，12%位于非颈后部；75%为分隔型，25%为非分隔型；36%可自然消退，64%不会消退；51%会出现非免疫性水肿。

回顾过去20年陆续有关于颈部淋巴管水囊瘤消退的报道，发生自然消退的孕周自12～33周不等。存活胎儿中发生宫内消退的占80%。染色体异常者也可发生自然消退，包括45，XO等，消退后临床表现为颈部增厚或蹼状颈。消退的原因是由于淋巴系统虽然先天发育缺陷，但胎儿生长过程中逐渐建立的侧支循环使淋巴最终可正常回流。染色体非整倍体异常淋巴管水囊瘤胎儿自然消退发生率为10%，而整倍体胎儿自然消退发生率为17.6%。即使是遗传综合征导致的淋巴管水囊瘤在宫内也可能会自然消退。Noia等随访的156例早孕期被诊断的淋巴管水囊瘤，其至中晚孕期宫内病死率可达63%，但活产新生儿68%预后良好，随访9个月～22岁，未发现其他病理问题。该文献中，早孕期诊断的颈部淋巴管水囊瘤最终生后健康率仅13.5%；而其他文献报道为9%～24%不等。

孕晚期出现的单个淋巴管水囊瘤，在排除染色体异常后，大部分预后良好。但是，只有75%的病例有可能将包块完全切除。有10%～27%的病例在完全切除包块后复发，而部分切除包块的病例中，50%～100%的病例会复发。治疗淋巴管水囊瘤通常需要多次手术，远期结局依赖于手术是否能完全切除病灶。当口腔底部、舌、喉、气管广泛受累，则不能完全切除病灶。在进行包块手术切除时，还有可能损伤邻近的神经导致并发症。

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