子宫腺肌病是指子宫内膜向肌层良性浸润并在其中弥漫生长的疾病，典型特征是子宫肌层中出现异位子宫内膜间质和腺体，伴有周围肌层细胞的增生、肥大。为与盆腔内子宫内膜异位症相区分，子宫腺肌病也被称为子宫内膜异位症。然而，随着对子宫内膜异位症及子宫腺肌病发病机制的研究不断深入，越来越多的学者认为子宫腺肌病与子宫内膜异位症并不是同一种疾病，其发病机制存在相似性但也存在很大的不同。关于子宫腺肌病的发病机制已经取得了较大进展，下面将分别阐述子宫腺肌病的相关发病机制。

随着研究方法的不断完善、研究的不断深入，近年来学者们已提出了多种子宫内膜腺肌病的发病理论，其中最广为接受的仍是“基底膜内陷学说”，亦即子宫基底处内膜细胞向下内陷、生长，最终导致子宫腺肌病的形成。组织学研究发现，子宫腺肌病患者的子宫内膜基底层与腺肌病病灶间存在着直接密切的连接，腺肌病病灶与正常子宫内膜的基底层之间具有连贯性和一致性。造成基底膜内陷的原因有多种，如子宫平滑肌薄弱、宫腔压力增大、刮宫术、子宫肌瘤剥除术和剖宫术等。一般认为，在出现子宫肌层薄弱的病理特征后，才出现基底部内膜的内陷，后又在其他多种促进因素的作用下，使内陷的子宫内膜细胞增殖、生长，最终形成子宫腺肌病。免疫组化结果显示，子宫腺肌病病灶周围的子宫肌细胞较为肥大，这可能是子宫腺肌病病灶区域自身的反应性变化，但这种病理变化的具体机制及作用尚不十分清楚。子宫腺肌病病灶处的平滑肌细胞与正常子宫平滑肌细胞相同，均含有肌动蛋白和结合蛋白，异位内膜周围的子宫肌层组织未发现其他明显异常。

有学者认为，子宫腺肌病源于基底层内膜，某些诱发因子诱使基底层的内膜逐渐浸入“裂开”的子宫肌层中。子宫肌层的慢性蠕动与蠕动亢进的不协调作用可致肌纤维间的间隙增大；但诱发子宫内膜基底层浸润至肌纤维间的机制尚不十分清楚。与人体内其他部位的黏膜肌层交界面不同，子宫内膜与肌层之间没有黏膜下层，亦即内膜直接位于肌层之上，缺乏黏膜的保护作用，使子宫内膜细胞从解剖结构上更易侵入肌层。并且，子宫内膜和内膜下肌层在一起形成了独立的功能单位，与子宫外层肌层相区别。小鼠模型显示，发生子宫腺肌病是病灶处的肌细胞首先变小，细胞内的间隙消失，后子宫内膜细胞侵入子宫肌细胞间，进而游走至肌层深层，形成异位病灶。

国内有学者观察到，子宫腺肌病的子宫内膜-肌层交接带不规则，可见多个内膜腺体及间质呈乳头状向肌层突起；因此推测，子宫肌层的异位病灶可能起源于这些乳头状的突起。月经期，子宫内膜的功能层缺血、坏死、脱落，基底层再生功能活跃。再生过程中，上皮细胞与肌间质细胞接触，上皮细胞的细胞质可见伪足样突起，呈阿米巴样收缩运动的特点向肌间隙浸润。有研究显示，异位病灶处的子宫内膜细胞具有很强的侵袭力，这种侵袭力有助于基底内膜向肌层浸润。

除上述理论之外，一些因子表达的异常也参与基底内膜的内陷过程。

有学者针对子宫腺肌病患者细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）的分布情况进行了相关研究。CAMs是介导细胞与细胞间或者细胞与细胞外基质之间相互作用的一种膜表面糖蛋白分子，参与细胞信号的转导与活化，也参与细胞的生长、分化过程。研究发现，CAMs在正常女性子宫内膜的表达水平明显高于子宫腺肌病患者的在位及异位子宫内膜，同时子宫腺肌病患者异位子宫内膜表面CAMs的表达明显高于在位子宫内膜。这说明，CAMs表达的下降导致了子宫腺肌病患者异位病灶组织的排列松散、细胞活动力增强，利于异位组织的扩散和转移。同时，细胞间的信号转导受阻，利于异位病灶细胞的免疫逃逸。此外，在子宫腺肌病患者中，异位病灶内整合素的表达也明显下降，整合素是细胞外基质纤维蛋白的受体，整合素表达的降低导致了内膜微环境稳定性的改变，使得子宫内膜腺细胞与基底层的黏附性降低，易致子宫内膜的腺细胞侵入基底层，从而发生子宫腺肌病。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）属于锌依赖性蛋白酶家族。MMPs根据其作用的不同又分为多种类别，其中MMP-1属于间质胶原酶的一种，主要起到分解纤维性胶原的作用；MMP-2是一种明胶酶，主要起到分解明胶的作用，与肿瘤的侵袭特性有密切的关系。研究显示，MMP-1在异位内膜腺体中的表达水平明显高于在位内膜，这提示，异位内膜腺体具有较强的蛋白水解能力和种植能力，能够降解异位子宫内膜周围的基底膜，使子宫内膜腺体细胞随着间质主动进入子宫肌层，参与组织的重建与出血。而MMP-2在子宫腺肌病异位病灶的间质细胞中的表达较多，而在腺体内无表达，这提示子宫腺肌病是一种有别于恶性肿瘤的良性侵蚀性疾病。

基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TMPs）是一种能抑制MMPs活性的多功能因子，目前已发现的TMPs主要有4种，即TMP-1、TMP-2、TMP-3、TMP-4。其中，TMP-1、TMP-2 和 TMP-4 是可溶性的分泌蛋白，TMP-3 则是一种可与细胞外基质结合的非可溶性蛋白质。并且TMPs常由分泌MMPs的同一细胞合成并释放，MMP能起到TMP活性进而抑制其降解细胞外机制活性的作用。研究发现，子宫腺肌病异位病灶间质细胞的TMPs明显低于在位子宫内膜细胞。这说明，子宫腺肌病异位病灶间质细胞缺少对腺体上皮细胞侵蚀力的抑制作用，从而为异位腺体的增殖和侵入提供条件。

端粒酶是一种特殊的核糖核蛋白酶。它的作用是在染色体末端不断添加端粒DNA重复序列，组织端粒的丢失会使细胞无限地增殖而永生化。有学者通对子宫腺肌病患者异位病灶内膜组织的端粒酶活性进行检测后发现，子宫腺肌病患者端粒酶的阳性率明显高于正常女性。而且重度子宫腺肌病患者病灶组织端粒酶的阳性表达率明显高于轻中度子宫腺肌病患者。上述结果说明，端粒酶的活性在子宫腺肌病的发生发展中起着重要的作用，但其作用的具体机制尚需进一步的实验研究证实。

有学者对子宫腺肌病患者病灶中的间质成分进行检测和分析后发现，子宫腺肌病病灶处的血管和淋巴管周围可见单一的子宫内膜间质细胞结节，这种结节的波形蛋白染色阳性、细胞角蛋白染色阴性。与这些孤立的间质结节相邻的有一些间叶细胞，这些间叶细胞的Ber-EP4r染色阴性，但可以转化为Ber-EP4染色阳性的上皮细胞。同时，病灶中雌激素受体染色阴性的非子宫内膜上皮细胞可转化为雌激素受体染色阳性的子宫内膜腺上皮。而且，随着病情的发展，病灶处的子宫内膜间质细胞结节也会逐渐增大，这些新增大的间质区域为异位内膜组织中腺上皮的进一步增殖提供新的“土壤”，进而使病灶进一步扩大。但目前有关子宫的间质成分改变在子宫腺肌病发病过程中的作用的研究较少，间质成分较为复杂，其变化多样，目前尚未形成统一结论。因此，有关间质因素在子宫腺肌病的发病机制尚需进一步研究。

有学者通过分别标记子宫腺肌病、子宫肌瘤患者的在位内膜、子宫肌层、腺肌病病灶及子宫肌瘤的血管形态后发现，子宫腺肌病患者病灶处及病灶周围的血管数量较子宫肌瘤患者显著增加，并且血管扩张也更加明显；此外，腺肌病异位病灶处血管的数量明显多于在位子宫内膜，且无周期性变化。子宫腺肌病患者血管形态及数量改变的特点也是肿瘤组织侵袭过程中所特有的血管增生特性。因此，血管生成可能与子宫内膜侵入子宫肌层并向肌层内继续生长有关。

为进一步探讨血管因素在子宫腺肌病发生过程中所起到的作用，近来有学者对血管内皮生长因子（VEGF）在子宫腺肌病患者中的作用机制进行了相关的研究。VEGF是调控血管生成的重要血管生长因子，VEGF在组织中的表达水平反映了血管生成的活性。有学者通过免疫组织化学的方法对正常女性的子宫内膜、子宫肌层及子宫腺肌病患者的在位子宫内膜、异位腺肌病病灶进行观察后发现，腺肌病患者的在位子宫内膜腺上皮VEGF的含量明显高于子宫肌瘤组的患者，且有周期性变化，在分泌期的表达量明显较高。并且，在腺肌病病灶周围的肌组织内，VEGF的表达量也较高。故有学者认为，分泌期增高表达的VEGF诱导新生血管的形成；子宫内膜间质血管渗透性也增加，导致了间质的水肿、纤维素的沉积；为子宫内膜侵入子宫肌层创造了有利条件，同时为子宫腺肌病异位病灶提供了充足的血供。

血管生成素（angiopoietin，Ang）-1和Ang-2是一类血管生成调节因子，分布于子宫和卵巢，可与血管内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体结合，参与血管的形成与重建。Ang-1抑制内皮细胞凋亡，诱导新生血管的生成，促进血管的形成和重建，并能调节血管的稳定性。Ang-2则为Ang-1的竞争性拮抗剂，可减少血管的稳定性，促进血管的重构。有研究发现，子宫腺肌病患者的异位病灶中Ang-2明显高于正常女性，因此推测，Ang-2表达升高降低了血管的稳定性，并增加了血管的重塑。然而关于Ang因子的作用目前研究仍较少，尚不能形成统一的结论。

碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）是一种能够促进中胚层细胞及神经外胚层增殖分化的因子，可增加神经元活力，促进血管的形成。有研究发现，子宫腺肌病患者的异位病灶内bFGF的表达明显高于在位子宫内膜，这说明，bFGF参与异位内膜及周围血管形成的过程，加速了异位内膜腺细胞的增殖、浸润。

红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种由165个氨基酸组成的糖蛋白激素，成年人体内的EPO主要由肾小管间质细胞分泌。EPO不仅参与红系细胞的发育过程，还在新生血管的形成过程中承担着重要的生理功能。有研究显示，子宫腺肌病患者的异位内膜上皮内EPO的表达量明显高于正常女性；虽然整个月经周期内子宫内膜均表达EPO，但分泌期的表达量明显高于增殖期。这说明EPO以激素依赖的模式周期性地参与调节子宫内膜血管的生成。

与子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜癌和乳腺癌相类似，子宫腺肌病也一直被认为是雌激素（estrogen）依赖性疾病。临床研究显示，通过给予雌激素的抑制剂，可延缓子宫腺肌病的发展过程。目前研究较多的雌激素受体（estrogen receptor，ER）主要是ER-α、ER-β，其中在子宫中ER-α的分布较多，而在卵巢、睾丸前列腺等组织中ER-β的分布较多。有研究显示，在子宫腺肌病的发病机制中，ER-α起着更加重要的作用。芳香化酶是雌激素生成的关键酶，其表达的高低与雌激素的生成量密切相关；芳香化酶抑制剂同促性腺激素释放激素受体激动剂相似，均可以使腺体萎缩、改善症状。芳香化酶由芳香化酶基因编码，其等位突变与子宫腺肌病的发生密切相关。

研究发现，子宫腺肌病患者的子宫内膜中ER-α（+）的腺上皮细胞所占的比例明显高于正常女性，并且子宫内膜异位病灶芳香化酶的表达量也明显高于周围正常组织和在位子宫内膜。同时，子宫腺肌病病灶自身也具有分泌雌激素的功能，因此病灶处雌激素的含量明显升高。此外，子宫腺肌病患者大多有子宫内膜的过度增生，这与高雌激素水平也密切相关。有临床观察性研究发现，子宫腺肌病患者经血中雌激素的浓度明显高于正常女性。尽管目前尚无明确证据表明子宫腺肌病患者中均存在着激素紊乱，但高雌激素血症在子宫腺肌病的发病过程中的确起着重要的作用。

孕激素（progesterone）在月经周期中承担着重要的生理功能。有学者认为，子宫腺肌病的发生与孕激素也有着密切的相关性。Huseby等研究发现，子宫腺肌病病灶对孕激素有反应，并且当孕激素水平升高时，子宫腺肌病的发生率也增加。但有学者认为，孕激素也可以刺激芳香化酶的产生，导致子宫腺肌病病灶中雌激素的合成进一步增加，从而导致了子宫腺肌病的发生。关于子宫内膜病灶处孕激素受体的分布情况，及其与周围正常组织的区别，研究尚未达成一致结论。因此，关于孕激素在子宫腺肌病的发病过程中的直接作用及具体机制尚需进一步实验研究。

动物实验证实，子宫腺肌病患者常伴有泌乳素（prolactin，PRL）的升高，这提示泌乳素可能参与到子宫腺肌病的发病过程中。有学者通过将小鼠的垂体移植到其子宫腔内，诱发了子宫腺肌病，同时血PRL的浓度也明显升高。在移植瓣存活的子宫角部子宫腺肌病病灶明显增多。Huseby等认为，PRL并不是在子宫局部起作用，而是通过全身的血液循环系统起作用；虽然只有一侧子宫移植了垂体瓣，但小鼠的两侧子宫处子宫腺肌病的发病率相同。此外，另有报道指出，使用多巴胺受体抑制剂诱发实验动物的高泌乳素血症后，子宫腺肌病的发病率明显升高；但使用溴隐亭降低血PRL后，子宫腺肌病的发病率则降低。以上实验结果说明，PRL在子宫腺肌病的发病过程中起着重要的作用，但血清PRL的浓度高到何种阈值才能诱发子宫腺肌病，尚未获得一致结论。关于PRL通过何种途径参与到子宫内膜异位症的发病过程中尚不十分清楚。大多数学者认为，PRL浓度过高时，影响了甾体类激素分泌的平衡状态，或者影响了甾体类激素的受体浓度，使子宫对甾体类激素的刺激产生异常反应，进而促使了子宫腺肌病病灶的生长。有报道发现，在PRL升高而孕激素浓度降低的情况下，子宫腺肌病的发病率反而降低，这说明单一的PRL升高并不能直接诱发子宫腺肌病的发生。但其具体机制尚需进一步研究。

G蛋白偶联受体是一类膜蛋白的总称，这类蛋白质参与了多种细胞信号通路的转导过程，对维持细胞正常生理功能有着重要的作用。G蛋白偶联雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor，GPR）是G蛋白偶联受体超家族的一员，GPR30是一种新发现的雌激素受体，广泛存在并表达于各种雌激素依赖性的疾病中。近年来的研究发现，GPR30广泛分布于子宫内膜间质和上皮细胞的细胞膜表面，且GPR30的表达量随月经周期有周期性变化，增殖期的表达量明显高于分泌期，并且子宫腺肌病患者在位内膜及异位内膜GPR30的表达水平均明显高于正常女性；但异位内膜GPR30的表达水平低于在位内膜，差异不随月经周期而改变。高表达的GPR30与雌激素结合后介导雌激素效应：①参与调控子宫内膜细胞及基质细胞的增殖。研究显示，增殖期子宫内膜细胞和基质细胞GPR30的表达量明显高于分泌期，并且体外使用siRNA沉默内源性GPR30的表达后，子宫内膜细胞的增殖能力明显下降，这说明，GPR30可能参与子宫腺肌病发病过程中细胞的增殖。②参与调控子宫内膜间质细胞的迁移。有学者通过使用siRNA体外敲除子宫内膜间质细胞GPR30的表达后，子宫内膜细胞的迁移能力明显降低。因此学者推测，GPR30参与调解子宫内膜细胞的浸润迁移能力。③参与调控子宫内膜细胞的抗凋亡能力。在正常月经周期中，凋亡对于清除失调的老化细胞和维持子宫内膜内环境的稳定起着重要的作用。研究发现，GPR30可以通过促进Bcl-2的高表达，抑制子宫内膜细胞的程序性凋亡过程。因而，高表达的GPR30促进子宫内膜细胞的增殖、迁移，并使其凋亡能力下降，在子宫腺肌病病程的发生、发展过程中起着重要的作用。

子宫腺肌病是一种有着恶性行为的良性疾病，其恶性行为主要表现在增生、浸润、转移及高复发率。异位腺体病灶作为有别于正常子宫肌层的“侵入者”，能够在肌层间种植、增殖、浸润，这与免疫系统的异常应答有着密切的关系。免疫应答的过程主要涉及体液免疫和细胞免疫，需要免疫细胞及细胞因子的共同参与，下面将分别从细胞免疫、体液免疫和细胞因子方面入手，分别阐释子宫腺肌病发生、发展过程中的免疫学因素。

自然杀伤细胞（nature killer cells，NKC）又称NK细胞，是人体免疫系统的重要组成部分，NK细胞对靶细胞的识别是非特异性的，不受抗体及MHC限制，是一种具有自然杀伤活性的免疫细胞。它通过细胞毒作用或者分泌各种炎症因子、趋化因子参与免疫应答过程。杀伤细胞抑制性受体（killer inhibitory receptor，KIR）是NK细胞表面表达的受体，通过识别表达于自身组织细胞表面的HLAI类分子，介导胞内抑制信号的产生，从而抑制NK细胞的杀伤活性。KIR对于维持NK细胞杀伤活性的平衡起着重要的作用。有学者通过对子宫腺肌病患者异位病灶子宫内膜细胞表面的KIR的表达水平进行了检测，结果显示，在位子宫内膜处NK细胞表面的KIR的表达量明显少于正常女性。有学者通过对子宫腺肌病患者的在位子宫内膜处的NK细胞进行体外分析后发现，NK细胞毒作用是明显减弱的，这导致NK细胞不能及时清除异常侵蚀、增殖的子宫内膜细胞，导致子宫腺肌病的发生。

T淋巴细胞（thymus-dependent lymphocyte）主要来源于骨髓的多能干细胞，在胸腺内诱导分化成熟，具有若干个亚群，具有细胞免疫和免疫调节的重要功能。其中辅助性T细胞（helper T cells，Th cells）是目前研究较为全面、功能较多的一个亚群。根据分泌的细胞因子的不同以及介导免疫反应的不同，Th细胞又分为Th ₁细胞和Th ₂细胞。其中，Th ₁细胞在抗感染免疫、组织器官特异性自身免疫性疾病以及器官移植排斥反应中都起着重要的调节作用，主要参与细胞免疫，分泌的因子主要为 IL-2、IFN-γ和 TNF-α、TNF-β等；Th ₂细胞主要参与I型超敏反应，主要辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，参与体液免疫应答，分泌的细胞因子主要为IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等。Th ₁和Th ₂细胞相互补充、协调作用，维持体内免疫系统的平衡，其中IFN-γ/IL-4是反映机体免疫平衡状态的指标。有实验证实，子宫腺肌病患者的血清中IFN-γ/IL-4明显低于正常女性；子宫腺肌病患者体内Th ₁、Th ₂细胞的比例失衡，参与体液免疫的Th ₂细胞过度活化，使机体处于免疫抑制状态；同时识别、对抗自身抗原的Th ₁细胞活性较低，导致单核-巨噬系统以及NK细胞不能被充分活化，免疫识别及免疫杀伤功能受限。同时，异位的内膜细胞向子宫肌层的深层逐渐浸润，使更多的Th ₂细胞被活化，产生更多的细胞因子，此恶性循环促进了子宫腺肌病的进展。

Th ₁/Th ₂细胞的免疫异常虽能提示T细胞参与子宫腺肌病的发病过程，但尚不完善。Th ₁₇细胞是Th细胞的一种，参与炎症反应和自身的免疫反应。调节性T细胞（regulatory T cells，Treg cells）是一类调控体内免疫反应的T细胞亚群，与自身免疫反应的发生密切相关。近来有研究发现，子宫腺肌病患者外周循环中Th ₁₇/Treg细胞的比例显著增加，并且比例增加的程度与痛经的程度也呈明显的正相关关系。有学者通过将子宫腺肌病患者的异位内膜组织分离培养后发现，病灶内的间质细胞所分泌的胸腺基质淋巴细胞生成素（TLSP）明显增多，而增多的TLSP通过介导Th ₂细胞的免疫反应过程促进子宫腺肌病病程的进展。

因此，T淋巴细胞可能参与到子宫腺肌病的发生及发展过程中，但其具体机制尚需进一步实验探究。

巨噬细胞（macrophages）是一种具有多种功能的免疫细胞，能分泌多种细胞因子，并且同时参与到非特异性免疫和特异性免疫的过程中，能介导炎症反应，并能发挥多向免疫调节和抗原呈递的功能。与异位至盆腔或者腹腔的子宫内膜异位症相似，转移至子宫肌层的异位内膜细胞也能激活巨噬细胞的活性，研究发现，子宫腺肌病异位病灶以及在位内膜中巨噬细胞的数量明显高于正常女性。活化后的巨噬细胞可以大量分泌IL-1和TNF-α等炎症因子，导致组织氧化反应明显增加，产生胚胎毒性，致使胚胎不能着床而造成不孕。有学者研究发现，子宫腺肌病患者给予GnRH-a治疗后，子宫腺肌病病灶萎缩，同时在位内膜及子宫腺肌异位病灶内巨噬细胞的数量均有明显减少，并且单核细胞趋化因子（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的分泌也大幅度降低。同时，有研究提示，重度弥散型子宫腺肌病患者在位内膜间质细胞中巨噬细胞的数量明显高于中度子宫腺肌病患者，均高于正常女性。研究发现，子宫腺肌病患者的异位病灶及在位子宫内膜细胞表面的主要组织相容性复合物抗原（HLA-DR）的表达均明显增强，尤其是腺上皮细胞，异位内膜细胞的HLA-II抗原被巨噬细胞识别后，激活T淋巴细胞并刺激B细胞产生抗体。HLA-DR抗原表达升高引起一系列抗原呈递及其后的异常免疫反应。因此，巨噬细胞的大量募集及活化，进而呈递免疫信号，参与到子宫腺肌病的发生及发展过程中。

免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）是一组由浆细胞产生的能与抗原特异性结合、具有抗体活性的蛋白质。Ig主要分为五类：IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。Ota等研究发现，子宫腺肌病患者外周血中多种抗体的表达均明显增加，尤其是抗磷酯类抗体如抗磷脂酰丝氨酸 IgG（anti-phosphatidylserine IgG）、抗磷脂酰肌醇IgG（anti-phosphatidylinositol IgG）和抗磷脂酰甘油IgG（anti-phosphatidylglycerol IgG）。当给予子宫腺肌病患者以达那唑治疗后，子宫腺肌病的异位病灶萎缩，患者血液中抗磷脂IgM的浓度明显减少。

补体是一种活化后具有酶活性的蛋白质，存在于血清、组织间隙中。补体系统（complement system）由30多种可溶性蛋白、膜结合性蛋白及其受体组成，可分为补体固有成分、补体调控成分和补体受体三部分。生理状态下，多数补体成分以非活化的形式存在，当补体系统被激活后，可产生多种生物活性物质，参与调解免疫应答、机体的抗微生物防御反应以及扩大体液免疫反应；同时，补体也可以介导炎症反应，导致组织损伤。其激活途径主要包括经典激活途径和替代激活途径，其中C3同时参与了两条途径，并且承担着关键性的作用；C4则是补体经典激活途径的重要组分。Ota等研究发现，子宫腺肌病患者补体成分C3、C4的沉积率明显高于正常女性（增加的比例分别为74%和89%）。补体成分在子宫内膜细胞表面黏附，可以导致子宫腺肌病患者免疫系统的激活。

细胞因子（cytokine，CK）是一类由免疫原、丝裂原或者其他刺激因子诱导免疫细胞（T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞等）合成、分泌的具有多种生物学活性的小分子。调控免疫应答是细胞因子的一项重要的生理功能。细胞因子根据承担的功能不同可以分为很多类，如白细胞介素（interleukin，IL）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、干扰素（interferon，IFN）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、转化生长因子 β 家族（transforming growth factor-β family，TGF-β family）、生长因子（growth factor，GF）和趋化因子家族（chemokine family）等。细胞因子系统是组成一个复杂的网络系统，参与调控着免疫系统的正常运行。

IL-1是一种主要由单核-巨噬细胞、上皮细胞和内皮细胞分泌的促炎症介质，有实验证实，子宫腺肌病患者的异位内膜及在位内膜的前炎症细胞因子IL-1的表达量明显高于正常女性。IL-1是异位病灶形成过程中重要的调控因子，通过诱导多种细胞因子的合成及分泌促进子宫内膜异位病灶的形成。同时，有学者通过体外实验证实，IL-1能诱导子宫内膜的上皮细胞IL-8 mRNA和蛋白的表达增加，从而使血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的生成也增加，进而使新生血管的生成增加。而且IL-1对IL-8和VEGF的诱导作用具有时间及剂量依赖性。因而，IL-1可能参与子宫腺肌病患者新生血管生成的过程。但血管的发生平衡受到破坏后，可能也导致了子宫内膜容受性的改变，影响胚胎的着床过程。

单核细胞、Th ₂细胞及上皮细胞等都能被诱导合成IL-6。IL-6是一种具有多种免疫调节功能的细胞因子，参与炎症反应及自身免疫性疾病的过程，作用广泛，能联系免疫系统和内分泌系统。有学者通过分别将正常女性及子宫腺肌病患者的在位子宫内膜与巨噬细胞进行体外培养后发现，子宫腺肌病患者内膜细胞IL-6 mRNA的表达显著高于正常女性；但在在位内膜细胞不与巨噬细胞共培养时，其IL-6 mRNA的表达水平无明显差别；当给予达那唑或者醋酸甲羟孕酮处理后，子宫腺肌病患者内膜细胞表面IL-6 mRNA的表达水平明显下降，低于正常女性，而正常女性子宫内膜IL-6 mRNA的表达并无明显改变。这说明，IL-6作为一种重要的中间介质参与子宫腺肌病的发病过程，但其中具体的机制尚需进一步实验探究。

IL-8是一种重要的趋化性细胞因子，是α亚家族趋化因子的重要成员之一，主要针对中性粒细胞具有趋化作用。MCP-1是β亚家族趋化性因子中的一员，主要针对单核-巨噬细胞有特异性的趋化诱导作用。有学者通过免疫组织化学的方法证实，子宫腺肌病患者在位子宫内膜IL-8和MCP-1的表达水平均明显高于正常女性，且增殖期更为明显；腺肌病异位病灶处IL-8和MCP-1的表达水平则高于在位内膜。这提示，在子宫腺肌病的发生过程中，IL-8和MCP-1的分泌增加，募集中性粒细胞及单核-巨噬细胞，使之活化后产生大量的细胞因子，促进新生血管的形成，参与子宫腺肌病的发生过程。

IL-10主要由Th ₂细胞合成分泌，主要功能是抑制Th ₁细胞分泌INF-γ，进而抑制Th ₁细胞参与的免疫过程，又能促进B细胞的增殖分化和分泌抗体，以同源二聚体形式发挥作用，是一种重要的免疫抑制细胞因子。IL-1参与多种慢性疾病和肿瘤性疾病的发生、发展过程。有学者通过研究发现，子宫腺肌病患者的在位内膜及异位病灶内IL-10 mRNA的表达水平均明显高于正常女性的子宫内膜，而且分泌期增高的趋势更为明显。免疫组化结果显示，子宫腺肌病患者异位病灶处腺上皮细胞表面的IL-10受体的表达水平明显高于正常女性。因此，IL-10可能通过其免疫抑制功能降低巨噬细胞的抗原呈递功能，减少细胞因子的分泌，导致异常增殖、迁移的子宫内膜逃过免疫系统的攻击，浸润子宫肌层的深层形成腺肌病异位病灶。

IL-18是一种新发现的细胞因子，感染、应激等因素激活巨噬细胞，使之分泌IL-18，参与炎症反应及免疫反应的过程。研究发现，子宫腺肌病患者异位病灶与在位内膜交界处的IL-18及其受体的表达水平明显高于正常女性，并且，子宫腺肌病异位病灶处IL-18及其受体的表达也是明显升高的。

正常T细胞表达和分泌调节活化因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）是单核-巨噬细胞系统的一种强有力的趋化因子。有学者通过将人子宫内膜间质细胞进行体外培养后发现，子宫腺肌病患者的子宫内膜间质细胞能分泌更多的RANTES，并且异位病灶处RANTES的表达水平明显高于在位子宫内膜。同时，使用RANTES的小干扰RNA处理细胞后，子宫内膜的间质细胞及腺上皮细胞的迁移及侵袭能力均明显降低。因此，RANTES的异常表达可能与子宫腺肌病中子宫内膜细胞及间质细胞的迁移、侵袭密切相关。

除上述免疫异常外，有学者认为热休克蛋白（heat shock proteins）在子宫腺肌病的发生过程中也起到一定的作用。热休克蛋白是一类应激性蛋白质，主要是在机体暴露于高温、压力等应激因素时所产生的用来保护自身的蛋白质。热休克蛋白可以直接或间接地通过抗原处理、抗原表达进入免疫反应系统中。有报道指出，热休克蛋白65和70可以作为特异性抗原被淋巴细胞亚群γδT细胞亚群所识别，热休克蛋白是作为γδT细胞的配体来发挥作用的。Ota等科学家曾经用单克隆免疫组化的方法确定子宫内膜腺细胞中热休克蛋白27和70的表达情况。结果显示，子宫腺肌病患者在位与异位内膜组织中热休克蛋白27和70的表达水平均明显高于正常女性；但子宫腺肌病患者中，在位子宫内膜与异位的腺肌病病灶的表达并没有明显的差别。热休克蛋白20和70的表达升高可能提示，热休克蛋白可能参与子宫腺肌病发生的病理及生理过程。

1982年，Mathur等首先在患者的血液、宫颈和宫颈分泌物中检测到抗子宫内膜抗体（endometrial antibody）。正常生理状态下，女性体内的免疫系统不会对自身的子宫内膜发生免疫反应；在某些病理条件下，如子宫内膜创伤或者机体免疫功能紊乱时，免疫系统攻击自身的内膜组织，产生抗子宫内膜抗体。抗子宫内膜抗体与自身的内膜组织细胞发生免疫反应，激活补体系统，损害子宫内膜组织，破坏子宫内膜基底层与肌层之间的屏障，使子宫内膜细胞向肌层侵犯，形成子宫腺肌病。

异位的子宫腺肌病病灶组织在激活免疫系统后，由于某些原因又诱发了细胞的免疫耐受机制。目前关于免疫耐受机制的研究尚少，且未形成统一结论。有人对人类白细胞抗原G（human leucocyte antigen-G，HLA-G）进行了相关研究。HLA-G是一种主要组织相容性复合物，主要存在于母胎界面的细胞滋养层细胞内，与免疫抑制和免疫耐受密切相关。有研究发现，子宫腺肌病患者异位病灶内可以检测到HLA-G分子的表达，因此推测异位病灶内表达的HLA-G分子增强了患者的免疫耐受，导致异位内膜的增殖、生长。

有学者认为，子宫腺肌病作为一种有“恶性”行为的良性疾病，其发生机制可能与肿瘤的发生有很大的相似之处，其中较为重要的是细胞凋亡机制的失衡。学者主要从以下几个凋亡相关的基因入手，探究了子宫腺肌病的细胞凋亡机制。

Bcl- 2基因是一种原癌基因，是B细胞淋巴瘤/白血病-2家族的一个重要成员，最初在小鼠的B淋巴细胞淋巴瘤中被发现。已经证实，它可以通过抑制程序性细胞死亡阻碍或者延迟细胞的正常分化，延长细胞寿命。具有 Bcl- 2基因的细胞逐渐积累增多，并且使其他基因突变的概率大大增加，是肿瘤发生的一个重要原因。有学者通过免疫组化的方法对子宫腺肌病进行研究发现，在正常女性及子宫腺肌病女性的在位内膜中均能检测到 Bcl- 2基因的表达，而且其主要表达于子宫腺上皮细胞，随月经周期呈现明显的周期性变化（子宫内膜的增生期染色最强，分泌的早中期染色明显减弱，在分泌晚期及月经期染色消失）。子宫内膜中 Bcl- 2表达的周期性对于正常子宫内膜周期性的增殖、修复与脱落起着重要的作用。然而，在子宫腺肌病患者的异位子宫内膜中 Bcl- 2基因持续表达，失去了正常的周期性，使得异位子宫内膜的腺上皮细胞长期增殖，最终导致子宫腺肌病的发生。又有学者对其表达强度进行分析后认为， Bcl- 2在异位腺肌病灶处的表达明显强于异位腺肌病患者的在位子宫内膜，正常女性子宫内膜 Bcl- 2的表达强度明显弱于前两者。关于子宫腺肌病患者的间质中 Bcl- 2基因表达的周期性规律情况，尚未形成统一结论；但结论中较为一致的是，子宫腺肌病患者 Bcl- 2基因的表达高于正常女性， Bcl- 2基因的这种高表达使子宫内膜腺细胞的凋亡减少、增殖增加，促进了子宫腺肌病异位病灶的形成。但其中的具体机制尚需进一步实验研究。

Bax基因是B细胞淋巴瘤/白血病-2家族的另一个重要成员，能够促进由线粒体通路引起的细胞凋亡，因此也被称为凋亡促进基因，具有拮抗 Bcl- 2基因的作用。细胞的凋亡主要取决于Bcl-2/Bax的比值，当 Bcl- 2基因高表达时，抑制细胞的凋亡； Bax基因呈持续高表达时，加速细胞的凋亡； Bax基因与 Bcl- 2基因的协调、平衡的表达才能维持细胞的增殖与凋亡的平衡。有学者通过对 Bax基因在子宫腺肌病异位病灶内的表达情况进行研究后发现， Bax基因表达情况的变化与月经周期无明显相关性，但当 Bcl- 2基因的表达越强时， Bax基因的表达越弱，这种负相关关系使细胞增殖与凋亡的平衡受到破坏，致使细胞的凋亡减少、增殖活跃，导致子宫腺肌病的发生。因此，子宫腺肌病的发生与凋亡基因Bcl-2/Bax的调控失衡导致的异位腺肌病病灶处子宫内膜细胞对凋亡的敏感性下降有关。

Ki-67是一种细胞相关性抗原（nuclear associates antigen），参与调控细胞的增生周期，是一种目前应用较为广泛的细胞增殖标记物，能客观反映细胞的增殖活性。有学者研究发现，在子宫腺肌病患者中，Ki-67在异位内膜腺上皮中的表达不随月经周期而发生改变；但在在位子宫内膜中，Ki-67的表达在增殖期明显高于分泌期。Ki-67在异位内膜中的异常表达导致了异位内膜的进一步增殖而发生子宫内膜腺肌病。

survivin基因是细胞凋亡蛋白抑制因子（inhibitor of apoptosis，IAP）家族的新成员，也是肿瘤发生过程中的一个重要基因，主要通过抑制胱天蛋白酶的活性以及调节细胞周期依赖性激酶的途径抑制细胞的凋亡。有学者研究发现，异位子宫内膜组织中的 survivin基因的表达明显高于在位子宫内膜。异位内膜组织 survivin基因的高表达增强了子宫内膜细胞的抗凋亡能力，使其在子宫肌层间具有较强的存活能力，致使子宫腺肌病的发生与发展。

c- myc基因是一种多功能的原癌基因，在肿瘤细胞中高表达。它可通过影响RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的转录过程，参与基因的细胞周期调控、细胞的增殖、凋亡以及蛋白的合成、细胞黏附等多个生理过程。研究发现，子宫内膜细胞的增殖与凋亡过程是子宫内膜周期性增生与脱落的根本原因， c- myc基因的表达与细胞增殖、凋亡具有相关性。子宫腺肌病患者的在位子宫内膜中 c- myc基因的阳性率明显增加，导致子宫腺肌病患者的子宫内膜细胞具有更强的抗凋亡能力。因此， c- myc基因可能参与子宫腺肌病的发生、发展过程。

子宫腺肌病患者具有与恶性肿瘤相似的侵袭及种植能力。脆性组氨酸三联体（fragilehistidinetriad，Fhit）基因是一种抑癌基因，该基因与细胞的生长、凋亡、增殖和黏附等多种细胞生物学行为有关。 Fhit通过使微管集中，限制微管的活动或者干扰微管的分散阻止细胞的有丝分裂过程，抑制细胞的过度增殖，使细胞受阻于增殖周期的S期，并激活caspase28和caspase29，激活caspase酶介导的凋亡的级联反应。有研究显示，部分子宫腺肌病患者的异位病灶内可检测到 Fhit基因的缺失，这导致细胞凋亡减少，使经期脱落的子宫内膜细胞仍具有较强活性，侵入子宫肌层，发展成为子宫腺肌病。

细胞凋亡机制在子宫腺肌病中的研究尚少且较为局限，有关细胞凋亡机制在子宫腺肌病中的具体发病机制尚需进一步深入的实验研究。

很多学者认为子宫腺肌病与子宫内膜异位症相似，也受到遗传因素的影响，是一种具有遗传倾向的多基因疾病。早在1962年，Emge等学者就已经注意到子宫腺肌病的发生可能具有遗传学特点，在随后的多项追踪调查研究及病案报道均指出，子宫腺肌病确有家族聚集发病的现象。Pandi等学者曾经对短期培养的子宫腺肌病病灶组织进行核型分析后发现，异位的子宫内膜间质细胞内可见染色体片段的缺失。然而，目前关于子宫腺肌病患者染色体及基因变异的调查研究仍较少，尚未发现能导致子宫腺肌病的标记性基因。疾病的发生往往是遗传易感性在相应生活环境的作用下产生的，然而目前关于环境因素对子宫腺肌病患者发病的影响尚不十分清楚，仍需要进一步的实验研究。

子宫腺肌病发病机制中最广为接受的学说是基底膜内陷学说，然而，该学说并不能合理地解释所有子宫腺肌病的发病机制。特别是那些在位内膜与异位内膜未连接、腺肌病病灶埋入子宫肌层深层的子宫腺肌病。因此有学者提出，这些异位病灶可能来源于胚胎时期发生基因或者遗传学改变的米勒管细胞分布区。女性性成熟后，在规律的雌、孕激素的刺激下，这些潜在的病灶逐渐生长，转变为子宫腺肌病病灶。然而上述理论尚需进一步实验证实。

综上所述，随着实验技术的不断革新、新实验方法的不断完善，人们对于子宫腺肌病的认识也正在逐渐增多，然而至今尚不能确定某种或某几种学说在子宫腺肌病的发病中起决定性作用。子宫腺肌病的发生与发育、遗传、免疫、血管生成、甾体类激素的调节、环境等都存在密切的关系。但目前研究尚局限，在多个方面的研究结果尚存争议，有关子宫腺肌病发病机制需要进一步的深入研究。

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