患者女性，74岁，因“确诊肺腺癌6年，咳嗽、咳痰加重两周”入院。患者于2011年5月26日为行白内障手术做术前准备，查胸部CT示：“右肺多发病灶，右肺门纵隔淋巴结肿大，胸膜多发结节，右侧少量胸腔积液”；查 CEA：46.82μg/L↑，CA153：45.72U/ml↑，CY211：3.57ng/ml↑，遂于2011年5月30日收入某专科医院。入院后完善相关检查，排除禁忌后行纤支镜检查并活检，病理结果显示（右中叶）腺癌。诊断明确后予“吉西他滨1.6g D1，D8+顺铂120mg D1”方案行4次化疗，后改为“吉西他滨1.8g D1，D8”维持化疗4次，患者症状及影像学表现明显改善。2011年11月15日外院随访时复查胸部CT提示右侧阴影较前增大，行肺癌组织标本 EGFR基因检测示：“ EGFR19号外显子非移码缺失突变”，开始吉非替尼250mg/d，口服治疗，之后多次复查胸部CT及肿瘤标志物，结果均提示病情好转。2014年5月30日外院复查 CEA：13.19μg/L，CY211：6.55ng/ml，2014年8月 4日复查胸部 CT 提示右肺阴影较前增大，故改用阿法替尼40mg/d口服治疗。2014年11月16日患者出现咳嗽，吸气时胸部疼痛，胸部CT提示：“右腋下淋巴结转移”，外院予阿法替尼联合化疗（培美曲塞800mg D1+卡铂300mg D1）治疗4次，复查胸部CT提示病灶缩小，病情评估为SD，便改为阿法替尼联合培美曲塞单药化疗2次。2015年3月患者干咳较前加重，少痰，伴腰背部疼痛，全身乏力，活动后气喘，食欲不振等，2015年3月17日复查胸部CT示：“较前相比，右肺中叶肿块体积增大，双肺结节影略增多，隆突下肿大淋巴结体积增大”，考虑靶向治疗联合化疗疗效不佳，建议二次活检并基因检测，患者拒绝，遂予奥希替尼80mg/d口服治疗，一个月后患者不适症状明显好转，复查胸部CT示“较前相比，右肺肿块体积缩小，双肺结节明显减少，隆突下肿大淋巴结体积缩小”。之后患者规律用药及随访，胸部CT示病灶明显吸收。2016年7月5日复查胸部CT提示病灶增大，改为奥希替尼120mg/d口服。但是患者咳嗽、咳痰症状逐渐加重，多次复查提示病灶增大，肿瘤标志物升高，遂于2016年9月14日入我院。

入院查体：T 36.9℃，P 78 次/min，R 20次/min，BP 100/70mmHg，神清，步入病房，全身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛，右侧语颤、呼吸动度减低，未触及胸膜摩擦感，双肺呼吸音稍粗，未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音。心率78次/min，律齐，各瓣膜听诊区未见杂音。肝脾肋下未及。双下肢无水肿。

既往史及个人史：高血压病史10年余，平日服用“氯沙坦氢氯噻嗪、比索洛尔”降压，血压控制良好；萎缩性胃炎16年余，不规律服用奥美拉唑，现病情可；40余年前曾行“阑尾切除术”，17年前曾行“右甲状腺结节切除术”，2年前曾行“脂肪瘤切除术”，现恢复可。

辅助检查：

CEA：348.3μg/L↑，CY211：2.8ng/ml↑，血沉：66mm/h↑。

胸腔积液生化：总蛋白：40g/L。

胸腔积液常规：颜色：淡黄色，透明度：浑浊，红细胞：10～15/HP，李凡他试验：+++，有核细胞：10～15/HP，中性粒细胞：81%。备注：结块。

血常规：白细胞：7.22×10 ⁹/L，红细胞：3.55×10 ⁹/L↓，血红蛋白：92g/L↓。

肝肾功能、电解质、风湿系列、DIC：均未见明显异常。

胸部CT：右肺肿块较前增大，左肺尖结节，右肺及左肺上叶多发斑片，条索影，右侧胸膜增厚并局部结节状改变，右侧少量胸腔积液，与前片相仿；肝右叶低密度灶增大，胰尾部低密度灶相仿，均可能为转移灶（图3-11-1）。

初步诊断：

1.右肺腺癌（T4N2M1cⅣ期，PS1分， EGFR第19外显子非移码缺失突变， T790M突变）

2.甲状腺功能减退症

3.高血压病

奥希替尼耐药的原因最常见为 EGFR C797S突变（>25%），旁路突变， EGFR下游突变与 EGFR少见突变等。为了探明患者奥希替尼耐药原因，在患者知情同意下，我们做了二次活检和肺癌组织的基因检测。

肺癌组织与ctDNA的NGS基因检测结果： EGFR基因： p.746 751del第19外显子非移码缺失敏感突变（血浆和组织样本均有，丰度分别为4%和23%）； T790M突变（血浆样本独有，丰度7%）； L792R突变（血浆样本独有，丰度6%）； L792F突变（血浆样本独有，丰度1%）。

由此推测，奥希替尼耐药原因是 EGFR少见突变 L792R和 L792F突变。

根据基因检测结果分析，患者组织样本检测仅发现 EGFR19del敏感突变，而 T790M、 L792R和 L792F突变仅ctDNA独有，组织样本中未检测出。提示患者肺癌在长期治疗过程中已不断演化为高异质性肿瘤。部分肺癌亚克隆对奥希替尼保持敏感，而部分亚克隆由于 EGFR少见突变 L792R和 L792F突变而对奥希替尼产生耐药。综上，联合治疗可能为最佳选择。

1.奥希替尼80mg/d口服；

2.培美曲塞800mg D1+贝伐珠单抗500mg D1。

患者上述联合方案用药3周期，因出现肝功损害，考虑培美曲塞的副作用，因此停用培美曲塞，改为奥希替尼联合贝伐珠单抗联合治疗。期间患者病情维持稳定约11个月（图3-11-2）。2017年8月，患者因咳嗽、咳痰加重两周再次收住入院。

为了探明患者再次进展原因，在患者知情同意下，我们做了三次活检和肺癌组织的基因检测。

肺癌组织的WES基因NGS检测结果： EGFR基因： p.746 751del第19外显子非移码缺失敏感突变（突变频率53.86%）， T790M突变（突变频率34.43%）和 C797S突变（突变频率10.27%）。

目前对于 EGFR三突变患者没有相应的靶向药物。根据2016年9月的一篇研究报道，西妥昔单抗和布加替尼联合使用可能对 EGFR三突变患者有效。患者使用上述联合治疗方案2周期后病情进展，遂转入姑息临终关怀治疗。最终于2018年去世。

患者于2011年5月确诊肺癌直至2017年12月去世，总生存约6年半。在晚期肺癌中属于长期存活的成功病例。患者长期存活的原因如下：①存在 EGFR敏感突变，且一代和三代 EGFR-TKIs的PFS均较长；②三代奥希替尼耐药后及时做基因检测，发现肺癌亚克隆的少见突变，采用奥希替尼与培美曲塞和贝伐单抗联合治疗，给患者争取了11个月的PFS；③患者组织样本检测仅发现 EGFR19del敏感突变，而 T790M、 L792R和 L792F突变仅ctDNA独有，组织样本中未检测出。通常情况下，肿瘤ctDNA检测可反映所有亚克隆基因突变的概貌，而组织基因检测仅仅反映部分亚克隆基因突变情况。肺癌组织与ctDNA基因检测突变的差异提示患者肺癌的高异质性，而肺癌组织与ctDNA的共同检测结果可以彼此互补，帮助我们更好地理解肿瘤的异质性，制定更加合理的肺癌用药方案。

[1]WU Y L，SAIJO N，THONGPRASERT S，et al. Efficacy according to blind independent central review：Post-hoc analyses from the phase III，randomized，multicenter，IPASS study of first-line gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in Asian patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC[J]. Lung Cancer，2017，104：119-125.

[2]MITSUDOMI T，MORITA S，YATABE Y，et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor（WJTOG3405）：an open label，randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2010，11（2）：121-128.

[3]BUROTTO M，MANASANCH E E，WILKERSON J，et al. Gefitinib and erlotinib in metastatic non-small cell lung cancer：a meta-analysis of toxicity and efficacy of randomized clinical trials[J]. Oncologist，2015，20（4）：400-410.

[4]TANG Z H，JIANG X M，GUO X，et al. Characterization of osimertinib（AZD9291）-resistant non-small cell lung cancer NCI-H1975/OSIR cell line[J]. Oncotarget，2016，7（49）：81598-81610.

[5]THRESS K S，PAWELETZ C P，FELIP E，et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M[J]. Nat Med，2015，21（6）：560-562.

[6]UCHIBORI K，INASE N，ARAKI M，et al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer[J]. Nat Commun，2017，8：14768.