滋养细胞（trophoblastic cell）是人体中一种极为特殊的细胞，无论从组织来源、发育过程、形态变化或生物学特性等方面均与人体一般细胞不同。

卵子受精后，受精卵沿着输卵管向宫腔移动，同时也开始进行反复的细胞分裂，又称卵裂（cleavage），形成分裂球（blastomere），受精后第三天，形成由16个细胞组成的实心细胞团，称桑葚胚（morula）。其中间为内细胞团，外层为扁平细胞。桑葚胚入宫腔后，随着子宫腔内液体的渗入，形成胚泡或胚囊（blastula）。此时，内细胞团突向液腔，以后发育成胚胎，外层细胞在自身合成蛋白质和葡萄糖的同时也可以直接从母体吸收养分以供胚胎生长，故称为滋养层（trophoblast）。其构成细胞为滋养细胞。由此可见，滋养细胞来源于胚胎的外层细胞，称胚外层细胞（extra-embryonic cell），在早期就从胚胎细胞中分化出来，有别于一般的上皮细胞（epithelial）和来源于胚胎的外胚层（ectoderm）细胞。在种植和胚胎着床以及胎盘形成中起了非常重要的作用。

受精卵经过定位、黏附和穿透着床于子宫内膜后，滋养细胞即由一层扁平或立方形细胞逐渐分化成内层的细胞滋养层细胞（cytotrophoblastic cell）和外层的合体滋养层细胞（syncytiotrophoblastic cell）。前者细胞界限清晰，胞核网状、胞质淡染，外观呈立方或多角形，也称之为朗格汉斯细胞（Langerhans cell）。而在种植过程中分化出的合体滋养层细胞（syncytiotrophoblast，ST）主要担负着胚胎着床时侵蚀母体的作用。囊胚内细胞团逐渐分化为胚胎，滋养细胞形成胎盘组织（图1-1）。

滋养细胞生长迅速，在胚胎表面形成许多毛状突出，并逐渐出现分支，因其外观类似绒毛（villus）而命名。在胚泡种植过程中，滋养细胞分化成绒毛和绒毛外滋养细胞，前者主要用于母胎交换，后者构成了胎盘。

绒毛外层的合体滋养层细胞间形成血液腔隙（lacunae），各个腔隙连成一片，形成绒毛间隙（inter-villous space），囊胚从此经由母体血液获得生长必需的营养成分。

生理性胎盘形成包括来源于绒毛外滋养细胞对子宫动脉的侵蚀，绒毛外滋养细胞（extravillous trophoblast，EVT）和合体滋养层细胞（ST）均起源于细胞滋养层细胞（cytotrophoblast，CT）。在胚泡着床过程中，CT细胞外层分化出不能增殖的与之紧密结合的多核ST细胞，后者具有重要的母胎交换和内分泌功能。在着床后14天，CT细胞穿透ST细胞分化出EVT细胞，后者首先入侵蜕膜并侵入子宫内膜基质形成绒毛滋养细胞间隙。随后开始侵蚀母体子宫间质形成滋养细胞柱。在这些柱的顶端，部分细胞形成滋养细胞壳，纵向深入蜕膜和部分子宫肌层。孕8周时，EVT入侵子宫内膜血管壁，孕14周时，入侵子宫肌层动脉。上述血管重塑现象主要发生在胎盘中央血管，而对其外周影响较小。该侵蚀的结果造成子宫动脉血管壁被无定形的纤维蛋白样物质和血管内滋养细胞代替——血管重塑，从而有利于低阻高容量的绒毛内网状动脉网的形成。这一侵蚀过程受到精密的结构和功能上的程序调控，绒毛和绒毛外滋养细胞发育任何环节的异常都会导致母儿异常。内膜内血管被侵蚀后，血液外流至绒毛间隙，滋养细胞可以取代血管内皮细胞构成血管壁内层，该特性决定了滋养细胞极易进入母体血液循环（图1-2）。由此可见，滋养细胞天生就具有“恶性”倾向，能侵蚀母体组织并不被免疫排斥。早在20世纪80年代，在正常孕妇的外周血、肺组织和尿液中就可检测到滋养细胞的成分。

胚胎种植早期处于一个低氧状态，并持续到着床后10周左右。氧是滋养细胞浸润的一个重要调节因子。转录因子缺氧诱导因子-1和浸润抑制因子TGF-β ₃的表达随氧分压的变化而变化。他们在早孕期胎盘床氧分压低时高表达，在孕10~12周，绒毛间隙血流建立、氧分压增加时表达量下降。体外实验显示，低氧分压（缺氧）促进滋养细胞向EVT途径分化。

绒毛继续发育，当胚胎发育至第二周末或第三周初时，胚外中胚层细胞深入绒毛干中，形成绒毛间质。进而再分化出毛细血管，最终与胎儿血管相连，此时，形成胎儿胎盘循环。由此可见，母亲和胎儿的血液循环并不直接沟通，而是由滋养细胞相分隔，母婴之间的物质交换均通过滋养细胞进行。

在胎盘形成前，整个胚胎均为绒毛覆盖，以后只有向蜕膜底层的绒毛继续发展，与相应的蜕膜结合形成胎盘。面向蜕膜表层的绒毛退化与胎儿羊膜结合形成胎膜。胎盘发育到一定阶段，细胞滋养细胞逐步退化消失，合体滋养细胞亦变薄，绒毛间质变少。分娩后胎盘脱落，大部分滋养细胞被排出体外，部分深入蜕膜底层的滋养细胞则在产褥期逐渐随着蜕膜的脱落而脱落。因此，正常情况下滋养细胞对母体无不良影响。

从以上发育过程可见滋养细胞的复杂和多变性。就其形态学变化而言，也极为复杂。如前所述，滋养细胞可以分为绒毛和非绒毛两大类。前者包括细胞滋养层细胞（CT）和合体滋养层细胞（ST）。后者指绒毛外滋养细胞或中间型滋养细胞（intermediate trophoblast，IT）。CT单核，是滋养细胞内层细胞，其他滋养细胞由此分化而来；ST多核，构成滋养细胞连续外层，最终形成绒毛（chorionic villi），后者是母胎交流通道。中间型滋养细胞最初只是一种立方形的细胞，以后逐渐演变为细胞滋养层和合体滋养层两种不同的细胞，介于两者之间还有众多的中间型滋养细胞，其胞核由浅变深，胞质也渐变浅红且均匀。大多数研究者认为，合体滋养层细胞是经细胞滋养层细胞多次核分裂，但子细胞集聚而不分离所致。中间型细胞是这种变化的过渡性细胞。

滋养层细胞具有侵蚀功能，在孕卵进入蜕膜时，可见ST胞体变狭长，挤入内膜细胞之间，并有吞噬周边细胞的现象。IT可入侵子宫动脉，进行血管重塑，增加胎盘血供。该细胞是胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）的来源细胞。当IT入侵到子宫肌层时，形成PSTT。在PSTT时，该细胞有包括 P53、 cyclinA等在内的多种基因的表达异常。

各个不同类型的滋养细胞，其生物学功能和特性均不完全相同。绒毛细胞滋养层细胞的作用类似滋养干细胞层，与胎盘床紧密连接，单核，胞质清晰，有丝分裂快，细胞角蛋白高表达，但是激素分泌少。合体滋养层细胞来源于细胞滋养层细胞，多核，胞质丰富，分泌颗粒多，能分泌较多的HCG和HPL。中间型滋养细胞一部分定位于绒毛柱，形成胎盘种植部位的中间性滋养细胞，一部分构成绒毛叶。

在正常的胎盘中，来源于滋养细胞层的滋养细胞由包括CT/ST和绒毛外中间型滋养细胞构成，其中以后者为主。其包括代谢、防御、内分泌和免疫等在内的生物学功能也是由滋养细胞来完成的。而最奇特的是滋养细胞有侵入母体的侵蚀作用以及抑制母体抗异体移植的能力。

气体交换包括氧气和二氧化碳在母儿之间的交换，这些都是通过滋养细胞进行的。胎儿所需的营养成分均由滋养细胞从母体吸收后转给胎儿。在转输过程中，合体滋养细胞还能对营养物质进行分解和合成。例如将脂肪细胞分解成脂肪酸，含氮物质合成氨基酸等。胎儿的代谢产物如尿酸、肌酐以及多余的电解质和水等均由滋养细胞转输回母体排泄。在物质交换中，并不是通过单纯的渗透，滋养细胞在这一过程中还有选择和调节的作用，对胎儿需要的物质，如铁、钙、无机磷、氨基酸、核酸以及母体具有的对疾病的某些抗体进行减少排出或增加吸收。对某些有害于胎儿的物质如某些药物或细菌等则拒绝输送。但是上述功能也不十分完善，有些有害物质如病毒、螺旋体以及某些药物等还是能通过滋养细胞进入胎儿体内，从而影响其生长和发育。

胎盘作为母体内一个临时的内分泌腺体，其功能基本上也是由滋养细胞来完成的。它能产生许多激素，包括：①糖蛋白激素（glyco-protein），如人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）；绒毛促甲状腺激素（human chorionic thyrotropin，HCT）以及人胎盘催乳素（human placental lactogen，HPL）。②类固醇激素（steroid hormone），如雌三醇（estriol），雌二醇（estradiol），雌酮（estrone）以及孕酮（progesterone）。

HCG是分子量为36 700的糖蛋白激素，由α、β两个不同的亚单位组成。在受精后第六天开始分泌，妊娠8~10周达到高峰，持续10天后骤降，低水平持续至产后1~2周消失。最初认为是由合体滋养层细胞合成，其后研究显示细胞滋养层细胞也有一定的合成能力。HCG的主要作用是促使月经黄体增大转换成妊娠黄体；促进雄激素芳香化转化成雌激素；刺激孕酮形成；抑制母胎免疫，保护胚胎滋养层细胞使其免受母体免疫系统攻击等作用，是保证胎儿生长和发育的重要物质。体外研究显示：24小时内，10 ⁵个细胞才能产生1个单位（IU） HCG。

滋养细胞除了具有上述呼吸、营养、排泄、防御以及产生激素等功能以外，最奇特的生物学特性是它侵蚀母体的能力。目前研究认为，滋养细胞侵袭的程度受到精确调节，包括滋养层来源的和母体因素两者在时间-依赖性和距离-依赖性上的调控。近年来，越来越多控制滋养细胞运动的生长因子、细胞因子和血管生成分子被鉴定，他们来自各种不同的细胞，包括滋养细胞、母体上皮细胞、间质细胞、子宫NK细胞等，提示这是一个多种细胞参与的复杂网络。侵袭性滋养细胞的基本特征，如关键蛋白酶和黏附分子的表达已经被很好地描述。其他的认识包括：

包括传统认识的表皮生长因子（EGF），血管内皮生长因子（VEGF），白细胞抑制因子（LIF），血小板衍生因子（PDGF），胎盘生长因子（PIGF），人集落刺激因子-1（CSF-1），胰岛素生长因子-1（IGF-1）等，它们可以来自于多种细胞，并促进增生、黏附和侵袭。蜕膜细胞/CT细胞同时分泌一系列抑制性分子，如TGF-β，整合素-γ，内皮抑素，kisspeptin-10或TNFα来调整和限制滋养细胞侵蚀的程度。细胞因子CX3CL1，CCL14，CCL4，CXCL16 或 CCL21 促进滋养细胞侵蚀，而白介素（IL）1、6、8、11则抑制其侵蚀。

多种细胞外刺激，如生长因子、激素、细胞因子、趋化因子通过与受体酪氨酸激酶（RTKs）、G蛋白偶联受体（GPCRs）、整合素等相互作用而启动信号传导，最终导致关键信号通路的级联反应，包括MAPK、FAK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路，而TGF-β介导的信号通路及其抑制靶点如PAL-1则主要是抑制侵蚀。

STATs，PPAR-γ，同源基因或WNT-依赖的TCFs已经被检测到，这些因子的功能分析或者表达模式可能在滋养细胞的侵袭中起关键作用。

同样，在生殖过程中，父系来源的同种异体抗原在母体宿主中多次出现，它们的暴露从精液开始，一直到胎盘植入，并可能以胎儿微嵌合体的形式存在数十年。允许异基因受精及半异体移植物的胚胎在母体存活带来一系列母体免疫反应的变化，同时生殖系统对外界的感染和炎症进行免疫反应，因而需要在免疫耐受和免疫反应之间寻求一个平衡点。

在这个局部免疫调节的过程中，母体调节有以下几个方面：

1）女性生殖道特有的免疫细胞组成：至少5种免疫细胞被提及：蜕膜NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、蜕膜巨噬细胞、先天淋巴细胞（innate lymphoid cells）。蜕膜NK细胞在黄体后期及早孕期是子宫内膜淋巴细胞的主要成分，其表面表达特异抗体，可以被表达MHC I的细胞和非MHC分子调节。蜕膜NK细胞并不发挥经典的细胞毒作用，而是协助滋养细胞侵蚀、螺旋动脉重塑和血管生长。不同于外周的淋巴细胞，其他的四类细胞的作用也是增加孕期的免疫耐受、支持滋养细胞侵蚀和生存。

2） T细胞的改变：研究显示蜕膜的T细胞可以通过不同的途径被抑制，包括阻断共刺激通路CD28与B7的结合，或者免疫检测点PD-1的上调。同时滋养细胞表面的MHC-1分子表达下调，在受精过程中，起抑制免疫反应作用的Treg细胞和Th17细胞的活性增加。

3）细胞因子分泌：不同T细胞分泌不同的细胞因子，并在特定细胞因子刺激性发生转化。在月经周期的不同时期，T细胞的亚群发生周期性改变，在排卵期甚至是受精时，起抑制作用的Treg细胞（分泌IL-10、TGF-β）和 Th17细胞（分泌 IL-17）活性增加，黄体期时，Th2-Th1细胞的转化倾向Th2细胞，同时子宫NK细胞持续增加，并在早孕期成为淋巴细胞的主要成分。这个变化的总体效果趋向免疫抑制。

4）妊娠相关激素的免疫反应：在母胎界面，雌激素、孕激素和HCG的浓度均增加。体外实验显示，雌激素促进Th2细胞的免疫反应，Treg细胞的招募和激活均受到雌激素的增强。孕激素在早孕期增高并持续整个孕期，其作用复杂。囊胚抑制过程中，Treg细胞在被雌激素刺激后，孕激素对于其维持和扩增有重要作用。

滋养细胞作为人体中一种极为特殊的细胞，其生物学特性仍然有待进一步深入探讨。对这些生殖免疫特性的研究，不仅有助于了解生殖生理，也有利于了解滋养细胞肿瘤的发生机制。