北京协和医院开始研究绒毛膜癌（简称“绒癌”）的工作始于1949年。通过第一阶段十年的临床和实验室观察，初步了解了该类肿瘤临床和病理特点及其发展规律，也建立了一套检查的方法和诊断标准。但是在治疗上，由于仍是沿用国外的传统方法——手术切除子宫和术后放疗，效果很差。

1958年，宋鸿钊院士领导的研究小组开始了新疗法的探索。鉴于绒癌很早就能经由血行转移而成为全身性疾病，手术和放疗只能对局部病变起作用，药物进入体内，亦可随血运传播，凡是肿瘤细胞能到的地方，药物也能达到，所以决定从寻找有效药物着手。开始试用的是中药紫草根，虽有一定的疗效，但不够稳定。化学药物6-巯基嘌呤（6-MP）原来用以治疗慢性淋巴性白血病，能获得暂时性缓解；在避孕研究工作中发现该药对胚胎滋养层细胞有强烈的破坏作用，而绒癌正是由胚胎滋养细胞恶性变化而来，因此，决定试用该药物；开始时按照治疗白血病的用药方法——小剂量、长疗程，效果并不明显；患者未及服完一疗程药物即已死亡；因此，初试是失败的。但是从尸检中可见药物对滋养细胞是有破坏作用的，临床之所以不见好转，可能是由于绒癌患者病情发展快，等不到药物发挥作用的缘故。为争取药物的作用走在病情发展之前，于是决定加大剂量和缩短疗程，当将药物剂量翻倍，并缩短一半疗程时就出现了比较明显的疗效。第一例肺转移的患者治愈出院了。以后又经过反复的摸索，找到了其最合适的剂量，疗效更为显著。其试用于治疗侵蚀性葡萄胎也取得了同样的效果。1958年至1962年年间，以6-MP治疗的93例患者总体死亡率降至48%。

但是伴随药物剂量加大和疗效提高的同时，也增加了药物的副作用。为解决这个问题，我们集中力量从事药物副作用的研究。经过大量的实验室研究和临床观察，终于对副作用的发生、发展和消退规律有了比较清楚的了解，也找到了一些防治副作用的方法，从而减少了副作用的危害性，确立了大剂量用药的方法，有更多的患者得到了治愈。

不久后，发现有一些患者对6-MP不敏感，或开始敏感，后出现耐药，治疗效果差。为了挽救该类患者的生命，1963年开始寻找新的有效药物。总结大剂量6-MP取得的成功经验，认识到这不是偶然的，是大剂量用药的方法符合绒癌患者病情急、进展快，而患者本身多年轻、身体基础状况好的特点，所以决定沿着大剂量用药的这条途径，试用各种药物。鉴于5-氟尿嘧啶（5-FU）和6-MP同属抗代谢药物，治疗结肠癌等亦有暂时的缓解作用，故决定予以试用。最初同样按照原来的用量和用药方法——静脉注射，不但疗效不显，而且副作用很大，初试也是失败的。后来将5-FU加于葡萄糖中进行缓慢点滴，结果副作用就有了明显减轻，从而为大剂量化疗创造了条件。当将原有剂量提高至3~4倍时，就取得了较6-MP更好的疗效，而且副作用更轻。这样不但挽救了对6-MP耐药的患者，也进一步减少了副作用的危害性。

根据这两次的经验，我们又试用了其他多种药物。1964年，我国自己找到的一种新的抗癌抗生素——更生霉素（KSM）证明了对绒癌亦有较好的疗效，副作用也轻。由于有效药物的增多，经过交替或者轮换使用，耐药问题得到进一步解决，疗效也有了明显的提高，大多数患者获得了治愈的机会。

但是，仍有少数已经全身广泛转移的极晚期患者的治疗效果尚不够满意。为了挽救该类患者的生命，自1969年起，我们又开始了对晚期肿瘤患者进军的工作。考虑到晚期患者常有多处转移，单用一种药物，单一途径给药常常不能使所有转移灶获得同样的有效剂量；同时，不同药物对不同部位的转移灶的治疗效果也不尽相同；为了使特定的药物能进入特定的转移瘤，乃试行多种药物、多种途径的给药方法。经过多方摸索，克服了种种困难，也取得了成功。同时又找到抗瘤新芥（ocaphane，AT581）、消瘤芥（nitrocaphane，AT1258）和溶癌呤（tisupurine，AT1438）等几种药物合并使用，疗效有了更大的提高，不少濒于死亡边缘的患者获得了新生。

脑转移是绒癌患者一大死亡原因。一旦发病，患者往往于数天内死亡。国外采用全脑照射，虽有一定的疗效，但是由于脑组织受损，后遗症较多。为了找到较好的治疗方法，1970年又开展了脑转移的专题研究。1978年复习了98例脑转移患者的病史、35例尸检材料及一些实验诊断结果，发现在过去临床诊断脑转移前，患者先有一过性神经系统症状，脑动脉造影证明这是由于脑血管内形成瘤栓所致。癌细胞由肺部脱落，经肺静脉回流至左心，再进入脑血管而形成瘤栓。疾病进一步发展，才形成过去临床诊断的脑转移，手术证明脑瘤存在。随着脑转移发展，脑系症状再现并不断进展，最后患者因呼吸骤停而死亡，尸检证明为脑疝形成。在此基础上总结了以往成功和失败正反两方面的经验，制订相应的治疗方案，试用颈内动脉或鞘内直接给药的方法，增加药物在脑组织中的浓度；多种药物多种途径给药方法，治疗脑转移同时兼治其他脏器转移；大量脱水剂，以减轻水肿、降颅压、缓解症状。经过多年的实践证实有效，约有半数以上的脑转移患者能获得治愈而不留或少留后遗症。脑转移患者的死亡率由过去的100%，逐步下降至30%上下。

过去，滋养细胞肿瘤的患者一般都常规行子宫切除术，有些患者虽然保全了生命，但是从此丧失了生育功能，而有些患者即使手术切除了子宫，病情仍然继续发展，甚至于死亡。自从有了有效的药物后，大面积的肺转移可以自然消失，但提出了新的问题：能否可以单纯通过药物治疗而不切除子宫？这样既能治愈肿瘤，又保留了患者的生育功能。但是由于没有前人的经验可借鉴，保留子宫是否会增加旧病复发的机会？这些都是我们面临的新挑战。但是为了患者的利益，自1961年起，我们开展了这方面的研究。先通过多种观察，证实用药后卵巢功能虽然暂时受到抑制，但是停药后即可恢复正常。子宫内病变经过化学治疗几个疗程后，切下肿瘤标本检查可见肿瘤完全消失，内膜亦已修复。说明怀孕是有可能的。随之，在几名坚决要求保留生育功能的年轻患者中实践也取得了成功。在1959年至1980年年间，成功保留子宫的265例患者中，205例患者有365次妊娠，妊娠结局经与1979至1981年进行的全国调查303万妇女生育情况结果相比，废胎率（包括流产等）、先天畸形率、双胎率、早产率，以及新生儿和婴儿死亡率等方面均未见有增加，所有存活孩子生长均正常，与从全国五大地区重点调查的五万余名正常儿童身高和体重增长曲线相较亦未见有差异，细胞遗传学染色体检查94名第二代和18名第三代，与正常儿童相比较，在遗传学上亦未见有异常。母亲生了孩子亦未见有增加复发机会，说明为绒癌患者保留子宫是安全可行的。因此，手术治疗已不再是GTN患者的首选治疗方式。

所有治愈出院的患者，经过定期复查，极少复发。且多种检测手段均未发现有残余肿瘤存在的现象，绝大多数的患者可长期存活。说明该类肿瘤已取得根治。这是我国在恶性肿瘤治疗工作中的新进展。

上述研究成果不仅为绒癌这一高度恶性癌提供了一个有效的治疗方法，挽救了大量患者的生命，更重要的是在药物治疗癌症的历史上树立了第一个成功的先例，促进了药物治疗癌症的发展。为此，该阶段性成果曾获得1978年国家科学大会集体成果奖，1981年卫生部科研成果奖一等奖，1985年国家科学技术进步奖一等奖。然而，绒癌的耐药病例及极晚期多脏器转移的危重病例的治疗效果尚不满意，死亡率可达50%。故自20世纪90年代以来，我们重点转入这两方面的研究，通过大量的临床探索及实验研究，取得了重要的进展。“耐药及危重绒癌病例治疗的研究”获得2000年北京市科学技术进步奖，“滋养细胞肿瘤耐药的基础与临床研究”获得2007年中华医学科技奖。

近20年来，我们在多项国家自然基金的资助下，在前期的基础上进一步对滋养细胞肿瘤耐药机制、耐药标志物筛查和耐药逆转等多方面进行了深入探讨。分别成功建立了针对临床滋养细胞肿瘤化疗常用药物耐药的绒癌细胞株，应用基因工程技术，将细胞因子基因导入绒毛膜癌耐药细胞系进行了耐药性逆转的体内外研究。同时，我们还对敏感和耐药细胞的差异表达蛋白质进行了高通量的蛋白质组学研究，提出内质网蛋白质折叠相关通路激活以及化疗药物介导的肿瘤细胞免疫源性死亡通路异常可能参与绒癌耐药的发生。从而为深入探讨滋养细胞肿瘤的耐药机制、寻找早期耐药标志物以及耐药逆转奠定了坚实的基础。进一步明确了耐药发生与内质网应激相关通路的作用机制，同时对自噬、内质网应激、绒癌耐药三者的关系进行了深入的研究和讨论，系统阐述了活性氧（ROS）介导的JNK/P62通路通过诱导内质网应激（ERS）介导的凋亡向未折叠蛋白反应（UPR）介导自噬的转换来参与绒癌细胞的耐药。为自噬及其相关通路作为潜在的绒癌治疗靶点提供了坚实的理论基础，具有重要的临床转化应用价值。

在临床研究方面，针对滋养细胞肿瘤的诊断与鉴别诊断，研究小组在总结了近20年来大量临床病例经验的基础上，结合现有的临床技术，提出了对绒癌诊断与鉴别诊断的流程与临床注意事项，有效避免了误诊误治；探索出了一套行之有效的综合治疗方法，使初治患者的治愈率得到进一步提高，完全缓解率达98.1%，其中低危和高危患者的缓解率分别为99.4%及92.9%，耐药患者综合治疗后完全缓解率达70%以上，治疗效果处于国际领先水平；对相对罕见的胎盘原位滋养细胞肿瘤通过对化疗方案的改进及综合治疗策略的优化，使Ⅲ~Ⅳ期患者完全缓解率高达80%，并提出了对胎盘原位滋养细胞肿瘤患者进行保留生育功能治疗的适应证。使滋养细胞肿瘤的整体治疗效果优于国外报道，治疗病例数量也居国内外领先，治疗效果在妇科肿瘤学术界享有盛誉，也使笔者医院成为全国耐药与高危绒癌患者的转诊中心。

经过以上临床与基础研究工作的总结，关于“滋养细胞肿瘤综合诊治技术的进一步发展与推广”又获得2016年北京市医学科技奖一等奖、2017年国家高教部科技进步奖二等奖、北京市科技进步奖二等奖、华夏医学科技奖二等奖等荣誉。

我们的课题组成员曾多次在国际学术会议上进行大会发言，课题组负责人向阳教授自2005年以来一直担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员，并于2015年正式担任执行主席。并曾多次受国际妇产科联盟（FIGO）年会组委会的邀请并作为特邀专家（invited speaker）进行滋养细胞肿瘤多个专题的大会报告。在2015年和2018年更新的FIGO关于妇科肿瘤诊治指南的滋养细胞肿瘤章节作为指南编写专家参与了该指南的更新与修订，更为重要的是，首次将北京协和医院制订的具有中国特色的滋养细胞肿瘤化疗方案写入了国际指南，这也标志着我国在该领域研究水平得到国际同行的认可并保持国际领先水平，为推动该领域学术水平的发展起到了重要作用。