多年来，葡萄胎的细胞遗传学研究已积累了大量资料，对探讨其发生有重要的临床价值和理论意义。对染色质和染色体研究，发现绝大多数葡萄胎的滋养细胞均为性染色质阳性。性染色质在人胚胎第11天的滋养细胞中出现，可存在于人的一生，在人的女性间质细胞中显示出两个性染色体的一个，在分裂期间可以染色，因此在低倍显微镜下可以看见。1957年由Park发现性染色质阳性占优势，大部分葡萄胎显示为女性。后来分别有许多作者先后证实，虽然阳性和阴性的比例不一，但总是以染色质阳性者占优势。

完全性葡萄胎广泛的绒毛囊泡状肿胀，滋养细胞增生，不出现胎儿成分。20世纪50年代发现90%~95%的葡萄胎为女性二倍体核型46，XX。60年代发现完全性葡萄胎核型为父源性，46条染色体均来自父系，杂合型为空卵和两个精子受精，纯合型为空卵和一个精子受精后精子染色体倍增。

1960年又有作者报道完全性葡萄胎不出现胎儿成分，其核型是父源性二倍体，即46条染色体均来源于父方，其核型表现为46，XX或46，XY。纯合子46，XX葡萄胎的发生很可能是无核卵与单倍体精子受精，继之染色体数目倍增所致。完全性葡萄胎染色体核型95%为46，XX，4%~5%为46，XY。染色体的分带技术研究证明，染色体46，XX的两个倍体均来自父方，而没有母方成分。父方成分倍增的原因：①两个精子同时进入卵子；②具有双倍体的异常精子进入卵子；③卵子染色体退化，而精子染色体发生内在的自我复制。由于Y精子自我复制为46，YY无法继续生长，而只有X自我复制为46，XX才能生成下去。因此，葡萄胎染色体主要以46，XX形态出现。

但是也有罕见的多倍体完全性葡萄胎。一种为三倍体父源性葡萄胎，核型为69，XXY；一种为四倍体葡萄胎为92，XXXX。四倍体完全性葡萄胎，染色体的多态性显示所有染色体均为父源性，所见到的染色体核型可能是46，XX基础上的复制，其机制可能是一个正常单倍体卵子与三个精子，或两个精子其中之一是二倍体精子受精；还有另一种是亚二倍体或超二倍体葡萄胎，即二倍体父源性完全性葡萄胎少了或多了一条染色体。

1986年，Surani等报道鼠核配子移植实验，采用人工单性生殖方法，将父源或母源性早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内，当受精卵染色体全来自母方时，胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段，但无滋养细胞生长；而当受精染色体均来自父方时，则滋养细胞增生活跃，且胚鼠仅发育成6个中胚叶节阶段，随后自行退变。说明父源和母源性基因对胚胎正常发育具有不同的和必不可少的作用，父源性基因成分对控制滋养细胞增生十分重要，而母源性基因成分则对调节胚胎生长和发育十分重要。完全性和部分性葡萄胎均表现过多的父源性染色体，从而促使滋养细胞过度增生而致发生葡萄胎。

近年来多个研究发现葡萄胎组织学分类和分子病理学分类存在差异：部分病理学上诊断为完全性葡萄胎病例而细胞遗传学显示DNA为双亲来源（家属性遗传性双亲来源完全性葡萄胎，散发性双亲来源完全性葡萄胎）；也有一些组织学表现为部分性葡萄胎病例，细胞遗传学显示为DNA父系单亲来源。

遗传学诊断较为客观，对葡萄胎的发病机制、分类和临床转归相关因素的研究具有重要意义，已越来越多地被作为葡萄胎研究手段，但较为烦琐，费用昂贵且耗时多，与设备条件和人员技术水平相关，因此在临床应用中受到限制。

有关葡萄胎染色体核型与恶变关系也有一些报道。Wake分析纯合性和杂合性葡萄胎相比有较高的恶变趋势。Lawler等报道纯合性者均为父系染色体复制，杂合性若为双精子受精起源，其雄性起源的双倍体完全性葡萄胎滋养细胞过度增生较明显，发生滋养细胞肿瘤的危险性较大。

部分性葡萄胎的染色体组成通常是三倍体，其中有一套多余的来自父方的染色体，几乎所有的三倍体部分性葡萄胎均是由一套母源性染色体和两套父源性染色体构成，是由双精入卵引起的。除上述通常所见的三倍体部分性葡萄胎外，还可有罕见的一种二倍体部分性葡萄胎，一种四倍体部分性葡萄胎，以及另一种亚倍体或超倍体部分性葡萄胎。

Ohama等对部分性葡萄胎染色体核型和临床病理分析，部分性葡萄胎大部分为三倍体，其组织学特点是局部的轻至中度滋养细胞增生伴有基底滋养细胞包涵体。

浙江大学医学院附属妇产科医院也对葡萄胎患者外周血淋巴细胞染色体进行观察，并对其是否为肿瘤属性进行探讨，从染色体角度提示部分性或完全性葡萄胎的肿瘤属性。

滋养细胞肿瘤遗传学的研究已逐步深入。从20世纪50年代开始研究，80年代前后越来越多的研究集中到葡萄胎的起源上，主要采用染色体多态性，酶的研究和DNA多态分析。多态性研究主要利用Q带和C带观察方法；酶的研究主要在染色体多态性基础上观察着丝点或接近着丝点区域的荧光标记，可以对远着丝点的位点上基因产物进行分析。确定葡萄胎的来源：DNA多态性为采用限制性核酸内切酶以识别人体DNA最低程度的多态型。以上遗传学研究对葡萄胎的潜在恶性因素，如完全性葡萄胎比部分性恶变倾向大，杂合子葡萄胎比纯合子葡萄胎更易恶变等予以说明。

葡萄胎恶变采用细胞遗传学的染色体多态性、酶学和DNA多肽分析可知，完全性葡萄胎比部分性葡萄胎恶变比率和倾向性为大。根据1个或2个单倍体精子与空卵结合，完全性葡萄胎又分为纯合子葡萄胎和杂合子葡萄胎，杂合子葡萄胎是否比纯合子葡萄胎更有恶变倾向也仍有争议。北京大学第三医院张小为等用短串连重复序列-PCR方法研究完全父源性葡萄胎的3个位点（D16S539，D7S820和 D135317）上的等位基因分布情况及杂合性发现D7S820位点等位基因10的频率高于未恶变葡萄胎，恶变葡萄胎的D16S539位点上等位基因9的频率均与葡萄胎恶变有关。

NLRP7基因是与部分复发性家族性葡萄胎密切相关的基因，且家族系中有近亲结婚现象，常是母亲和女儿不发病，仅姐妹发病，属孟德尔常染色体隐性遗传性疾病。其遗传易感基因的候选区域定位于染色体19q13.3~19q13.4。在家族性葡萄胎中常有 NLRP7基因双位点突变和纯合子突变，而男性 NLRP7基因双位点突变及 NLRP7基因单位点突变均可有正常生育结局。

滋养细胞来源于胚胎的胚外层细胞，早期胎盘的滋养细胞具有许多类似恶性肿瘤的特性，表现为迅速增生并侵蚀子宫内膜。但是胎盘形成后滋养细胞即停止侵入，而变成肿瘤的滋养细胞却不断浸润，并发生转移。就单个细胞而言，细胞的增殖受基因控制，细胞周期出现的一系列变化是原癌基因的激活和/或抑癌基因失活的结果。同样，任何一种原癌基因或抑癌基因的异常表达都会导致滋养细胞增生的失控。

原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞因子及其受体。癌基因突变后编码的蛋白质与其正常产物有结构上的不同，并失去对正常产物生长的调节作用。如正常细胞的生长因子受体受到刺激后，ras蛋白从非活化的与GDP结合的状态变为活化的与GTP结合的状态，从而引起核内的转录活化，产生c-myc蛋白，细胞进入周期，然后GTP被水解，ras蛋白失活，细胞又可以恢复静止；而在 ras原癌基因发生点突变后，产生的ras癌蛋白一旦与GTP结合后便不能水解，使得细胞持续处于增殖状态，从而为肿瘤产生提供条件。

C- erbB2是1984年首先从大鼠神经母细胞瘤中分离出的一种癌基因，也称为neu（鼠）、HER-2等，定位于人染色体的17q11~q22，编码产物为分子量185kD的蛋白质（也称为P185）。在人类肿瘤中， C- erbB2基因活化主要表现为基因扩增及其产物的过度表达，激活的 C- erbB2基因参与细胞的生长调控，促进细胞癌变和癌细胞的生长增殖，正常细胞中的野生型P53蛋白是细胞生长的负调节因子，而突变型P53蛋白则有癌基因活性，可引起细胞恶性增殖且具有抗凋亡作用。研究发现两者在恶变葡萄胎中均明显升高。研究显示侵蚀性葡萄胎和绒癌组织中 C- erbB2的表达明显高于妊娠中晚期的正常胎盘和良性葡萄胎，且随临床分期的增加逐渐增高，表明 C- erbB2的过度表达与葡萄胎的恶变有关。

CyclinD1基因是一类在细胞周期中呈周期性变化的细胞周期调节蛋白。 CyclinD1过度表达使G1期缩短，导致DNA修复障碍及细胞增殖周期加快，还可引起基因组不稳定及部分癌基因扩增。许多作者将此蛋白视为一种癌基因，认为其过度表达最终形成肿瘤。研究发现， CyclinD1在滋养细胞疾病中的表达呈现出明显的趋势性，即绒毛膜癌组最高，侵蚀性葡萄胎组次之、葡萄胎组，正常绒毛组依次减低。 CyclinD1在妊娠滋养细胞肿瘤组中的表达明显高于正常绒毛组和葡萄胎组，差异有非常显著性（ P<0.01）。表明 CyclinD1的过度表达与滋养细胞疾病的恶性转化及侵袭行为有关， CyclinD1基因可能参与滋养细胞由良性演变为恶性的过程，所以，通过连续观测葡萄胎组织中 CyclinD1的表达，可能对妊娠滋养细胞疾病病变的监测起到一定的作用。研究还发现， CyclinD1阳性表达随肿瘤临床期别的增高呈递增趋势，Ⅲ~Ⅳ期的病例中 CyclinD1表达明显高于Ⅰ~Ⅱ期，差异有非常显著性，提示有 CyclinD1表达的妊娠滋养细胞肿瘤可能具有更强的分裂增殖活动及浸润能力，因此， CyclinD1基因可作为预测妊娠滋养细胞肿瘤转移的一种参考指标，对判断预后也具有一定的临床意义， CyclinD1的过度表达提示肿瘤的预后不良。

p53基因突变是人类肿瘤最常见的基因异常。在正常情况下，野生型 p53基因在维持细胞正常生长、抑制增殖过程中起着重要作用。 P53能对复杂的DNA损伤系统进行调控，是一种核内磷酸蛋白，能启动 WAF/cip1基因的表达。 WAF/cip1基因编码P21蛋白。P21能抑制细胞周期依赖性激酶的活性，从而抑制细胞周期过程。在细胞DNA损伤时， p53转录水平会升高，从而促进 p21表达，抑制细胞分裂，为细胞修复赢得时间。不能得到及时修复的损伤细胞，在 P53中介下进入细胞凋亡途径，以达到清除损伤细胞，抑制肿瘤发生的作用。突变的P53蛋白不但失去了对细胞增殖和分化的负调节作用，还能正向激活某些促生长基因的表达，促进细胞增殖，导致肿瘤发生。Uzunlar等发现突变型P53蛋白表达程度依次是绒癌>侵蚀性葡萄胎>完全性葡萄胎>部分性葡萄胎>自然流产伴绒毛水泡样变。石一复等（1996年）对 p53抑癌基因第5~8外显子PCR扩增后DNA测序也未发现一例突变，推测带有父源基因的具有部分胚胎干细胞特征性的滋养细胞具有顽强地抑制基因突变或修复已突变的基因的能力。

多肿瘤抑制基因（ MTS1/p16）是1994年发现的一个比 p53更直接与正常细胞癌变有关的新抑癌基因，在G1期特异性抑制Cyclin D1/CDK4（cyclin-dependent kinase，CDK）活性，可阻止细胞进入S期，控制细胞分裂而抑制癌细胞生长。当 p16因为MTS1突变或丢失而不能正常表达时，不能竞争结合CDK4阻止细胞分裂，Cyclin D1与CDK4的结合增加，使细胞增殖失去控制发生癌变。有研究发现， p16基因在恶性程度高的滋养细胞肿瘤中的表达率明显低下，既低于正常绒毛，又低于恶性程度低的葡萄胎。说明 p16基因表达低下是滋养细胞癌变或癌变后细胞增生失控的原因之一。

nm23H1基因是1988年分离鉴定并证实与肿瘤转移抑制相关的抑癌基因。 nm23基因定位于染色体 17q/21区带，人类基因中存在 nm23H1和 nm23H2两种基因亚型，对肿瘤转移起抑制作用的主要是 nm23H1， nm23基因的突变、缺失或低表达与许多肿瘤的转移潜能有关。研究结果显示， nm23H1阳性表达率在滋养细胞肿瘤中的表达明显低于葡萄胎（ P<0.05）， nm23H1和肿瘤转移与两方面的机制有关，一方面影响了肿瘤细胞中微管的聚合状态和细胞中有丝分裂纺锤体的形成，使细胞异常增殖并分化，导致染色体畸变和非整倍体产生，从而促进肿瘤转移；另一方面，可能通过影响 G 蛋白介导对细胞粘合素信号反应的变化，改变了肿瘤细胞对周围组织及基质的附着能力及自身的迁移能力， nm23抑制肿瘤转移的能力减弱或消失，继而发生了转移。

视网膜母细胞瘤基因（ Rb）编码Rb肿瘤抑制蛋白（PRb）。PRb在细胞周期中起制动器作用，能与转录因子E2F结合并阻断相应基因转录，使细胞处于G1期停滞而停止生长。 Rb基因缺失或突变，将导致细胞丧失抑制E2F的能力，而进入非正常增殖状态，进而产生肿瘤。有研究发现Rb在滋养细胞肿瘤组织中的阳性表达率明显低于葡萄胎，在恶性滋养细胞肿瘤分期中，Ⅲ期的阳性表达率也明显低于Ⅰ期及Ⅱ期。

对葡萄胎表观基因修饰的研究也取得了一些研究结果。表观基因修饰是染色质DNA碱基及组蛋白等相关分子的修饰，这些变化不引起DNA碱基序列的改变但能改变基因的表达方式，并且在细胞分裂时可以从父代细胞传递给子代细胞。

表观基因修饰主要为以下两种类型：

（1）染色质中组蛋白的翻译后修饰，主要为组蛋白H3和H4尾部的修饰，核小体排列，DNA－染色质复合物高级结构的变化。

（2） DNA中CpG岛中胞嘧啶残基的甲基化。这些变化可以同时发生共同作用，影响DNA的功能和基因表达。

最常见也是研究最多的表观基因修饰是DNA中CpG双核苷酸中的胞嘧啶残基的甲基化，染色体中CpG双核苷酸序列（又称为CpG岛）多位于基因的启动子序列区，基因启动子序列CpG岛甲基化修饰是细胞常用的一个控制和调节基因表达的方式。研究发现，多种肿瘤组织中基因的甲基化方式发生改变，由此导致的抑癌基因失活及癌基因激活可能是发生肿瘤的关键事件。

各种类型的表观基因修饰具有以下共同特点：

（1）本质上表观基因修饰是一种可逆的过程，因为并没有发生DNA序列的改变，这是其与传统的基因改变最显著的不同，也因为这是一种可逆的经过，了解导致肿瘤发生的异常表基因变化的机制，从而加以纠正是一种有希望的新肿瘤治疗方式。

（2）表观基因修饰具有位置效益，即DNA序列中一处发生的表观基因修饰可以对基因组中相邻的多个基因产生作用，通常影响程度随距离的增加而减弱，也可突然停止作用。

（3）基因组中表观基因修饰的发生率相当高，比基因突变的发生率高得多。

（4）环境因素对表观基因修饰有重要的影响，可以引起表观基因修饰的变化。

表观基因改变还具有的一个突出特征是其特有的生命周期：

（1）不同来源的配子及不同阶段的配子，不同发育阶段的同一组织及某一时期的不同组织之间都存在表观基因修饰方面的实质性不同，从而能互相区分。

（2）在受精之后，合子经历了一次大规模的表观基因重组主要为去甲基化导致的基因组低甲基化状态，使得大量基因激活复制。

（3）胚胎发育到着床阶段时又出现一轮大规模的表观基因变化，主要特点为组织特异的染色质重组，包括组织特异的甲基化修饰，导致体内各种组织器官间甲基化状态上的异质性，而且这种组织依赖型的甲基化状态随时间流逝而消退。

（4）表观基因存在生命周期现象可能有助于解释包括癌症在内的年龄依赖型疾病，但目前对表观基因的自然生命周期了解不多，发生的机制及意义也不明确。表观基因修饰的时间性变化和肿瘤发生的年龄依赖性的关系是一个吸引人的课题。

在各种表观基因变化中，以DNA甲基化变化研究最容易，也研究最多，各种表观基因改变也常常最后以DNA甲基化调控的方式保存下来。肿瘤的表观基因变化可描述为一种失调节，如全局性的低甲基化，个别基因的过度或甲基化不足，染色质改变，基因组印迹改变等。这些变化在初始的肿瘤细胞群中表现出异质性，也因此可能和肿瘤的进展和转移有关。

另外，一个吸引人的肿瘤表观基因领域为基因组印迹改变（loss of imprinting，LOI），即来自父方或母方的特殊的等位基因的变化。肿瘤的LOI即指肿瘤中丢失了父母来源的特殊表记基因，导致基因表达的异常。

（1）基因印迹（genetic impriting）指哺乳动物和人的某些等位基因受其父系或母系来源的影响选择性而非随机表达。目前已发现八十多个人类基因有此现象，并报道与多种遗传性疾病和恶性肿瘤的发生发展有关。

（2）研究表明基因印迹在哺乳类胚胎发育中起重要作用，母系印迹而父系表达的基因主要调控胚外组织发育，父系印迹而母系表达的基因与植入后胚胎发育有关，只有父母双亲染色体共同参与才能保证基因组印迹的正常调控和胚胎的正常发育。

（3）目前已有多个学者报道了葡萄胎中印迹基因的改变。Fisher等认为父系印迹基因 CDKN1C及其蛋白产物P57KIP2在父源性和双亲来源完全性葡萄胎中均为低表达，P57KIP2的免疫组化检测可用来辅助诊断葡萄胎。Thaker等认为父系印迹基因 PHLDA2的蛋白产物免疫组化在识别完全性葡萄胎中也有潜在重要作用。

机体是由多细胞组成，细胞增殖同时也受生长因子及其他许多因素的调控。

能反映细胞增殖程度和所处周期，在多数肿瘤中表达，在正常组织中表达甚少。Ozbilim等认为PCNA的阳性表达程度可判断GTN的良恶性和生长速度。也可以作为预测葡萄胎恶变的依据。但也有学者认为非整倍体DNA的葡萄胎易恶变，而滋养细胞增生程度不能作为估价预后的指标。

细胞周期受细胞周期素、CDK及CDK抑制蛋白精密的调控。G1期转化到S期是细胞周期关键调控点，G1晚期，cyclin E和CDK2相结合，推动细胞进入S期。cyclin E的过度表达加速G1期转化到S期，可导致细胞增殖失控而形成肿瘤。p27kip1能够抑制cyclin E-CDK2，从而抑制细胞从G1到S期的转化。cyclin E是正调节因子，p27kip1失活时，细胞迅速增殖而恶变。Olvera等发现，CDK2活性的表达随胎盘的成熟而下降，绒癌和完全性葡萄胎有高浓度的cyclinE的表达，滋养层p27kip1的缺失可能是发展为绒癌的一个必要步骤。

浙江大学医学院附属妇产科医院石一复等发现，葡萄胎恶变者cyclin B1和PCNA表达显著高于未恶变者，cyclin B1与PCNA呈正相关，cyclin B1和PCNA表达增高与葡萄胎的增生和恶变有关，可作为葡萄胎滋养细胞增殖的指标。

在正常妊娠中，表皮生长因子受体（EGFR）富含于胎盘组织中，在胎儿、胎盘生长发育中发挥重要的生理调节作用。浙江大学医学院附属妇产科医院研究发现发生恶性变的葡萄胎、恶性滋养细胞肿瘤与正常早孕绒毛及未发生恶性变的葡萄胎相比较，EGFR的蛋白表达量明显减少，提示 EGFR 的减低表达可能在葡萄胎的恶性转变及恶性滋养细胞肿瘤的发生发展中起一定作用。EGFR在葡萄胎组织中的低表达提示葡萄胎患者预后不良，有发生恶变之倾向，从而认为 EGFR可望作为葡萄胎预防性化疗的筛选指标之一。分析还表明EGFR蛋白表达与恶性滋养细胞肿瘤临床分期有关，即临床期别越高，EGFR蛋白表达越低。很多研究报道EGFR 在许多恶性肿瘤及癌前病变中的表达量增高，而EGFR在恶性滋养细胞肿瘤反而呈低表达。其原因可能有以下几点：①妊娠滋养细胞肿瘤是带有父源基因的胚外层滋养细胞起源的肿瘤，其形成及恶变机制可能与其他体细胞肿瘤有所区别。②正常滋养细胞需要较大量的EGFR 促进其适当的增殖分化，如发生恶性变，细胞会失去其正常调节机制，包括 EGFR 的产生。③在恶性滋养细胞肿瘤中，由于TGFα与 EGFR结合，导致 EGFR的降调节至低水平。EGFR-2，C-erbB-2，bel在绒癌组织中表达明显高于正常妊娠胎盘的表达；葡萄胎时滋养细胞EGFR，C-erbB-3表达增加，发生恶变可能增加。

转化生长因子 β1（transforming growth factor，TGFβ1）是一种具有同源双链的分子量为25kD的多肽细胞因子，具有广泛的生物活性，是调节细胞生长、分化的重要物质。作用方式较复杂，可因细胞类型、代谢状态以及与其他细胞因子之间的相互作用不同，效应也完全不同甚至相反。TGFβ1有刺激间质细胞如成纤维细胞生长的作用，也有强烈抑制多种上皮细胞生长的作用。近年来的研究发现，TGFβ1与以细胞外基质聚集为特点的多种纤维化疾病有关，能调节细胞外基质成分的产生和降解。一方面，它可增加间质蛋白质的合成与分泌（包括各型胶原及纤维连接蛋白等），另一方面，又可降低分解胞外基质的蛋白酶的合成，增加蛋白酶抑制物的合成，导致胞外基质的聚集。TGFβ1上调金属蛋白酶抑制因子；下调激活胶原酶的尿激酶纤维蛋白原激活剂；增加侵蚀性滋养细胞向非侵蚀性多核细胞的分化。

胚胎干细胞转录因子（NANOG）对维持胚胎干细胞自我更新和多向分化潜能起关键作用，对维持早期胚胎的内细胞团和胚胎干细胞的亚全能性有关系。NANOG mRNA和蛋白质在葡萄胎、绒癌中表达早于正常早晚期妊娠胎盘为高，在葡萄胎进展组中的疾病消除组为高。干扰NANOG表达可减弱滋养细胞侵蚀力。此指标对预测葡萄胎恶变有意义。除上述外，Siu等也先后研究P21活化激酶（PAK-1）为预测葡萄胎恶变有关指标之一，可供参考。

研究表明，端粒酶RNA基因的表达和端粒酶的激活与许多恶性肿瘤的形成和发展密切相关。浙江大学医学院附属妇产科医院于1998~1999年研究发现绒癌JAR和BeWo细胞株及绒癌组织中端粒酶 RNA基因呈高水平表达，并检测到其端粒酶的活性，而人早孕绒毛和足月胎盘绒毛组织中呈阴性或低水平表达，再一次证实人端粒酶RNA和端粒酶的激活与癌细胞之间存在着特异性关系，侵蚀性葡萄胎和绒癌组织中端粒酶活性显著高于正常绒毛和葡萄胎组织。在恶性滋养细胞肿瘤的形成和发展中，端粒酶可能起到关键性作用。

浙江大学医学院附属妇产科医院石一复等经免疫组化、免疫印迹和RT-PCR方法证实，在葡萄胎、绒癌JAR和JEG-3细胞株中，与DNA合成有关的胸腺嘧啶核苷激酶-1和核苷酸还原酶小亚单位（RRM2）的表达显著升高。进一步对正常绒毛、葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌组织RRM2研究表明，葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌的R2表达水平显著高于正常绒毛，葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌之间的表达无差异，WHO Ⅲ期和Ⅱ期的滋养细胞肿瘤患者RRM2蛋白表达显著高于Ⅰ期者，WHO预后评分为中危和高危的滋养细胞肿瘤患者R2水平显著高于低危者。说明RRM2表达的增加可能与滋养细胞增生、葡萄胎恶变及滋养细胞肿瘤的高危耐药等生物学行为有关。并通过多种方法检测了RRM2的反义寡核苷酸（ASODN）对人绒毛膜癌细胞株JAR细胞体外生长的影响，结果发现ASODN1对JAR细胞的抑制作用呈剂量和时间效应，ASODN2和对照寡核苷酸对JAR细胞增殖及RRM2蛋白和mRNA的表达无明显影响，但ASODN2与ASODN1联合应用，对JAR细胞生长的抑制作用和对RRM2蛋白和mRNA表达的下调作用显著强于单用ASODN1，ASODN1选择性和特异性抑制JAR细胞生长和RRM2的转录和翻译，联合应用针对 RRM2基因不同位点的ASODN是提高反义药物的重要方法之一。

TK是重要的嘧啶代谢途径酶，能催化胸腺嘧啶转化为单磷酸脱氧胸腺嘧啶核苷，是胸腺嘧啶进入DNA代谢的唯一途径，又称解救酶，与细胞分裂密切相关，属于细胞周期调节蛋白。复制因子C亚单位2（RFC2）与DNA的复制和修复及细胞周期信号检查点的功能有关。浙江大学医学院附属妇产科医院石一复等研究TK、RFC2蛋白表达与妊娠滋养细胞疾病关系表明，正常绒毛的TK阳性表达率为33.33%，而葡萄胎的表达率为100%。葡萄胎滋养细胞高度、中度增生者TK表达显著高于轻度增生者。葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌组织中RFC2蛋白表达水平显著高于正常绒毛，WHO Ⅲ期者RFC2表达高于Ⅰ期者，WHO预后评分高危者显著高于低危者，RFC2及TK表达增高与葡萄胎的增生和恶变有关，可作为滋养细胞增殖的指标。

MASPIN是一种肿瘤抑制蛋白，能抑制肿瘤细胞侵袭、运动、生长、转移和血管发生。葡萄胎者的核染色体比例比正常早期妊娠绒毛明显下降，而疾病进展的葡萄胎的MASPIN蛋白表达比自然消退的葡萄胎、绒癌和PSTT为低，说明MASPIN蛋白表达与GTD病因和葡萄胎的恶化有关。

肿瘤细胞通过释放蛋白水解酶降解细胞外基质和基底膜，侵蚀到周围组织中，再进入血管和淋巴管，并循环到远处，然后传出管壁再次进入组织，增殖形成转移灶。

恶性肿瘤细胞重要的生物学特征之一表现为细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附特性的异常，这种黏附特性的异常导致肿瘤细胞具有了从原发部位脱落并向周围组织侵袭及向远处器官转移的能力。胚泡和胎盘形成时期，滋养细胞表达和分泌较多的MMPS，尤其是MMP-2和MMP-9，分解ECM，启动滋养层黏附、迁移和分化，使滋养层穿透基底膜到达母体循环，促进胚胎种植。该过程受到体内精细的调节，使得滋养细胞仅浸润至蜕膜和基底的内1/3，且在胎盘形成后即停止。而滋养细胞肿瘤的滋养细胞则失去控制，不断浸润溶解子宫内膜基质，从而进一步恶化、转移。研究显示葡萄胎未发生恶变组中MMP、MMP-9表达增强，但由于TIMP-1和TIMP-2相应进行调节，MMPS质与量的变化均未超出机体控制范围，故疾病不呈进展性恶化。而具恶性转化能力的滋养细胞则能表达与分泌较多的MMPS，TIMPS未能相应增加，导致子宫内膜基质破坏，为肿瘤生长提供空间，最终转化为侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌，进而转移。石一复等研究发现MMP-2、MMP-9在葡萄胎发生恶变组的表达明显强于正常绒毛组和葡萄胎未发生恶变组，而TIMP-1、TIMP-2在正常绒毛组和葡萄胎组之间表达无显著性差异，MMP-2/TIMP-2、MMP-9/TIMP-1在葡萄胎恶变组织中的表达强于在正常绒毛组织的表达。对葡萄胎患者首次清宫标本进行MMPS、TIMPS的检测，有望辅助其他观察指标对葡萄胎的恶变早期预测，指导临床预防性化疗。金属蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP）对肿瘤的发生与转移有关。GTN有极强的亲血管性，在发生及转移中必须多次溶解血管内皮基底膜，MMP降解细胞外基质和基底膜的Ⅳ型胶原，促进恶变发生。正常妊娠胎盘和葡萄胎相比，绒癌细胞MMP-1及MMP-2表达明显增强。人工合成TIMP特异性抑制剂，竞争结合MMP抑制肿瘤生长和转移也有试验。

uPA与其细胞表面受体结合可使纤溶酶原激活变为纤溶酶。这种uPA激活级联促反应直接引起细胞外基质（ECM）及基底膜水解，同时还激活无活性MMP进而间接水解ECM，引起直接、间接作用结果，可使几乎全部ECM降解，从而导致细胞的迁移和浸润。UPA活性主要受其抑制因子PAI-1的控制。因此，uPA和PAI之间的平衡与滋养细胞的侵入行为密切相关。

是一类介导同种细胞互相黏附的钙依赖性跨膜糖蛋白，是介导细胞间联结最重要的一类分子。上皮型钙黏附素（epithelial cadherin，E-cd）作为钙黏附素家族中的一类与肿瘤的浸润和转移有着密切的关系。在许多人类肿瘤，如结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、肾透明细胞癌、胰腺癌的研究中都发现E-cd表达异常，结果显示恶性肿瘤，特别是肿瘤的转移灶，E-cd表达呈不同程度的降低，甚至消失。结果显示，当滋养细胞由良性向恶性转变后，E-cd开始出现阴性表达，E-cd在葡萄胎→侵蚀性葡萄胎→绒癌的病程进展过程中，阳性表达存在依次逐渐减弱的趋势，E-cd的表达分布存在不同。比较结果，侵蚀性葡萄胎与绒毛膜癌比较，差异无显著性，但良性滋养细胞疾病（葡萄胎）与恶性滋养细胞肿瘤（包括侵蚀性葡萄胎及绒毛膜癌）各组之间比较E-cd的表达差异均有显著性。特别是在恶性滋养细胞肿瘤中观察到侵袭入子宫肌层的细胞滋养细胞其E-cd表达完全缺失。另在侵蚀性葡萄胎及绒癌标本中，随浸润子宫肌层深度的不同，其E-cd的表达强度存在不同，差异有显著性。这些结果表明，滋养细胞的恶性行为与E-cd的表达异常之间存在着某种相关性，随着E-cd的表达逐渐下降甚至消失，正常细胞间的同型黏附下降或缺失、细胞的分化和黏着受到影响，肿瘤细胞间的连接也减弱，瘤细胞易于从母体脱离，发生组织浸润和转移，提示E-cd表达的改变与肿瘤细胞的高侵袭力及低分化密切相关，可导致肿瘤细胞分离并促进其浸润、转移。还有，绒毛滋养细胞向母体浸润首先是滋养细胞通过其表面受体与周围的细胞外基质（ECM）发生黏附，其次通过基质金属蛋白酶（MMP）降解ECM。上述各种浸润内容中以MMP最为重要，是胚胎滋养层浸入的标志。有21种MMP，其中以MMP-2与MMP-9起关键作用。

近年来备受关注，在细胞恶性转化过程中其结构和功能均发生显著变化，从而影响转化后肿瘤细胞侵袭转移行为的细胞表面黏附分子。CD44作为具有高度异质性的单链跨膜糖蛋白，在体内分布极广泛，能与透明质酸等多种配体结合，参与细胞与细胞、细胞与基质之间的粘连。其产生的亚型主要有标准型CD44（CD44s）和变异型CD44（CD44v）两种。在对脑肿瘤、结肠癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌等研究中发现，CD44v阳性表达者较阴性者易发生脉管浸润及远处转移，无瘤生存期短，生存率低，预后差。研究显示CD44v6在葡萄胎→侵蚀性葡萄胎→绒毛膜癌的进程中，CD44v6的表达呈上升趋势，葡萄胎和滋养细胞肿瘤的CD44v6阳性表达率有显著差异；在滋养细胞肿瘤临床分期中，CD44v6在出现阴道转移（Ⅱ期）、肺转移（Ⅲ期）中阳性表达率明显高于无转移者（Ⅰ期）。CD44v6的过度表达意味着滋养细胞侵蚀能力的加强，可作为预测滋养细胞肿瘤远处转移的有效基因指标。

浙江大学医学院附属妇产科医院石一复等也利用基因芯片技术，筛选正常妊娠绒毛和葡萄胎绒毛组织差异表达的基因，以期探讨葡萄胎的分子发病和恶性转移化机制。通过对正常胎盘绒毛和葡萄胎组织取材，组织提取的mRNA表达探针的制备，芯片杂交，采用包含4 096个基因位点与基因表达芯片，并分别采用Cy3-dUTP及Cy5-dUTP两种探针混合杂交，结果两例葡萄胎组织中均有差异表达的基因有89条，占基因总数的2.2%，均上调者24条基因，均下调者65条基因，此结果看出大部分基因在孕周接近的正常绒毛和葡萄胎组织中的表达水平基本一致，具有明显差异表达的基因仅占所检基因总数的2.2%，且表达谱与其他肿瘤明显不同。通常基因分析发现了可能与葡萄胎发病相关的基因群，大部分基因在妊娠滋养细胞疾病中还没有证实。因此，需要从核酸和蛋白水平进行验证，全面了解葡萄胎的分子发病机制，最后用于临床疾病的诊断、预防和基因干预治疗。

滋养层绒毛外滋养细胞向母体子宫内膜侵袭植入过度将引起侵蚀性葡萄胎绒癌等恶性疾病，涉及多基因多蛋白的网络控制，miRNA调控滋养层细胞节制性侵袭，has-miRNA-200c是一个致癌miRNA其在绒癌细胞中表达较高，可能通过转录后抑制或降解某些与离子转运，信号转导，侵袭相关基因表达影响蛋白表达，所以适时调控滋养层绒毛外滋养细胞的极性，可能控制其侵袭。

丝裂原活化蛋白激酶在细胞恶变和肿瘤浸润转移中也起了重要作用，庞战军等的研究结果显示妊娠期滋养细胞的MAPK通路可能对滋养细胞的黏附、侵袭功能的影响起关键作用。

对孕妇来说，胎盘是一种不被排斥的异体移植物。胚胎和妊娠滋养细胞肿瘤均有部分来自父方成分，因此，理论上讲在母体内生长，如同异体移植一样，会引起母体的免疫排斥。胚胎之所以不被排斥，系绒毛外层有一种缓冲物质，能阻止移植物抗原进入母体，因而不引起母体淋巴细胞反应。已知正常胎盘有人淋巴细胞抗原（HLA），即完整胎盘所含有的细胞均可能表现有HLA抗原。至于滋养细胞是否表达HLA意见尚不一致，不知滋养细胞、绒毛间质细胞或间质血管中胎儿淋巴细胞中的哪一种成分所含有。少数葡萄胎含抗父系HLA抗原的特异性抗体。由于葡萄胎的绒毛缺乏间质血管，故胎儿淋巴细胞引起母体形成抗HLA抗体可以排除，但绒毛间质可通过胎盘完整性的破坏，直接与母体接触，仍有可能引起抗体产生，所以还不能得出究竟是葡萄胎滋养细胞，还是间质细胞在母体中导致免疫的结论。

现已表明，完全性葡萄胎具有HLA抗原，对HLA分析也支持细胞遗传学结论，完全性葡萄胎是由单倍体精子受孕所致，而不是由第二次减数分裂畸变的二倍体精子所致，其染色体复制在减数分裂之后。这一机制必将导致46，XX葡萄胎占优势，因为YY精子不能存活，在早期分裂时便死亡。当然其他原因引起的完全性葡萄胎也不能排除。

据报道，有关经治疗的妊娠滋养细胞肿瘤患者及丈夫HLA类型的研究，将患者按低危、中危和高危分成3组，225例高加索患者HLA-A和HLA-B位点的总频率与正常对照人群相比无显著性差异，但是当检测抗原的不相容性时，发现患者与其丈夫的组织相容性有一倾向，即与丈夫HLA-A位点一致的患者更可能属于中或高危组中。当绒癌继发于活婴分娩之后时，孩子和肿瘤的基因应为一致，但与母亲在每一HLA位点上的某一等位基因可以不同。这种不同性的数目虽然可以确定，但由于存在某些尚未发现的特异性或仅表面上的同一性，所以，实际上其数目有时尚难以确定。39例母亲和孩子配对资料表明，有67%的后代与其母亲在A和B位点并不一致，仅8%在这两位点上相同。在英国约2%的孩子在A和B两位点与其母亲相同。尽管资料表明大多数绒癌发生于HLA不相容胎儿，但有趣的是尚有少量HLA相容的病例，类似情况尚可在来自美国的资料中见到。因为大多数发生于足月产后的绒癌被认为是预后的高危因素，所以，有母亲和胎儿组织相容性的资料提示，在这些患者中，更多的是HLA系统相同的病例。

在需要治疗的葡萄胎病例中，证实葡萄胎的免疫遗传学特性为葡萄胎有免疫原性。首次妊娠即为葡萄胎患者比正常妊娠有更强的免疫原性，前者被致敏者为41%，而后者仅20%。在完全性葡萄胎中致敏过程并非因为胎儿淋巴细胞，滋养细胞层和绒毛间质是致敏原。这种滋养层部位抗原的量很少，一般组织化学方法不能测得，但足以作为免疫原刺激母体发生反应。

HLA基因控制对抗原各特殊部位的免疫反应，所以可将患者分为反应和无反应两组，采用预后评分系统，高危组患者比低危组患者更容易形成抗体，除外多次妊娠或输血等可能有机会刺激产生抗体的因素后，仍可在每一患者中观察到。因此，表明高危组患者中HLA抗体的存在可能有抗肿瘤作用。

有关滋养细胞疾病患者与配偶血型的报道结果尚不一致。患者与配偶血型不一致者，如（A×O，O×A），治疗后死亡率高于相一致者（A×A，O×O）。B型或AB型患者在一些国家发生率较低，但患者具有这种血型，预后相对较差，而当丈夫为B型或AB型时其预后较好。来自美国、英国和新加坡的资料表明，在绒癌患者中，A型偏多，而O型较少。来自美国的资料还表明，患者丈夫的血型也为绒癌发生的危险因素，这种作用在足月产后绒癌尤为显著。在一个A型和O型比例相同的人群中，可假定不同血型的婚配的总和与相同血型婚配的总和应为一样，也即（A×O+O×A）/（A×A+O×O） =1。在伦敦Charing Cross医院对115例足月产后或非葡萄胎后绒癌的婚配进行调查发现，不同/相同血型婚配的比例为2.19，提示不同血型的婚配为绒癌的易患因素。来自日本的报道，葡萄胎患者中Rh阴性患者发生率低于总体人数。至今尚无血缘性或家族史对葡萄胎发生影响方面的报道。总之，有关血型问题尚需要在世界范围内收集更多资料，有关这方面的回顾性资料也应鼓励他们总结发表。

WHO推荐对葡萄胎和继发于任何类型的妊娠滋养细胞肿瘤应检查患者与其丈夫的ABO血型，可能的话还包括HLA类型。如妊娠滋养细胞肿瘤发生于足月产后，这一孩子的血型和HLA类型也应检查。如此研究可获得有关ABO和HLA对妊娠滋养细胞肿瘤发生的预后影响的信息。也可检测葡萄胎和妊娠滋养细胞肿瘤患者血清中HLA抗体，以研究患者对HLA的免疫反应。

滋养细胞肿瘤者免疫功能变化研究较少。日本报道，葡萄胎时细胞免疫功能亢进；侵蚀性葡萄胎时无明显变化；绒癌在治疗后有下降，但较其他癌病患者为好，所以提出对绒癌不能只考虑一般细胞免疫功能的激活疗法，还需研究患者的特异免疫功能，采用特异免疫疗法。国内石一复等（1982年）有关滋养细胞肿瘤PHA皮试测定的报告中指出，葡萄胎PHA皮试红斑反应直径为（8.0±7.6） mm，较良性肿瘤平均（12.4±6.8） mm为小，侵蚀性葡萄胎、绒癌者则明显为小，平均为（3.1±3.2） mm。PHA皮肤试验是一种迟发型的超敏反应，它与机体细胞免疫状态是平衡的，可反映机体内细胞免疫功能的状况。恶性滋养细胞肿瘤治疗前对PHA皮肤无反应或反应甚小，而治疗后临床症状消失，转移灶吸收后再复测PHA皮试，则皮肤红斑反应直径均可恢复到正常妇女皮试红斑反应直径10mm以上，与文献报道一致，PHA皮试有可能作为滋养细胞肿瘤预测其治疗效果、预后等参考指标。

微血管密度（MVD）是衡量微血管形成的定量指标，因血管生成与肿瘤生长、转移以及影响肿瘤生物学行为密切有关，采用特异性抗原标记血管的内皮细胞，在显微镜下计数。GTN中血管生成增加，当持续性葡萄胎MVD >100时，则葡萄胎恶变机会增加。

我国广西对葡萄胎病例进行病例对照调查研究发现，葡萄胎病例中家庭有癌瘤史者发生率较高。江西调查结论为每年3~5月份的发生率较其他月份为高，结婚年龄小的发生率高。微量元素铜/锌比值在葡萄胎中增高，完全性葡萄胎血浆中锌含量较部分性葡萄胎为低，侵蚀性葡萄胎与非侵蚀性葡萄胎比较锌含量低，铜/锌比值最高。也有报道硒含量与滋养细胞肿瘤恶性程度呈负相关。有关微量元素与滋养细胞肿瘤发生的关系尚待进一步探讨。

总之，生长因子、细胞因子、黏附因子和激素以及免疫等多种因素可通过分泌和旁分泌方式参与滋养细胞浸润功能。细胞因子与滋养细胞浸润的相关细胞因子有IL-10，白血病抑制因子（LIF）和肿瘤坏死因子（TNF-α）；生长因子与滋养细胞浸润相关的有表皮生长因子（EGF）、转移生长因子（TGF-β）、胰岛素样生长因子（IGF）和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP-1）等；黏附因子与滋养细胞浸润相关的有整合素家族、钙调素家族、免疫球蛋白等；免疫因子与滋养细胞浸润相关的有Th1型免疫反应、HLA-G等。