第五节 生殖内分泌疾病
女性的一生与生殖内分泌系统息息相关，从青春期的发育，到生育，到围绝经期的衰退，女性的生殖内分泌都由一根轴线——下丘脑-垂体-卵巢轴来控制。很多疾病如月经失调、子宫异常出血、不孕等，都与内分泌的功能密切相关，是下丘脑-垂体-卵巢轴的异常在靶器官的表现。
一、异常子宫出血
【概念】
异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB），是指与正常月经的周期频率、规律性、经期长度、经期出血量这四个要素（表5-2）中的任何1项不符的、源自子宫腔的异常出血。本节内特指育龄期非妊娠妇女的子宫出血，因此需排除妊娠和产褥期相关的出血，也不包含青春发育前和绝经后出血。
表5-2 正常子宫出血的范围与AUB术语
【病因】
既往我国将AUB病因分为器质性疾病、功能失调和医源性病因3大类。现在第9版教科书已经根据FIGO的分类，将AUB病因分为两大类九个类型，即结构性原因和非结构性原因两大类，详见图5-1。
图5-1 AUB病因
【诊断要点】
对于异常子宫出血，诊断的基本方法是排除法，即首先要排除各种生殖道和全身性的其他疾病，此外还应排除妊娠相关问题及医源性出血。基本检查方法如下：
1.血象检查
包括血常规、出凝血时间等，以了解患者失血情况及排除血液病引起的出血。
2.尿妊娠试验
有性生活史或育龄妇女需行尿妊娠试验以排除妊娠及和妊娠有关的疾病。
3.宫颈涂片
以排除宫颈疾病。
4.甲状腺、肾上腺、肝、肾功能测定
排除其他系统疾病引起的出血。
5.卵巢功能判断
基础体温测定、宫颈黏液结晶检查、阴道脱落细胞涂片检查、性激素测定（雌二醇、黄体酮、FSH、LH、PRL、雄激素等）等。
6.排除内生殖器官器质性病变的检查
B超检查、诊断性刮宫、子宫输卵管碘油造影、宫腔镜检查、后穹隆镜检查、腹腔镜检查，必要时CT扫描。
【病情判断】
对于AUB来说，症状的表现非常多样，诊断的流程也相对复杂，对于没有条件进行系统内分泌检查的医疗机构或诊所，转介给专科医生进行全面的检查和制订治疗方案后再回到基层医疗机构用药随访更为适宜。
需要强调的是，对于Hb＜50g/L、一般情况差的患者，即使不伴有血液系统的疾病，也会发生凝血机制异常的问题，必须要先进行凝血功能的全面检查，并给予输血及补充凝血因子。
【治疗】
根据不同年龄的出血类型，采取相应的治疗原则。青春期出血以止血、调整周期和促进排卵为原则；育龄期出血以止血和调整周期为主，如有生育要求，则需要促排卵治疗；更年期出血则以止血调经，减少经量，阻止内膜癌变为主。此外还需要医生重视精神情感的创伤，心理因素也会影响生殖内分泌，因此需要强调身心整体治疗。
常用治疗方法有：
1.药物治疗
药物应用以调整周期、减少出血为主要目的。雌激素和孕激素的单独用药、联合用药、周期用药方案多变，需要视个案情况酌情选择。目前临床上还经常选用新型口服避孕药来控制月经周期，用于AUB的治疗。由于避孕药为雌孕激素复合片，而新型避孕药内含有高效孕激素和低剂量雌激素，可使月经量减少，但不会造成闭经。常用的新型避孕药有：去氧孕烯炔雌醇、炔雌醇环丙孕酮及屈螺酮炔雌醇等。另有宫内节育器可局部释放左炔诺孕酮，使子宫内膜萎缩，从而减少出血或出现闭经，达到避孕和减少出血的双重目的。
2.手术治疗
常用的诊断性刮宫，可在宫腔镜下操作，既可止血，又可明确出血类型及其部位，排除器质性病变。子宫内膜破坏术，适用于有子宫切除术指征，但又有手术禁忌证或者患者需要保留子宫的情况，电切除、激光、微波、热球等都是手术可选方法。对严重出血、反复发作、久治不愈的围绝经期异常出血或某些无生育要求的育龄期AUB，可建议做子宫切除术。
3.其他支持治疗
对于贫血严重的AUB患者，纠正贫血的治疗非常重要，口服铁剂或者注射铁剂，严重贫血者需要输血。同时加强营养，补充维生素和蛋白质等。出血时间长者应给予抗生素预防感染。
【预防保健】
AUB的高发年龄段为青春期、生育活跃期和围绝经期，做好以下几点有助于预防。
1.养成健康规律的生活方式，熬夜、过度劳累、生活不规律都会导致月经问题。
2.调整心态和情绪 身体是很敏感的，紧张压力也会反映在月经变化上，现代人工作生活的压力都比较大，要善于用运动、娱乐、人际互动的方法去减压，必要时也可求助心理咨询专业人士。
二、闭 经
【概念】
闭经（amenorrhea）是妇科疾病中常见的症状，而非疾病的诊断。根据闭经发生的时间，可分为两大类：①原发闭经：凡年满18岁，月经尚未来潮或年满16岁有第二性征的发育但仍无月经来潮，或年满14岁无第二性征发育，称为原发闭经；②继发闭经：以前有月经来潮，但因某种原因导致月经闭止3个周期或6个月以上者称为继发闭经。
【病因】
生理性闭经是指妊娠期、产褥期、哺乳期、青春期以前及更年期以后的闭经，本节不予讨论。
原发闭经提示以先天性疾病为多见，如处女膜闭锁、阴道下段闭锁、先天性无阴道、无子宫、性染色体异常等。
继发闭经多考虑后天发生的疾病，寻找闭经原因可按月经生理采用由下生殖道逐级向上至卵巢、垂体、下丘脑，或者是整个下丘脑-垂体-卵巢轴系统的失调。
1.子宫性闭经
多见于多次人工流产术后、产后或流产后严重的盆腔感染、结核性盆腔炎等，破坏子宫内膜而造成闭经；恶性肿瘤行化疗与（或）放疗后内膜破坏也会造成闭经。
2.卵巢性闭经
卵巢早衰、卵巢囊肿、卵巢抵抗综合征等引起的闭经。
3.垂体性闭经
指垂体病变使促性腺激素分泌降低引起的闭经，如垂体肿瘤、垂体功能不良等。
4.中枢神经-下丘脑性闭经
包括精神应激、体重下降、神经性厌食、过度运动、药物以及慢性疾病、肿瘤和吸毒等引起的下丘脑分泌GnRH功能失调或抑制，引起闭经。此外，甲状腺功能减退、Cushing综合征、高催乳素血症等也可致闭经。
【诊断要点】
闭经是一种症状，其原因极为复杂，涉及的范围甚广，必须寻找病因，才能对病施治。
1.完整的病史和详细的体格检查以及妇科检查非常重要。
2.阴道脱落上皮细胞及宫颈黏液结晶检查、基础体温记录 可协助了解性激素水平，判断闭经原因。
3.性激素测定是判断卵巢功能主要方法 包括卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、催乳激素（PRL）、雌二醇（E2）和睾酮（T）的测定；另外抗米勒管激素（AMH）可以在早期更准确地预测妇女卵巢储备功能；17-羟孕酮可协助判断有无先天性肾上腺皮质增生症。
4.超声检查 可了解子宫外形、大小、宫颈形态和连续监测卵泡发育情况。
5.子宫内膜活检 可以了解子宫内膜组织形态类型（增生期或分泌期及其改变），可反映卵巢功能，并排除器质性病变。
6.诊断性药物试验 如黄体酮试验、雌孕激素试验、人绝经促性腺激素刺激试验（HMG刺激试验）等。
7.其他检查 如通过子宫输卵管碘油造影术、盆腔充气造影检查、腹腔镜、CT等了解内生殖器官发育情况，以及与周围脏器的关系情况；通过X线蝶鞍检查或CT和眼底视野检查协助诊断颅内和垂体肿瘤等。
【病情判断】
闭经的诊断和治疗依赖于内分泌系统检查结果，对于偶发的育龄妇女闭经，一定要首先考虑和排除妊娠的可能性。可以先予短期观察和等待。
【治疗原则】
明确病因，进行针对性治疗。根据不同发病环节，调节中枢神经系统-下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能，结合患者的要求、病变的轻重以及疗效的差异来制订或修改治疗方案。
【预防保健】
1.倡导健康生活方式，均衡饮食、适当运动、规律作息、心理调适。
2.杜绝盲目减肥，年轻女性节食减肥引起的闭经甚至是卵巢早衰不在少数。减肥需要科学饮食和适度运动相结合，也不能追求极致瘦身，否则会对卵巢功能造成不可逆的损害。
三、痛 经
凡在月经前后或经期中出现下腹部疼痛坠胀，影响工作、学习和生活者，称为痛经（dysmenorrhea）。痛经分为原发性痛经和继发性痛经。原发性痛经指生殖器无器质性病变的痛经，占痛经的90%以上；继发性痛经为盆腔器质性疾患如盆腔炎、子宫内膜异位症、肿瘤等所诱发的痛经。这里主要讨论原发性痛经。
【病因】
1.精神心理因素
由于心情不稳定，缺乏生理常识，而对月经的出现，产生恐惧、厌恶等异常心理状态，而诱发痛经。
2.子宫颈管狭窄
经血排出不畅，产生反射性子宫收缩过程，出现痉挛性痛经，多见于未婚育女性。
3.内分泌因素
在经前2～3天，孕激素迅速下降，而前列腺素的分泌量猛增，造成子宫平滑肌痉挛性收缩而剧烈痛经，也有人认为与催产素、肾上腺素的作用有关。
【诊断要点】
1.一般多为年轻的未婚妇女，初潮后2～3年才出现症状，多出现在16～25岁。可随年龄增长或生育自行缓解。
2.有排卵的月经。
3.痛经的症状往往开始于经血出现不久，且在2～3天内痛经消失。
4.妇科检查没有盆腔器质性病变。
5.必须除外引起继发性痛经病因。
6.可能存在有精神紧张、过度劳累和生活习惯改变等原因。
【病情判断】
未婚未育的痛经，在超声检查除外器质性疾病后，主要以缓解疼痛为主。持续的、逐步加重的痛经应转介专科医生进一步诊疗。
【治疗】
1.一般治疗
要加强对青少年月经生理教育，鼓励平时适当运动，有助于经期子宫的收缩趋向有规律，从而使痛经的症状得以缓解。有时局部热敷和温水淋浴也可使症状减轻。
2.药物治疗
（1）前列腺素合成酶抑制剂：
通过抑制前列腺素合成酶的活性，减少前列腺素的产生，防止过强子宫收缩和痉挛，减轻痛经。月经来潮即开始服用药物效果好，连服2～3天。常用的药物有布洛芬、酮洛芬等。
（2）口服避孕药：
能抑制排卵，使子宫内膜变薄，以减少前列腺素和加压素水平，缓解痛经。常用于暂无生育要求者，如去氧孕烯炔雌醇（炔雌醇环丙孕酮、屈螺酮炔雌醇等）从月经第5天起，每天一片，连续服21天。服药3～6个月停药观察。
（3）其他：
黄体期连服维生素B650～100mg，每天3～4次口服，有一定疗效。
（4）中药：
益气养血，温经通络，活血祛瘀法，可以缓解痛经。常用方有通瘀煎、温经汤、八珍汤等。
大多数对上述治疗有效，少部分宫颈狭窄的患者，采用宫颈扩张术才能缓解痛经。
【预防保健】
1.加强对青少年月经生理教育，消除对月经的焦虑、恐惧。
2.注意营养和经期卫生，鼓励平时适当的运动，但应避免在月经期内剧烈运动。
3.对于生育妇女要倡导自然分娩，避免不必要的剖宫产，减少子宫内膜异位症发生的风险。
四、多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常见的生殖内分泌代谢性疾病，严重影响患者的生命质量、生育及远期健康，值得引起重视。临床表现呈现高度异质性，表现多样，在生育年龄妇女中发病率为5%～10%。
【诊断标准】
1.疑似PCOS
月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必需条件。另外再符合下列2项中的1项的情况：
（1）高雄激素临床表现或高雄激素血症。
（2）超声下表现为多囊卵巢形态学改变（PCOM）。
2.确诊PCOS
具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定PCOS的诊断。
【诊断要点】
1.询问病史
注意询问月经情况、婚育情况、有无生育要求。一般PCOS患者的初潮年龄多为正常，但常在初潮后即出现月经失调，主要表现为月经稀发、经量少或闭经。少数患者表现为月经过多或不规则出血。注意询问家族中糖尿病、肥胖、高血压、体毛过多的病史，以及女性亲属的月经异常情况、生育状况、妇科肿瘤病史。
2.体格检查
高雄激素的主要临床表现为多毛，特别是男性型黑粗毛，常见于上唇、下腹部、大腿内侧等，乳晕、脐部周围可见粗毛。相对于青春期痤疮，PCOS患者痤疮为炎症性皮损，主要累及面颊下部、颈部、前胸和上背部。体格检查时要特别注意有无挤压溢乳、体毛多少与分布、有无黑棘皮征（局部皮肤或大或小的天鹅绒样、角化过度、灰棕色病变，常分布在颈后、腋下、外阴、腹股沟等皮肤皱褶处）、痤疮。妇科检查注意阴毛分布及阴蒂大小。
3.盆腔超声检查
一侧或双侧卵巢内直径2～9mm的卵泡数≥12个，和（或）卵巢体积≥10ml。
4.性激素水平检测
高雄激素血症，血清抗米勒管激素（AMH）水平较正常明显增高，多伴有LH/FSH比值≥2，可伴有血清催乳素（PRL）水平轻度增高。
5.其他检查
肥胖型PCOS患者常合并血糖、血脂代谢异常。
【病情判断】
PCOS的重点在于判别，患者可能以各种主诉前来咨询，如痤疮、多毛、月经不调等，接诊医生要有一定的敏感性，做相关激素水平的检测以及超声检查来排除。
对于近期或远期有生育要求的患者，保护生育功能非常重要，可以转介专科医生制订个体化的治疗方案。
【治疗要点】
1.生活方式干预
是PCOS患者首选的基础治疗，尤其是对合并超重或肥胖的PCOS患者。主要指控制体重和增加体育锻炼。
2.调整月经周期
可采用口服避孕药和孕激素后半周期疗法，有助于调整月经周期、纠正高雄激素血症，改善高雄激素的临床表现。周期性撤退性出血还可以改善子宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生。
3.改善胰岛素抵抗
适用于有代谢异常的PCOS患者，常用的有二甲双胍，为胰岛素增敏剂。
4.促进生育
适用于有生育要求的患者。注意做好孕前咨询，在孕前控制好体重、血糖、血压，减重是肥胖PCOS不孕患者促进生育的基础治疗。在代谢和健康问题改善后仍未排卵者，可予药物促排卵。
5.腹腔镜卵巢打孔术（LOD）
不常规推荐。
6.体外受精-胚胎移植（IVF-ET）
是PCOS不孕患者的三线治疗方案。PCOS患者经上述治疗均无效时或者合并其他不孕因素（如高龄、输卵管因素或男性因素等）时需采用IVF治疗。
【预防保健】
1.远期并发症的预防
对于PCOS患者的治疗不能仅局限于解决当前的生育或月经问题，还需要重视远期并发症的预防，应对一些与并发症密切相关的生理指标进行随访，例如糖尿病、代谢综合征、心血管疾病，做到疾病治疗与并发症预防相结合。在年轻、长期不排卵的PCOS患者，子宫内膜增生或子宫内膜癌的发生风险明显增加，应引起重视。进入围绝经期后，因长期无排卵导致的孕激素缺乏会增加子宫内膜病变的发生风险，已有的代谢异常也会加重，均需引起重视。
2.心理疏导
由于激素紊乱、体形改变、不孕恐惧心理等多方面因素的联合作用，PCOS患者心理负担增加。在临床诊疗过程中，医务人员应在尊重隐私和良好沟通的基础上，评估其心理状态并积极引导，调整、消除患者的心理障碍，并在必要时结合实际情况，通过咨询指导或互助小组等形式给予患者合理的心理支持及干预，尤其是对于有暴饮暴食、自卑、有形体担忧的肥胖PCOS患者。
五、经前期综合征
经前期综合征（premenstrual syndrome），系指妇女在月经黄体期周期性反复出现躯体症状、精神症状和行为改变，月经来潮后，症状自然消失。其发生率为30%～95%，约8%的症状严重者要治疗。
【临床表现】
主要症状有精神情绪不安、乳房胀痛、食欲增加、下腹痛、腹胀气、水肿或体重增加、月经失调、头痛、恶心或呕吐、性欲增强、周身酸痛、手指颤抖以及阴道发痒等。
【诊断要点】
1.症状发生在经前1～14天，必须连续发生4个月以上者方可诊断为此症。月经后症状即消失。
2.非精神疾病。
3.未曾接受激素治疗者。
4.非妊娠状态。
【病情判断】
经前期综合征一般更倾向于心理因素，而非生理因素。对于自我感觉差、用药症状缓解不明显的患者，在除外器质性疾病后，应及时转介给心理科医生治疗。
【治疗】
治疗原则主要是对症治疗，目前各种治疗多处于试用阶段，有倾向于采用生物-心理-社会综合方法治疗。
1.心理疗法
通过心理咨询技术，解除精神压力与顾虑，给予疏导和安慰。并配以适当文体活动，鼓励患者自身掌握发病规律及防止措施。
2.药物治疗
（1）维生素：
是治疗经前期综合征的常用药，口服维生素B6能改善症状，但尚不能从临床治疗效果中证实它的疗效。
（2）利尿剂：
因为经前期综合征有水潴留，患者下肢有肿感，故利尿药被推荐使用，如螺内酯。
（3）溴隐亭：
黄体期每天5mg，可以改善水肿、乳房胀痛，情绪也有好转。
（4）抗抑郁剂和抗焦虑剂：
应用于有明显抑郁或焦虑的患者。
（5）其他：
如口服避孕药通过抑制排卵缓解症状，或使用促性腺素释放激素类似物（GnRH-a）达到药物切除卵巢的作用。
【预防保健】
1.心理调适比药物治疗更重要。
2.学习月经生理知识，消除对月经的恐惧、厌烦等负面认知。
3.注重家庭关系建设，和谐的家庭关系和夫妻关系会有助于心理健康。
六、绝经综合征
绝经综合征（menopause syndrome）是指妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状。绝经分为自然绝经和人工绝经。自然绝经指卵巢内卵泡生理性耗竭所致的绝经；人工绝经指两侧卵巢经手术切除或受放射治疗所致的绝经。人工绝经患者更易发生绝经综合征。围绝经期妇女约1/3能通过神经内分泌的自我调节达到新的平衡而无自觉症状，2/3妇女则可出现一系列性激素减少所致的症状。
【诊断要点】
（一）早期症状
1.月经改变
大多数妇女月经变化从40岁左右开始，绝经年龄平均为49.5岁。月经异常情况主要发生在46～55岁年龄段。
2.泌尿生殖道改变
生殖器官开始萎缩，黏膜变薄，易发生老年性阴道炎及性交疼痛，尿失禁等。
3.相关的神经系统症状
如睡眠障碍、抑郁、焦虑等。强迫症状、人际关系敏感、精神病性及主观支持等心理改变亦不少见。
4.潮热
是围绝经期综合征妇女血管舒缩最常见症状，绝经后逐年下降。潮热症状多数持续1～2年。
（二）远期症状
1.心血管系统变化
血压易波动，常出现高血压、心前区闷痛不适、心悸、气短，动脉硬化发生率增加，冠心病发病率也上升。流行病学研究显示，围绝经期至绝经后女性冠心病的发病率、死亡率较绝经前升高4倍。
2.骨质疏松
围绝经期骨痛发生率为77%，且低雌激素状态下钙质的吸收和沉积都会降低，导致绝经后妇女大多在绝经数年之后逐渐出现骨质疏松。
【病情判断】
凡是需要进行绝经激素治疗（MHT）治疗的，均须由专科医生制订用药方案和随访方案。
伴有严重心理障碍的患者同时应转介给心理科医生治疗。
【治疗】
2013年国际绝经学会发表的指南中将“激素替代治疗”（HRT）更新为MHT。目前全球基本共识，均强调MHT是缓解绝经相关症状的最有效的方法，但由于MHT并不是任何人、任何时间都可以应用，作为医疗措施应有其相应的适应证和禁忌证。
（一）MHT的适应证（中国指南）
1.绝经相关症状
月经紊乱、潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦，情绪障碍如易激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等。
2.泌尿生殖道萎缩的相关症状
阴道干涩、疼痛、性交痛、反复发作的阴道炎、排尿困难、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急。
3.低骨量及骨质疏松症
包括有骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症。
（二）MHT的禁忌证（中国指南）
1.已知或可疑妊娠。
2.原因不明的阴道出血。
3.已知或可疑患有乳腺癌。
4.已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤。
5.患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）。
6.严重的肝、肾功能障碍。
7.血卟啉症、耳硬化症。
8.已知患有脑膜瘤（禁用孕激素）。
（三）MHT的慎用情况
慎用情况并非禁忌证，但是在应用之前和应用过程中，应该咨询相应专业的医师，共同确定应用MRT的时机和方式，同时采取比常规随诊更为严密的监测措施。包括子宫肌瘤、内异症、子宫内膜增生史、尚未控制的糖尿病及严重的高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史等。
【预防保健】
1.认识衰老是一个必经的人生过程，正确认知绝经的到来，掌握相关知识。
2.在心理上做好准备。
3.倡导积极的生活方式，保持适量的运动，保持人际交往和社会接触，有助于平稳度过围绝经期。
4.对激素药物要有正确的认知，在没有禁忌证而且自觉症状严重的病例里，按照规范使用激素药物，效果是十分明显的，也是安全的。
（花 琪 戴 云）