六、胰岛细胞
（一）胰岛细胞分类
成熟胰腺可细分为内分泌组织和外分泌组织。外分泌组织占胰腺质量的95%以上，由腺泡和导管细胞组成。内分泌组织即所谓的朗格汉斯岛（胰岛），占胰腺质量的5%，分布在外分泌腺组织内。胰岛由五种不同的内分泌细胞类型组成：
1.α细胞
约占胰岛细胞的24%～40%，分泌胰高血糖素。
2.β细胞
约占胰岛细胞的60%～80%，分泌胰岛素。
3.PP细胞
约占胰岛细胞总数的6%～15%。分泌胰腺多肽，
4.δ细胞
约占胰岛细胞的1%，分泌生长抑素。
5.ε细胞
分泌ghrelin，胃饥饿素。
生理上，α细胞和β细胞协同作用来调节血糖水平。高血糖下，β细胞释放胰岛素，刺激外周组织（肝脏、肌肉和脂肪组织）对葡萄糖的摄取。相反，低水平葡萄糖可刺激α细胞释放胰高血糖素，刺激肝脏中的糖原分解，应对禁食或运动期间的低血糖。迄今为止，PP细胞、δ细胞和ε细胞的功能仍不明了。
（二）胰岛细胞间的相互影响
胰岛非β细胞，α细胞、δ细胞和PP细胞是胰岛结构和细胞间通讯的重要组成部分。在α细胞中，胰高血糖素存在于电子致密颗粒中，颗粒胞吐作用是通过细胞膜的P/Q型Ca2+通道实现。δ细胞通过旁分泌释放具有神经激素样作用的生长抑素，可能在胰岛内通讯网络中发挥重要作用。PP细胞分泌胰多肽，可通过不明机制改变胰岛素和胰高血糖素的分泌。啮齿动物糖尿病模型、灵长类糖尿病和人类1型和2型糖尿病的胰岛结构受到破坏，出现α细胞数量增加，非β细胞迁移到胰岛的中心区域。在糖尿病患者中，非β细胞的转分化随着激素含量的变化，表明胰岛细胞具有可塑性，但细胞功能可能受到损害。了解糖尿病相关的胰岛结构紊乱如何影响胰岛细胞内的通讯，可以阐明非β细胞如何有助于控制胰岛功能。
胰岛毛细血管（主要由胰岛血管内皮细胞组成）是增强胰岛β细胞存活和功能的重要信号来源。在2型糖尿病及其动物模型中，这些胰岛内皮细胞存在形态学和功能异常的证据。在糖尿病中，胰岛毛细血管增厚、扩张和破碎是胰岛内皮细胞表达炎症和活化的标志物。体外数据表明，这种功能失调的胰岛内皮细胞表型可能导致β细胞胰岛素释放受损。
（三）胰岛内的炎症细胞
1.β细胞应激
细胞内胆固醇、人胰岛淀粉样多肽、糖毒性、脂肪毒性或炎性细胞因子通过激活内质网应激或氧化应激诱导β细胞应激。在响应内质网应激时，未折叠蛋白反应的三个分支被激活，启动参与炎症途径的多种不同基因的表达，如细胞因子、趋化因子或IL。另一方面，氧化应激诱导过多的活性氧产生，从而激活几种炎症信号级联，从而导致炎症。促炎分子的表达可能吸引局部炎症细胞，进一步加剧局部炎症，引起β细胞凋亡和2型糖尿病。
对于1型糖尿病来说，对β细胞的自身免疫反应似乎开始于胰腺淋巴结，在胸腺中逃避阴性选择的胰腺淋巴结T细胞首先遇到树突状细胞所呈现的β细胞抗原。胰岛素原是早期糖尿病的重要抗原，T细胞通过循环迁移到胰岛，并在胰岛周围形成胰岛素炎。胰岛炎中的T细胞对胰岛抗原是特异性的，而不是旁观者。致病性CD4+T细胞可识别胰岛内局部产生的胰岛素原肽，CD8+T细胞分化为效应细胞T细胞，然后主要通过孔粒酶途径杀死β细胞。
2.T细胞的作用
β细胞受到各种因素的破坏过程中，释放的自身抗原由抗原呈递细胞呈递。然后CD4+ T细胞，CD8+ T细胞和NK细胞被激活，CD4+ T淋巴细胞分化为Th1、Th2、Th17和Treg细胞。Th1细胞可通过产生IL-2和IFN-γ来破坏胰岛β细胞并加速1型糖尿病M的进程，IL-2可预防糖尿病，同时它可激活CD8+ T细胞和Treg。此外，IFN-γ可以通过信号转导和转录激活因子（STAT1）途径破坏β细胞，又通过IRF-1途径保护β细胞，起双重作用。Th2细胞主要产生IL-4和IL-10，它们负责强抗体的产生，具有保护作用。Th17可以通过分泌IL-17来破坏胰岛β细胞。
Treg细胞被认为在1型糖尿病的发病机制中发挥预防作用，与Teff细胞相协同，Treg细胞的失效在1型糖尿病的发展中起关键作用。NK细胞通过NK细胞标记物（例如NKp46和KIR）的相互作用参与直接杀死β细胞。此外，CD8+ T细胞通过分泌诸如Fas的蛋白质和诸如TNF-α和IFN-γ的细胞因子而促进1型糖尿病的发展。
3.B细胞的作用
1型糖尿病患者的中枢和外周耐受机制受损，外周积累有较多的自身反应性B细胞。这些细胞通过进入胰腺或胰腺淋巴结参与疾病，它们将抗原呈递给胰岛反应性CD4+和CD8+ T细胞，导致细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte, CTL）介导的杀伤β细胞。尽管胰岛抗原反应性B细胞产生自身抗体分泌细胞，但它们对1型糖尿病病理学的最重要贡献似乎是向T细胞呈现自身抗原，而胰岛反应性B细胞的耐受性丧失还与某些遗传多态性有关。
到目前为止，1型糖尿病中针对B细胞的治疗试验仅限于利妥昔单抗的应用，但成效有限，这表明需要采用其他策略。通过靶向除CD20以外的分子来抑制B细胞功能的策略和旨在靶向胰岛特异性B细胞（例如胰岛反应性B细胞，同时保留非胰岛特异性B细胞）的方法，可能是有效的治疗方法，是未来的研究方向之一。