二、糖尿病肾病的病理评价系统
（一）肾小球损伤评估及病理分型
在病理上对糖尿病肾病的病变程度进行比较详实客观的评价，对于其临床进程及预后有预测意义。糖尿病肾病的病理评估长期缺乏一个有效的分级系统，而其他的肾炎如IgA肾病或狼疮性肾炎均存在较为公认的分型，且随着对疾病认识程度的加深而不断更新完善。糖尿病肾病最初的分型仅根据病理是否出现系膜结节硬化而分为弥漫型糖尿病肾病及结节型糖尿病肾病，这种分型方法较为粗略，缺乏对病变的相对量化，更重要的是缺乏对早期病变的定义，因而对糖尿病肾病早期病例的诊断没有指导作用。2006年国际肾脏病理学会研究委员会（Research Committee of the Renal Pathology Society, RPS）提出糖尿病肾病的分型问题，于2008年9月在荷兰莱顿大学进一步讨论，随后2010年在JASN上发表专家共识，该分型又称为糖尿病的TERVAERT分型。根据光镜和电镜下的病理改变，将糖尿病肾病分成了以下4型，分述如下：
1.Ⅰ型
为糖尿病肾病的早期改变，此时患者可无明显白蛋白尿。光镜表现轻微，或仅出现非特异性改变，无明显系膜区增宽，小血管壁可出现透明变性。诊断的重要依据是透射电镜肾小球基底膜的平均厚度>430nm（大于9岁男性）或>395nm（女性），肾小球基底膜增厚是细胞外基质成分聚集的结果，包括胶原Ⅳ、层黏连蛋白、纤维连接蛋白等。由于肾小球的基底膜在出生后随着年龄的增加而逐渐增厚，至9周岁以后大致相当于成人水平，故上述厚度仅适用于年龄大于9岁的患者。而年龄小于9岁的儿童患者，需要参考其相应年龄段的正常值范围作出诊断。
2.Ⅱ型
相当于前述“弥漫型糖尿病肾病”。系膜增宽是指系膜区细胞外基质聚集至少大于2个系膜细胞核的范围，当系膜增宽使其范围大于其所支撑的毛细血管腔面积时称为重度增宽。此型内分为2个亚型，当25%以上的系膜区轻度增宽时为Ⅱa；当25%的系膜区重度增宽时为Ⅱb。
3.Ⅲ型
至少可观察到一个肯定的K-W结节，伴有不超过50%的肾小球硬化。结节常常出现在系膜区增宽的基础上，提示患者病程较长且预后不良。需要注意的是，系膜结节硬化的改变并非糖尿病肾病所特有，很多肾小球疾病都可以出现非常类似于糖尿病肾病的K-W样结节，需综合免疫病理、超微病理改变及临床表现能够协助鉴别诊断，详见后述。
4.Ⅳ型
超过50%肾小球硬化，并且临床和病理表现提示为糖尿病所致的肾小球硬化。由于糖尿病肾病时血管病变明显，患者常合并缺血性肾损伤。诊断时需要区别小球的硬化是由糖尿病肾病的细胞外基质严重聚集所致，还是由于伴发的高血压导致的缺血性硬化。
4型糖尿病肾病病理分型特点见表8-2-1。
表8-2-1 糖尿病肾病病理分型
（二）肾间质损伤评估及评分
糖尿病肾病时随着疾病的进展会出现不同程度的肾小管间质损伤。
1.早期糖尿病肾病肾小管损伤
糖尿病肾病时的小管损伤是否仅仅是继发于肾小球损伤？早在1999年就有学者研究认为糖尿病肾病时存在非肾小球机制介导的小管间质损伤。研究发现糖尿病肾病时，近端肾小管的损伤在糖尿病肾损伤过程中发挥一定的作用，称为糖尿病肾小管病（diabetic tubulopathy, DT）。由于近端小管所处的位置，使其腔侧缘直接暴露于肾小球滤过的高糖原尿环境，基底部则暴露于管周毛细血管内的高糖血液，受到高糖及糖基化产物为代表的潜在的损伤因子的作用而发生炎症和促纤维化反应。此外，还有一些其他的因素如局部的内皮素、血管紧张素及内皮细胞生长因子的激活和一氧化氮的减少，使出入球动脉收缩引起血流动力学改变等。组织学上表现为肾小管上皮细胞显著肥大，小管基底膜增厚，间质单个核细胞浸润。这些肾小管病变的进一步发展就会出现明显的肾小管萎缩和间质纤维化。在糖尿病大鼠动物模型中尚能观察到肾小管上皮细胞内脂褐素颗粒增加、空泡变性及核下脂质空泡等改变。
2.临床糖尿病肾病的肾小管间质炎症和纤维化
当糖尿病肾病进入显著蛋白尿后，常常出现明显的小管间质慢性化病变。当患者合并存在高血压时，小管间质也可以合并缺血性改变。TERVAERT分型还同时对肾小管间质和血管的病变程度进行了半定量评估。根据肾小管萎缩和间质纤维化（tubular atrophy and interstitial fibrosis, IFTA）的范围进行评分，当IFTA的范围小于25%的区域时评分为1分，IFTA的范围在25%至50%之间时评分为2分，IFTA的范围大于50%的区域时评分为3分。糖尿病肾病时间质炎症细胞的浸润以T淋巴细胞为主，伴有少量巨噬细胞。当间质炎症细胞的浸润仅出现在IFTA区域时计为1分，而IFTA的范围以外出现明显的炎症细胞浸润时为2分（表8-2-2）。多数情况下，小管间质慢性病变的程度与小球硬化的程度相匹配。当出现两者病变程度显著不平行时，需要寻找有无合并其他因素如药物等导致的肾小管间质损伤。
（三）肾血管损伤评估及评分
肾小动脉的玻璃样变在糖尿病肾病时非常常见，但并非糖尿病肾病所特有的病理改变。其他疾病如高血压肾病、慢性钙调磷酸酶抑制剂类药物毒性时也可以出现类似改变。TERVAERT分型根据血管病变的程度对血管病变包括出入球细动脉和小动脉进行了单独的评分。当细动脉的玻璃样变性累及1条细动脉为1分，1条以上细动脉受累时计为2分，不论受累的细动脉为入球或出球细动脉。文献报道细动脉的透明变性与尿微量白蛋白显著相关并且与疾病的进展有关。当出现较大的小动脉时（包括小叶间动脉与弓状动脉），还应该评估这些小动脉有无动脉硬化的改变，根据小动脉内膜有无明显增厚及其与动脉的中膜（平滑肌层）的厚度的比例进行评价，当动脉内膜增厚的程度未超过中膜的厚度时计为1分，内膜显著增厚且超出中膜的厚度时计为2分（表8-2-2）。
（四）糖尿病肾病病理评估的临床价值
1.肾小球病变与肾脏预后关系
病理分型中将肾小球体积增大、弥漫性肾小球基底膜增厚、系膜增生、K-W结节形成、足细胞密度及数量减少、渗出性病变定义为糖尿病肾病的肾小球病变。根据形态学计量方法显示早期肾小球基底膜增厚与糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率增加具有明显相关性，而系膜增生程度则与后期肾小球滤过率下降密切相关。另一研究显示，肾小球病变为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ的2型糖尿病患者，5年肾脏生存率分别为100.0%、90.1%、75.4%、39.0%和15.3%，经过单因素COX分析显示肾小球病变分期与肾脏生存率和肌酐倍增均明显相关，是影响肾脏预后的独立危险因素。
表8-2-2 糖尿病肾病小管间质及血管评分标准
注：IFTA：tubular atrophy and interstitial fibrosis肾小管萎缩和间质纤维化。
2.肾小管萎缩与间质纤维化与肾脏预后的关系
间质纤维化的程度与蛋白尿和高血压的水平直接相关，并与肾小球滤过率呈负相关。对于1型糖尿病患者而言，肾小管间质病变通常与小球病变严重程度平行，仅在晚期出现小管间质纤维化；但对于2型糖尿病患者而言，大部分患者小管病变程度与小球病变程度不匹配。我国学者研究发现，经血压、蛋白尿、eGFR校正后，IFTA与肾小球病变均为决定2型糖尿病患者肾脏预后的独立危险因素；此外，当剔除早期肾小球病变（Ⅰ期及Ⅱa期）患者后，IFTA成为唯一独立危险因素；提示肾小管间质病变在晚期糖尿病肾病患者疾病进展中起关键作用。
3.肾间质炎症指标与肾脏预后的关系
在糖尿病肾病发展的各阶段中均伴随着不同程度的间质炎症反应。RPS分型根据间质炎症与IFTA的相关性对肾间质炎症进行评分，研究显示该指标与肾脏预后相关，但并非独立危险因素。
4.肾血管病变指标与肾脏预后的关系
既往研究显示入球细动脉透明变性的炎症程度与球性硬化的比例显著相关。RPS分型根据动脉透明变性的所在节段、数量和内膜增厚的程度分别对肾小球和小叶间动脉病变进行评分。糖尿病肾病中动脉病变是否与肾脏预后相关，目前现有研究结论并不一致，这可能与不同研究所纳入的研究对象存在差异有关。
（五）病理评价系统的局限性
1.糖尿病肾病病理报告的标准化
糖尿病肾病标准化规范的病理报告不但对患者的诊断、治疗起重要的作用，而且规范化标准化的描述和诊断对临床科研也起关键的作用。病理报告的标准化和规范化首先要有病理技术上的标准化和规范化。
（1）病理技术的规范化：
糖尿病肾病的TERVAERT分型规定在病理技术上注意以下事项：①切片需行全套HE、PAS、Masson和PASM染色；②标本中肾小球数量>10个（不含组织边缘结构不完整的肾小球）；③免疫荧光须包括IgA、IgG、IgM、C3、C1q和kappa及lambda轻链；④必须行电镜检查；⑤须除外糖尿病与其他肾小球疾病合并存在的情况。基于标准化的制片技术才能进行下一步报告的标准化。
（2）病理报告描述的规范化：
光镜报告中要对取材是否达到诊断的需要进行记录，并描述肾小球的体积、总数、硬化及节段硬化病变的小球数量及比例，糖尿病其他各种病理改变是否存在，如系膜增宽及其范围和程度，K-W结节是否出现，其分布及比例如何，单一出现还是与其他病变一起组合出现，内皮细胞有否增生，渗出性病变是否存在，基底膜的厚度有无增加；肾小管急性病变和慢性病变及其范围，肾间质纤维化病变的有无和范围，炎症浸润的细胞种类和范围，浸润的区域是否局限于纤维化区域；肾小动脉硬化性病变及其程度，细动脉玻璃样变是否存在及范围和程度等。免疫病理也应详细记录肾小球的数量，免疫荧光阳性指标的种类、强度及沉积部位，是否存在小球以外的沉积，阳性方式是否为渗出样或有明确定位的特异性沉积。电镜标本应全面观察至少1个非硬化肾小球，记录基底膜的厚度情况，系膜区基质有无增宽，球内各部位有无明显沉积物，足突融合的范围等。病理诊断的结论应结合临床病史，明确是否符合糖尿病肾病，确诊的患者应根据小球病变进行明确的分型，并进行小管间质病变及血管病变的评分。如存在伴随情况如缺血性肾损伤，也应在报告中体现。合并其他肾小球肾炎如IgA肾病或膜性肾病等免疫复合物介导的肾小球肾炎时，也应做出相应的诊断，并根据临床表现对糖尿病肾病和非糖尿病肾病在患者的临床过程中的作用的主次做出述评。
2.TERVAERT病理分型的局限性
该分级系统的提出，对糖尿病肾病的诊断和治疗提供了一个很好的统一的标准。分型提出后，相继有文献报道对该分级系统对临床及预后的指导意义进行验证。分级中Ⅳ级患者显示eGFR最低，并且5年的肾脏存活率在Ⅰ级和Ⅱa级达到100.0%，随着分级的增加而逐渐下降，在Ⅱb为75.0%，Ⅲ级患者则下降至66.7%，Ⅳ级患者则仅38.1%，提示该分级与糖尿病肾病的预后有很好的相关性。Cox比例风险回归模型分析显示高级别的小球病变和小管间质病变相对危险度显著升高，提示TERVAERT’s糖尿病肾病的病理分型是判断预后的有用指标。也有文献持不同观点，如国内的研究证实仅IFTA是2型糖尿病肾病肾脏预后的预测因素。日本的文献对69例单纯的糖尿病肾病患者平均随访59个月，采用该分型评估小球病变、IFTA、间质炎症、动脉玻璃样变等，显示仅间质纤维化、小管萎缩和间质炎症细胞浸润是肾脏预后的预测因素，且Ⅱa和Ⅱb型与Ⅲ型的肾脏预后无明显差别。该分型的价值尚需更大样本的数据进行验证，随着研究资料的积累，分型会得到不断完善和更新。
RPS提出的病理分型标准对建立一个临床实用的糖尿病肾病病理标准而言，迈出了突破性的第一步，但围绕该标准也存在一定的争议。首先，该标准未经临床病理的推导与充分验证。其次，该标准将1型糖尿病和2型糖尿病肾脏损害纳入同一个病理分型标准。尽管二者的肾脏损害均表现为蛋白尿、高血压和肾功能损害，但其在发病机制、临床进程和对治疗的反应上均存在较大差异，反映在肾脏病理表现上后者具有更大的异质性，因此同一病理改变对二者预后的意义可能并不完全相同。再次，该标准主要基于肾小球基底膜增厚、系膜增生、K-W结节和球性硬化等四种病理改变对肾小球病变进行简单分期，并未囊括渗出性病变、足细胞病变等病理改变。部分没有经典的糖尿病肾小球病变而出现蛋白尿的患者，足细胞结构的改变可能是导致蛋白尿增加的主要原因。此外，这些问题都有赖于进一步的研究进行解答。