第九节 钙调磷酸酶抑制剂肾毒性病理改变

自从钙调磷酸酶抑制剂（CNI）应用以来，急性排斥反应的发生明显减少，然而，实践也发现钙调磷酸酶抑制剂可能带来移植肾功能减退和结构不可逆的损伤。一般认为钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性与剂量相关，但部分患者的个体敏感性极高，或存在一些危险因素，因此即使剂量很低时，同样可出现肾毒性作用。常用的钙调磷酸酶抑制剂指环孢素（CsA）和普乐可复（FK-506），由于对FK-506的了解少，下文主要指CsA。

有作者将钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性分为三类：①急性肾毒性；②慢性肾毒性；③微血管病（表5-18）。

CsA肾损害的发生率及出现时间

CsA造成肾小管中毒的发生率为9%～37%，ARF伴弥漫间质纤维化的发生率为0～19%，条索状的间质纤维化和CsA相关的动脉病变发生率则分别为5%～50%和5%～30%不等。

肾移植后2周，约43%的肾活检标本中可见肾小管中毒的形态学改变，移植后3年以上者检出率降至5%，CsA相关的动脉病变在移植后第1周即可出现，第2周的检出率为12%，移植后3年则可增至38%；从中可见，肾小管中毒的形态学改变多发生在急性期，而血管及间质纤维化则一般为长期用药的后果。

1.病理改变

（1）光镜

1）肾小球病变：常为小动脉病变延伸至肾小球所致。重度、中度及轻度病变引发肾小球病变的发生率为分别65%、45%和25%，肾小球病变通常是局灶性，包括袢皱缩呈缺血性改变，肾小球硬化，偶见呈环状硬化（图5-30），罕见病例可见典型的血栓性微血管病的特征性病变。总之，肾小球病变的形态改变多种多样，包括：①纤维蛋白或血小板性血栓；②血管极见血栓和增生性病变；③溶血性尿毒症样病变；④系膜溶解；⑤FSGS样病变等。

2）肾小管病变：镜下见不同程度的急性肾小管坏死的形态学改变，包括肾小管上皮细胞坏死、核固缩、刷状缘脱落，坏死的小管细胞脱落致管腔内及广泛钙化；小管扩张及上皮细胞再生。有时也可仅见小管上皮细胞等立方的空泡变性（图5-31），除近端小管S1、S2段外，有时S3段也可见到等立方的空泡。空泡形成与滑面内质网扩张有关。

包涵体、巨大线粒体及微钙化则为CsA肾小管病变较特征性病变。巨大线粒体主要见于近曲小管S1或S2段。分布常不均匀，一些小管切面可见许多大线粒体，而邻近小管上皮细胞内则罕见。大线粒体常位于细胞核内，体积可为细胞核的1/2，呈圆形、卵圆形，偶尔雪茄形，常见嵴，含包涵体、巨大基质粒及脂滴，有时易误为吞噬性溶酶体，小管腔内也见巨大线粒体。

光镜下微钙化呈圆形、新月形或不定形，单个发生，有时成簇出现，它们为肾小管上皮细胞坏死的痕迹，也有人提出是T-H糖蛋白管型钙化的结局。

3）间质病变：急性中毒常见管周毛细血管充血，慢性期肾皮质可见不规则灶性或条索状分布的小管萎缩和间质纤维化（少尿期持续>2～3周，则可见间质弥漫性纤维化）（图5-32）。萎缩的小管基膜常增厚（少数小管基膜也可变薄），纤维化的间质中可见单核细胞浸润。重度小管萎缩及间质纤维化时，常见小球球性废弃。

4）血管病变：动脉和小动脉平滑肌常见非特异性的空泡变性。典型的血管病变分为两种，一种为环形或结节状的“内渗”透明物，沉积于小动脉壁（图5-33），替代坏死的平滑肌细胞，内渗的透明样蛋白常常突向外膜或血管壁的外侧，似珍珠或戒指状，有的则可穿透小动脉壁引起血管腔狭窄或闭锁。第二种病变较罕见，动脉和小动脉内皮下黏液样增宽，电镜观察可见增宽的内膜下区域中无定形的物质沉积。弓状动脉以上的血管多不受累，罕见病例可见动脉和小动脉栓塞性病变。

重复活检证实，停用或减撤CsA后小动脉病变仍继续进展，若血管全层受累，则由瘢痕替代，并逐渐融合消失，若小动脉不全受累则蛋白沉积逐渐减少，小动脉管腔通畅，重建，仅见管壁增厚，基膜样物质增加。

（2）免疫荧光：

无助于诊断，多为非特异性沉积。

（3）电镜：

肾小管病变如巨大线粒体、包涵体等可在电镜下观察，然而由于电镜制作、观察较费时，只能做为研究的一种手段。

2.鉴别诊断

肾小管病变如等立方的空泡变性需与肾脏缺血性损伤时出现的粗大、不规则的空泡变性相区别。如活检前患者曾使用对比剂时，则等立方空泡变性不能作为CsA中毒的指标。急性肾小管坏死所致的肾小管上皮细胞坏死的微钙化较CsA所致的微钙化灶大，如果肾组织中单独见微钙化，不能做为CsA中毒时肾小管病变的依据。

CsA相关的小动脉病变应注意与高血压或糖尿病患者小动脉透明样变性相鉴别。后二者完整的平滑肌细胞内可见局灶的结节状沉积物，而CsA相关的小动脉病变可见环状或结节状的透明物取代坏死的平滑肌细胞（电镜下最为清晰）。CsA中毒所致的肾脏病变，不仅要与慢性排斥反应相鉴别，还应与移植排斥的血管病变相鉴别（表5-19～表5-22）。

本章对肾移植病理作了较系统的阐述，肾移植患者即使在病情稳定期也应常规做肾活检，以了解组织学变化。应全面分析肾活检标本中肾小球、肾小管、间质、血管和髓质病变；注意炎症细胞浸润的部位、类型及程度；每种结构（肾小球、小管、间质、血管）急性炎症性硬化和萎缩性病变的轻重。总之，移植肾活检病理分析是临床与基础的桥梁，组织学描述必须结合临床资料，包括移植后活检时间，供体是否存在疾病，受者肾脏原发疾病，灌注情况以及血清肌酐，蛋白尿，免疫抑制剂治疗，是否存在感染，血常规改变等，并结合其他临床指标综合分析，才能做出最终诊断。

（陈惠萍　苏华　朱红艳　贺倩　郭晖）