第三章　脊柱、四肢、骨骼及周围神经系统疾病

第一节　成骨不全症（osteogenesis imperfecta）

【病名】

成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI），又称脆骨病（brittle bone disease，fragilitas ossium）、Vrolik 病（Vrolik disease）。 民间昵称“瓷娃娃”。

【病理与临床】

1.本病是一种由于构成人体骨骼的最重要有机质——Ⅰ型胶原蛋白（type Ⅰ collagen）合成或加工异常所引起的罕见遗传性骨骼（结缔组织）疾病。其特征是骨密度低下、骨脆性增加及容易反复发生骨折，常合并其他先天性异常与代谢障碍。本病已列入国家卫健委等五部门公布的«第一批罕见病目录»，其发病率因分型而不同，约为每1.5万到2万名新生儿中1例。

2.本病的病因尚不完全清楚。Ⅰ型胶原蛋白由2个α1链和1个α2链组成，并形成刚性三螺旋结构，是构成骨骼、皮肤、肌腱、瓣膜等组织的主要蛋白。本病遗传模式包括：常染色体显性（AD）、常染色体隐性（AR）、X连锁遗传，其中以AD最为多见。目前发现多个基因突变与本病有关，其中编码Ⅰ型胶原蛋白的COL1A1和COL1A2基因突变最常见。本病的分型尚未统一，详见相关专著。目前较多采用的是国际骨骼发育异常学会的分型（Ⅰ～Ⅳ或Ⅰ～Ⅴ型），各型的遗传方式与相关致病基因如下：

（1）Ⅰ型[不变形型（nondeforming OI）]：最轻、最常见。常染色体显性遗传者相关基因为COL1A1，COL1A2；X 连锁（X-linked）遗传者相关基因为PLS3。

（2）Ⅱ型[围产型（perinatal）]：最严重。常染色体显性或隐性遗传。相关基因为COL1A1，COL1A2，CRTAP，LEPRE1，PPIB，BMP1。

（3）Ⅲ型[逐步变形型（progressively deforming）]：严重程度介于上二型之间。常染色体显性或隐性遗传。相关基因为COL1A1，COL1A2，CRTAP，LEPRE1，PPIB，FKBP10，SERPINH1，SERINF1，WNT1。

（4）Ⅳ型[温和型（moderate）]：常染色体显性或隐性遗传。相关基因为COL1A1，COL1A2，CRTAP，FKBP10，SP7，SERPINF1，WNT1，TMEM38B。

（5）Ⅴ型[骨间膜钙化或肥厚性骨痂型（calcification of interosseous membrane or hypertrophic callus）]：常染色体显性遗传。相关基因为IFITM5。亦有文献将此型归类于Ⅳ型。

3.临床表现　从轻微的几乎无症状，到婴儿期出现肋骨骨折与畸形、头颅脆弱及无法正常生活的长骨骨折，甚至早期死亡的重症型——围产型。主要表现为在轻微外力下容易反复发生骨折，并继发骨骼畸形、身材矮小、胸廓畸形等；其他：蓝巩膜，牙本质发育不全，成年后耳聋，心脏瓣膜关闭不全与主动脉根部扩张，全身韧带松弛，容易擦伤，疝及过度出汗等。骨骼影像学表现为骨质稀疏。

4.诊断根据临床表现、骨骼影像学、基因检测等。本病无特异有效治疗方法，主要为补充维生素D、钙剂、双磷酸盐等，骨科手术、康复治疗等对症治疗。

【麻醉管理】

1.本病患者由于反复发生骨折，常需多次外科手术治疗，如Gupta等报道的一例患者曾先后四次在全麻下进行了骨科手术。对重症患者，其麻醉管理十分棘手。麻醉前评估要重点注意以下几方面：①反复骨折造成的身材矮小、脊柱畸形、胸廓畸形等及其对重要器官功能、尤其是对呼吸循环功能的影响。②是否合并其他全身性疾病，如：心脏瓣膜关闭不全（尤其是主动脉瓣关闭不全）、主动脉根部扩张、肺心病、神经系统异常、多汗症、代谢异常、泌尿系结石致肾功能损害、血小板功能障碍等。③麻醉的风险（骨折、出血等）与其分型有关，应熟知疾病的分型，本病Ⅰ型最轻、最常见，Ⅱ型最重，Ⅲ型介于Ⅰ、Ⅱ型之间。Rothschild报道了一组患者（205例），Ⅲ型的麻醉并发症发生率是Ⅰ型的5.6倍。此外，但要注意一些症状似乎并不十分严重的隐蔽形式的本病，麻醉手术医师对此可能并未引起足够重视，在“不经意间”可能对患者造成医源性损害。如：Chin报道了一例Sillence改良分型为Ⅷ型的脊柱侧弯矫治手术患儿，这是一种致死表型，作者强调要特别注意隐性成骨不全可能与严重的致死表型有关。麻醉前必须进行全面的术前检查，包括心电图、超声心动图、肺功能及凝血功能检查。

2.目前有关本病有较多麻醉管理的报道，要注意以下几方面：

（1）气道管理：由于包括颈椎在内的脊柱畸形、可能合并颌面部骨折及继发畸形、牙本质发育不全而易折断，部分患者还可能合并腭裂等先天畸形等，要注意困难气道的可能。Rothschild报道的一组患者中，有1.5%（3/205例）为困难气道。Tripković回顾了26例OI患者、共实施了103例手术与麻醉，其中术中并发症14例，多为气管插管困难。在进行气道管理时应特别注意防止下颌骨、颈椎骨折及牙齿折断。目前有多篇声门上气道工具（喉罩）安全用于本病的报道，视频气道管理工具用于本病亦有一定的优势。

（2）麻醉方法的选择：全身麻醉是本病最主要的麻醉方法，由于有恶性高热的风险（后述），目前多主张采取全凭静脉麻醉（TIVA）。椎管内麻醉用于本病颇有顾虑，有作者建议避免用于OI者，其原因是：潜在的出血风险、脊柱畸形致穿刺困难及局麻药的扩散范围与阻滞平面难以预测等。但亦有较多安全应用的报道（如：Gupta与Onal的报道）；应根据患者的凝血功能与脊柱畸形情况慎重决定。应尽量避免蛛网膜下腔阻滞，局麻药应缓慢、小剂量试探性使用，避免阻滞平面过高。对有适应证的患者，超声引导下区域神经阻滞也是较好的选择。

（3）恶性高热：OI患者麻醉期间容易出现体温升高，但本病是否是恶性高热易感者尚有争议。大多文献建议麻醉管理时要注意其恶性高热的问题，避免氟化醚类吸入麻醉药及琥珀胆碱等触发剂，全身麻醉时采取全凭静脉麻醉。但近年来有较多文献不认为本病与恶性高热有关，其体温升高可能与代谢增高或感染等其他因素有关。也有报道七氟烷等安全用于本病麻醉诱导。由于患者常合并脊柱畸形、作为麻醉医师常难以与其他重叠综合征相鉴别，我们建议临床上应按恶性高热易感者处理。麻醉期间应加强体温监测与管理。

（4）出血与血流动力学管理：Ⅰ型胶原蛋白也是构成血管壁的重要成分，部分患者还合并有血小板功能障碍，OI患者术中容易发生严重出血。Rothschild报道的一组病例中，17%的患者失血量超过预计失血量的10%，而且其发生率与病型有关：Ⅲ型为23.7%（18/76例），Ⅳ型为16.9%（11/65例），而轻度Ⅰ型只有8.5%（4/47例）。患者还容易出现血流动力学波动，Tripković报道的一组病例中，有6例术后心血管不稳；围手术期应加强循环监测与管理。值得注意的是，本病患者还可能有静脉穿刺与静脉导管置入困难。

（5）预防骨折：骨质脆弱、关节韧带过度松弛，除搬运、摆放体位（尤其是俯卧位）、气道管理时避免各种外力损伤外，还应注意各种细节的管理，如：自动血压计袖带测压时过度充气可能是危险的，它可导致骨折，应使用有创测压或可控制充气压力的手动测血压计。要特别注意不要出现压力点，应充分填补与保护。

（郑利民）

参考文献

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