第六章 帕金森综合征神经生化
帕金森综合征包括帕金森病（Parkinson's disease，PD）和多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、皮质基底节变性（corticobasal ganglia degeneration，CBD）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等多种类型。神经递质在帕金森综合征的临床症状中发挥重要作用，为临床治疗决策提供重要的依据，以下就近年来国内外PD、DLB、PSP、CBS和MSA的神经递质方面的研究做简要介绍。
一、帕金森病
多巴胺递质是帕金森病中最主要的神经递质，它参与包括调节运动在内的多种神经功能。
（一）多巴胺
1.黑质纹状体系统在帕金森病发病中的作用
黑质纹状体系统中多巴胺缺失是帕金森病运动障碍的重要病理生理基础。在临床治疗上，补充多巴胺递质是帕金森病治疗的重要方法和手段。
2.多巴胺递质的合成和储存
瑞典科学家Arvid Carlsson确定多巴胺为脑内信息传递者的角色使他赢得了2000年诺贝尔生理学或医学奖。作为神经递质的多巴胺参与多种神经功能。在黑质纹状体系统的多巴胺能神经元中，多巴胺的合成、储存和释放参与了运动过程。多巴胺是由酪氨酸经过两个阶段合成的。神经元从血液中摄入左旋酪氨酸，然后在细胞质内的酪氨酸羟化酶作用下，形成左旋多巴。形成的左旋多巴在多巴胺脱羧酶的作用下，形成了多巴胺。合成的多巴胺储存在单胺类递质囊泡中，这样可以把胞质内的多巴胺浓缩存储起来。同时，因为囊泡内pH低（胞质pH 7.4，而囊泡内的pH 2.0～2.4），可以避免多巴胺被氧化成邻醌（o-quinone）。含有多巴胺的囊泡经过黑质-纹状体束释放到突触间隙，作用在相邻组织的突触后神经元，最后被单胺氧化酶B（monoamine oxidase，MAO-B）和儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol ortho-methyl transferase，COMT）降解成高香草酸。另外，存在多巴胺神经元胞质膜上的多巴胺转运体将释放出去的多巴胺适时、适量地予以回收，这样既达到调节细胞外多巴胺浓度，适应生理活动需要的目的，又能使多巴胺得到重复再利用。
3.在帕金森病中多巴胺的代谢
在多巴胺能神经元中，多巴胺主要是经过MAO-B、COMT和氧化途径来实现其代谢。
在胞质中，过量的多巴胺将会被MAO氧化脱氨降解。MAO存在神经元和胶质细胞线粒体外膜上，可分为MAO-A和MAO-B两种类型。其中MAO-B在5-HT和组胺神经元和星形胶质细胞表达。而MAO-A则主要存在儿茶酚胺能神经元。MAO-A对5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素具有高亲和力；而MAO-B对酪胺和苯乙胺具有高亲和力。此外，MAO-B也以多巴胺、5-HT和去甲肾上腺素作为代谢底物进行降解。关于功能方面，MAO-A被认为在维持胞质低浓度多巴胺中发挥作用，且在氧化应激中起重要作用。纹状体内，多巴胺的代谢主要依靠MAO-B。另一方面，MAO-B在代谢多巴胺的过程中可以产生H2O2，而H2O2可通过Fenton反应产生OH-，从而导致神经元损伤。所以在帕金森的治疗策略中，可以通过给予MAO抑制剂（如雷沙吉兰、司来吉兰）来降低多巴胺的降解代谢，进而提升多巴胺的浓度来改善帕金森病患者症状。
COMT是通过催化多巴胺的甲基，来促进多巴胺的降解。它具有催化功能的区域是C端。在多巴胺的代谢过程中有其他酶的参与，最后形成了高香草酸。最近研究发现，在小胶质细胞和星形胶质细胞中存在可溶性的COMT和细胞膜结合的COMT异构体。COMT还存在于锥体神经元、小脑浦肯野纤维、颗粒细胞和纹状体的棘型神经元中。而研究发现，膜结合的COMT存在于大鼠皮层神经元的细胞体、轴突和突起中。运用COMT抑制剂和多巴丝肼联合用药，可以延长多巴胺的半衰期。
在神经系统中除了MAO-B和COMT对多巴胺进行降解代谢外，多巴胺的氧化代谢也是其重要的组成部分。近期出现了大量关于多巴胺氧化代谢的研究报道。多巴胺氧化后最终形成三种醌类产物：多巴胺醌（dopamine-quinone）、氨基铬（aminochrome）和5，6-吲哚醌（indolequinone）。但是在神经退行性病变中是哪种氧化代谢产物在多巴胺神经能细胞中起主要作用尚未明确。在氧化酶的作用下，首先形成的是多巴胺醌，但是不稳定，存在的时间非常短。多巴胺醌很快跟谷胱甘肽或胱氨酸中的巯基发生反应形成谷胱甘肽化多巴胺。这些产物在帕金森病患者的大脑和脑脊液中可以被检出来。此外，这三种多巴胺氧化代谢产物可直接参与帕金森病的多种发病机制，例如线粒体功能异常、α-突触核蛋白原纤维的形成和稳定、蛋白质降解功能异常和氧化应激反应。另外，这些多巴胺氧化产物可以跟其他蛋白结合形成新的加合物，使相关蛋白失去活性。有研究报道，在家族遗传性帕金森病患者中发现，多巴胺氧化产物可以跟α-突触核蛋白、Parkin蛋白、DJ-1蛋白和UCHL-1（ubiquitin C-terminal hydrolase L1）蛋白相结合，使其失去正常的功能。
4.多巴胺受体与帕金森病
多巴胺受体在帕金森病中是非常重要的，它除参与帕金森病运动障碍症状的调控，也参与非运动症状的调节，如睡眠异常、便秘和痴呆等。
动物实验研究显示，用6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）损伤SD大鼠单侧前脑内侧纵束导致了前皮层多巴胺D1和D2受体表达量显著下降。Namba的团队也研究发现，帕金森病大鼠中前脑内侧束受损区域的多巴胺D2受体出现动态变化。此外，在帕金森病早期（损伤后4周）纹状体D2受体表达是上调的，但随着时间的推移，到了后期（损伤后6个月）多巴胺受体D2呈下降变化。但是也有研究结果是相反的，Sun等研究发现，在单侧纹状体损伤的大鼠中，多巴胺D2受体的表达是持续下降的。Fang等研究发现，在帕金森病早期（纹状体损伤后3～4周），帕金森病鼠的学习记忆能力开始下降。结合Sun和Fang的研究结果提示影响帕金森病鼠纹状体导致的认知功能下降和多巴胺D2受体明显下降有关。在两者之间，可能存在某个调节机制。
临床研究结果跟动物研究相接近。在临床上，用PET/SPECT来研究帕金森病患者多巴胺神经能受体的变化。在帕金森病疾病早期，PET/SPET技术可以通过检测结合上多巴胺受体的物质，来显示多巴胺受体的变化，结果显示在帕金森病患者某些脑区多巴胺D2受体是升高的。随着疾病的进展，当帕金森病患者合并认知功能障碍时，运用同样的方法研究显示，多巴胺D2受体是下降的。这些提示了多巴胺能D2受体与认知功能关系密切。随着帕金森病疾病的进展，研究发现，多巴胺D2受体下降的速度明显高于健康人群多巴胺受体下降速度。Kaasinen等研究证实了在进展型帕金森病的背外侧前额叶皮层、颞叶皮层、丘脑内侧区域内，多巴胺D2受体也显著下降。与正常人群相比较，帕金森病早期没有认知功能下降的时候，脑部背外侧前额叶皮层、颞叶皮层、丘脑内侧区域内多巴胺D2受体没有明显改变。在下丘脑区域，多巴胺D2受体结合能力明显下降，但是跟年龄和左旋多巴的使用当量没有相关性。Mzukawa等研究发现，在后期帕金森病患者中，多巴胺受体的密度在尾状核和壳核明显下降。同时Boleau等研究发现，在单纯帕金森病患者的腹侧纹状体和苍白球中，多巴胺D3受体明显减少。上述这些皆提示多巴胺D2受体参与认知功能的调节。但是，也有一些相反的研究结果，比如Verstappen等研究发现，多巴胺D2受体是升高的；Knudsen等研究发现，在帕金森病患者中尾状核多巴胺转运体和D2受体结合力是显著升高的。因此，在帕金森病患者中认知功能与D2受体的关系需要开展进一步的研究。
在帕金森病中证实多巴胺受体下降，通常也显示认知功能损害和多巴胺受体关系密切。使用多巴胺受体激动剂治疗，可同时提高帕金森病患者的认知水平。在运用6-羟基多巴胺（6-OHDA）损伤黑质纹状体帕金森病大鼠动物模型中，当出现注意力和认知功能下降时，给予多巴胺D2/D3受体激动剂吡贝地尔后，认知功能得到很好的恢复。Costa等研究也得出相似的结果，用多巴胺受体激动剂培高利特和普拉克索后，帕金森病患者的视空间、视物和言语工作记忆能力明显提高。这些研究结果提示，多巴胺受体激动剂可以通过额叶-纹状体环路来缓解帕金森病患者的认知功能。当然也有相反的研究结果，Mehta等研究发现，多巴胺D2受体激动剂舒必利（sulpiride）降低帕金森病患者和健康年轻志愿者的空间认知、空间工作记忆、计划和注意力转换。这提示多巴胺D2受体与帕金森病认知下降一定相关。
相对于多巴胺D2受体，D1受体在帕金森病患者的作用更具有多样性。Sawaguci研究发现，活化猴子额叶皮层多巴胺D1可以易化工作记忆导向的定向运动。用PET技术检查15位非痴呆帕金森病患者的认知和D1受体分布情况，结果发现与帕金森病痴呆患者没有差别。在额叶皮层中，多巴胺D1受体的密度和非痴呆帕金森病患者相比较，没有显著差别。Mattila等研究发现，帕金森病患者尾状核和壳核的多巴胺D1受体是下降的并且跟认知功能下降相关。为了研究D1受体水平与工作记忆的关系，Coata等用培高利特来激活多巴胺D1受体，结果发现帕金森病患者的认知水平提高，这些提示D1受体参与额叶纹状体环路。一项帕金森病患者随机前瞻性多中心研究结果提示多巴胺受体D1和D2与认知功能相关。
（二）5-HT系统
5-HT是来源于色氨酸的生物活性物质，并且广泛存在周围组织和脑组织。在外周组织中，它可以促进血管收缩、血小板凝固和调节胃肠功能等。与外周相比较，在脑组织的5-HT仅占2%。但是5-HT对控制中枢神经系统的功能发挥着极其重要的作用，包括调节精神和心理情绪、感觉运动整合、认知功能和调节内分泌和自主神经。
在中枢神经系统中，5-HT能神经元位于脑干的中缝核，并且投射到大脑的其他组织，包括大脑皮层、边缘系统（海马和杏仁核）、基底节区（纹状体）、间脑和脊髓。神经递质5-HT的生物学活性取决于它的受体。到目前为止，5-HT的受体由7个家族成员组成，即5-HT1到5-HT7；根据信号通路，可以把受体分为至少有14个亚基。这些受体（除了5-HT3）都跟G蛋白偶联，并且有7个跨膜蛋白结构。这些受体分布在神经元的突触后膜或者5-HT神经支配的神经末梢，通过偶联的G蛋白把信号传递到细胞内。而5-HT3受体是由5个异构体亚基组成Na+-Ca2+通道。除了突触后受体，5-HT有两个突触前自身受体，即5-HT1A和5-HT1B/1D。5-HT1A位于5-HT能神经元的细胞体，起负反馈作用；而5-HT1B/1D则位于神经末梢，起负反馈作用。当然，有些研究也发现5-HT2B也存在突触前膜，起调节5-HT的释放作用。
1.5-HT1A受体
5-HT1A受体在边缘系统（如海马和杏仁核）、侧间隔、中缝核组织高表达。而在大脑皮质、基底核（如纹状体）、丘脑核下丘脑的浓度比较低。5-HT1A受体不仅存在突触后膜，而且存在中缝核神经元自身受体来调节5-HT的释放。
众所皆知，激活5-HT1A受体可以改善多巴胺神经元受损导致的锥体外系症状。其机制可能是促进多巴胺神经元释放多巴胺、减少皮质-纹状体谷氨酸能神经元释放递质和调节多巴胺D2受体的兴奋性等。
（1）大量的研究发现5-HT1A受体参与认知功能的调节：早期研究发现，5-HT1A受体被完全激活后，认知功能发生了改变。激活突触后膜的5-HT1A受体可导致认知功能下降，而激活突触前膜5-HT1A受体可以改善认知功能。进一步研究发现，激活突触前膜5-HT1A受体可以减少5-HT神经元释放5-HT，从而减少突触后膜5-HT3受体和5-HT6受体对认知功能的负调控。另外近期研究发现，激活5-HT1A受体导致认知功能下降还有如下可能机制：①抑制基底前脑胆碱能和/或谷氨酸能神经元；②抑制海马和皮层神经元活性；③海马区胆碱能递质的释放。所以，5-HT1A受体部分激活剂或者拮抗剂似乎可以通过促进海马区胆碱释放提高前脑底部和海马区神经元兴奋性以改善认知功能。5-HT1A受体部分激动剂（例如坦度螺酮和丁螺环酮）也已被证实可以减轻精神分裂症患者的认知损害。尽管有些研究证明，通过激活突触后5-HT1A受体可以改善认知功能损害，但是目前仍没有得到共识，仍需要进一步研究来揭示5-HT1A受体对认知功能的影响。
（2）5-HT1A受体对情绪影响：作用在5-HT1A受体的药物已经用于焦虑和抑郁疾病治疗。大量研究证实，在动物模型中，激活5-HT1A受体具有抗焦虑和抗抑郁效果。在5-HT1A受体敲除的小鼠中，焦虑和抑郁症状明显增多。相反，过度表达5-HT1A受体的小鼠显示焦虑行为减少。过度表达5-HT1A受体类似于刺激5-HT1A受体，可以减轻焦虑和抑郁症状。尽管中缝核神经元含有5-HT1A自身受体（也就是突触前受体），但是大量研究证实，突触后的5-HT1A受体可进行焦虑症状的调节。在边缘系统区域内注射5-HT1A受体激动剂可产生抗焦虑作用；另外，减少突触前膜5-HT1A自身受体并影响5-HT1A受体激动剂对焦虑的治疗效果；最后，在5-HT1A受体敲除小鼠中，在前脑组织特异性（海马和皮层）表达5-HT1A受体可减轻焦虑症状。这些研究充分证实了突触后的5-HT1A受体参与焦虑症状的控制。
激活5-HT1A受体也具有抗抑郁的作用。研究发现，抗抑郁的机制可能主要通过激活突触前膜5-HT1A自身抗体来实现，部分如同5-HT再摄取抑制剂的作用机制。反复给予5-HT1A受体激动剂药物，使得中缝核处5-HT能神经元的突触前膜受体下调或者失活，使得5-HT1A前膜受体的自身抑制功能减弱，从而导致了5-HT能系统持续被激活。因此，在5-HT1A激动剂、5-HT再摄取抑制剂和其他激动剂中，弱化突触前膜5-HT1A自身受体负反馈抑制效果是抗抑郁症状的共同机制。
通过激活5-HT1A受体来实现抗焦虑症状的治疗明显优于传统的苯二氮
类药物抗焦虑作用。因为传统的苯二氮
类药物作用广泛，特异性、选择性差，副作用明显。所以，它更适合用于老年帕金森病患者。
另外，研究发现，5-HT1A受体激动剂具有神经保护作用，减轻MPTP介导的多巴胺能神经元损失。有报道，在不同动物研究中5-HT1A受体激活剂可以减轻眩晕和呕吐症状。
2.5-HT2受体
5-HT2受体介导的信号与细胞内的钙离子/钙调蛋白和蛋白激酶C相关。5-HT2受体一般分为3个亚型，即5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。众所皆知，5-HT2受体抑制剂可以减轻锥体外系症状和拮抗D2受体激活剂导致的精神症状。通过抑制黑质多巴胺能神经元和纹状体多巴胺神经能末梢的5-HT2受体，来增加纹状体多巴胺的释放，进而改善帕金森病症状。尽管目前关于5-HT2受体亚基对帕金森病的作用还没有统一的结论，但是有研究发现，抑制5-HT2A受体和5-HT2C受体具有抗帕金森病症状的作用。
（1）5-HT2受体对认知损害的影响：尽管目前5-HT2受体对认知损害的影响的数据并不多，但是动物实验研究发现，5-HT2受体激动剂可以诱导认知功能损害，而5-HT2受体抑制剂可以减轻认知功能损害。其中机制可能是通过调节大脑皮层谷氨酸能神经传递来实现的。
（2）5-HT2受体对情绪的影响：动物实验已经证实了5-HT2受体抑制剂治疗各种精神症状，包括抑郁、焦虑、精神分裂症和睡眠障碍。尤其5-HT2受体抑制剂的抗抑郁效果不仅在动物得到证实，而且患者也得到证实，其能改善帕金森病患者的抑郁症状。5-HT2受体在大脑皮层的表达非常丰富，而大脑皮层可以投射到大脑的多个皮层下结构，包括情绪中枢的伏隔核（nucleus accumbens）、杏仁核、海马和下丘脑。因此调节5-HT2受体可以影响到情绪中枢。因此通过激活5-HT2受体可诱导焦虑和抑郁症状，而抑制5-HT2受体可以减轻焦虑和抑郁。其中，在长期慢性抗抑郁或者抗焦虑药物（如5-HT再摄取抑制剂），下调5-HT2A受体和5-HT2C受体是其发挥抗焦虑和抗抑郁作用的主要机制。
（3）5-HT2受体对精神症状的影响：5-HT2受体存在于大脑皮层，并且参与精神分裂症和精神疾病的发病。激活5-HT2受体可导致精神分裂症阴性症状（如快感缺失、冷漠、情感退缩），也可导致药物源性精神症状（如幻觉、妄想和兴奋）。相反，抑制5-HT2受体可以改善帕金森病患者多巴胺能介导的精神症状。同样，最近研究发现，抑制5-HT2受体可以改善帕金森病患者的精神症状，而不恶化患者的运动症状。
3.5-HT3受体
5-HT3受体是由5个异构体组成的阳离子Na+和Ca2+通道。因此5-HT3受体被激活后，去极化突触后膜、兴奋靶神经元。5-HT3受体也存在于胆碱能神经元和谷氨酸能神经元的神经末梢，调节神经递质的释放。研究证明，5-HT3受体在调节呕吐反射起重要作用；所以通过抑制5-HT3受体可以减轻眩晕和呕吐。
在中枢神经系统中，5-HT3受体参与焦虑和抑郁症状的调节。以前的研究显示5-HT3受体抑制剂可以减轻D2受体诱导的精神症状，具有治疗帕金森病的功效。许多研究显示5-HT3受体拮抗剂可以提高动物的认知功能、减轻认知缺陷。尽管5-HT3受体拮抗剂治疗帕金森病仍需要进一步临床研究，但是目前研究提示5-HT3受体拮抗剂可能在改善认知上具有运用前景。5-HT3受体改善认知的机制可能通过增加皮层神经元乙酰胆碱的释放。因此，5-HT3受体拮抗剂可能成为治疗帕金森病非运动症状的药物。
4.5-HT4受体
5-HT4受体在海马和基底节（如：纹状体）高水平表达，而在大脑皮层、内侧隔和杏仁核则为中等量表达。以前研究显示在动物模型中，5-HT4受体激动剂可以提高认知功能，而5-HT4受体抑制剂损害了认知能力。5-HT4受体在记忆的获取和巩固中起很重要作用。尽管机制仍不是很清楚，刺激5-HT4受体可以促进乙酰胆碱的释放。因此，尽管需要进一步的临床研究，但是5-HT4受体激动剂可能对帕金森病的认知功能损害具有保护作用。
5.5-HT6受体
5-HT6受体与Gs蛋白偶联，兴奋后把信号传递给cAMP-PKA下游信号。5-HT6受体主要在大脑中表达，尤其在大脑的基底节区（例如纹状体和伏核）、边缘系统，皮层中5-HT6受体特别丰富。经过免疫化学研究发现，5-HT6受体大多数表达在GABA能神经元中，并且与精神分裂症和阿尔茨海默病的精神情绪、进食障碍和认知下降有关。
由于5-HT6受体在纹状体大量表达，所以5-HT6受体拮抗剂被认为具有减轻抗精神药物所致的锥体外系症状的作用。由于5-HT6受体在纹状体胆碱能中间神经元表达，所以5-HT6受体激活可以易化或者促发锥体外系症状。因此5-HT6受体抑制剂可以抑制纹状体胆碱能中间神经元的活化，进而减轻锥体外系症状。
在5-HT6受体过表达的转基因动物中，动物的学习行为是有缺陷的。而这种缺陷可以通过抑制5-HT6受体的mRNA得到改善的。另外，有些研究证实5-HT6受体拮抗剂可以减轻蕈毒碱乙酰胆碱抑制剂诱导的健忘症。抑制5-HT6受体而获得改善认知的作用可能是通过调节GABA中间神经元的作用实现的。当然，我们也应该注意到5-HT6受体抑制剂可能诱发或者恶化患者的抑郁症状，因为激活5-HT6受体具有抗抑郁功效。
此外，其他5-HT受体（如5-HT5受体和5-HT7受体）对锥体外系的调剂作用不明显。尽管有些研究提示5-HT7受体和5-HT1B/1D受体参与认知功能的调控，但是相关研究信息非常有限。
综上所述，根据不同的5-HT受体的特性，选择性的激活5-HT1A受体和抑制5-HT2受体，除了可以改善帕金森病的运动障碍，还可以提高帕金森病患者的认知、改善情绪障碍和精神症状。
（三）肾上腺素的受体
20世纪80年代Cash等人就开始研究肾上腺素的受体和帕金森病的关系。他们发现在伴有痴呆的帕金森病患者中，肾上腺素α1和β1受体的密度是增加的，而α2受体密度是降低的。进一步研究发现，在前额区和壳区的微血管中，肾上腺素能α1受体是下降的。随后研究发现，肾上腺素α1受体在突触体中的表达是增加了，而肾上腺素β受体在突触体和微粒体的含量也是增加的。Visanji等研究发现，肾上腺素α1受体的抑制剂可以减轻MPTP和L-DOPA诱导的猕猴异常活动，这些提示肾上腺素α1受体参与多巴胺能神经元变性。另外Belujon等研究发现，激活大鼠的丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）中肾上腺素α1和α2受体可以减轻6-OHDA损伤的活动异常，这些提示肾上腺素α1和α2受体参与丘脑底核神经元的调节。
（四）乙酰胆碱受体
很多研究已经证实了乙酰胆碱受体跟阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）具有相关性。但是乙酰胆碱受体跟帕金森病的关系的研究还是很有限。Ward等研究发现，烟碱乙酰胆碱在黑质纹状体区域表达丰富，这也许与帕金森病的发病有关。Meyer等研究发现，α4β2-nAChRs在帕金森病患者中含量明显下降，这也许与帕金森病认知下降相关。Oishi等研究发现，与正常人相比较，帕金森病患者脑干和前皮层的nAChRs受体明显下降。Rinne和他的同事对帕金森病患者的尸体解剖研究发现，整个大脑的烟碱受体表达下降。
（五）NMDA受体
在帕金森病中认知功能下降中，与NMDA受体的关系的研究非常少。有研究发现，在帕金森病大鼠中，6-OHDA诱导的焦虑状态可以下调海马、杏仁体和尾壳核区域的NMDA受体。而辛伐他汀可以减轻焦虑状态和恢复NMDA受体的水平。在给予辛伐他汀后，焦虑和NMDA受体水平上调，并且伴随NMDA抗炎反应的出现，这些提示NMDA受体跟抗焦虑相关。有些研究发现，在帕金森病动物模型或者帕金森病患者尸检中发现NMDA受体表达是发生改变的。但是有些结果是相互矛盾的。Wullner等研究发现，在帕金森病大鼠中，6-OHDA损伤后的丘脑中的NMDA受体是升高的。但是Meoni等对帕金森病患者进行尸检后发现，NMDA受体在纹状体、前额叶区域是减少的。这些矛盾结果目前为止仍是个谜，需要更进一步研究。
由此可见，与帕金森病关系密切的递质有多巴胺、5-HT、肾上腺素、乙酰胆碱和谷氨酸等。它们在脑中发挥着重要作用，最后表现为帕金森病的运动障碍、焦虑或抑郁症状、精神异常和记忆力异常等改变。在帕金森病的治疗中，需要有整体观来管理帕金森病患者，通过各种神经递质的调节来更好改善帕金森病症状。
二、路易体痴呆
相关研究发现，多种神经递质参与DLB的病理生理过程。这些神经递质中最为主要的是胆碱能递质。
（一）胆碱能递质
脑内胆碱能神经元的丢失和胆碱乙酰基转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的下降是DLB重要的神经递质改变。胆碱能活性的下降不仅存在皮质，而且存在于基底节区核团和脑桥脚通路。有研究发现，相对于没有视幻觉的DLB患者，有视幻觉的DLB患者颞叶皮质的某些脑区中ChAT活性有明显的下降。另外，丘脑（尤其网状结构）的胆碱能活性下降，这与患者的注意力障碍和/或意识改变相关。另有研究发现，DLB在颞叶的胆碱M1受体相对保留或者升高。这可以解释使用胆碱系统激动剂可以治疗DLB。此外，有研究发现，在DLB患者的黑质中烟碱结合力显著下降。而且在DLB患者的颞叶皮质中烟碱的结合力明显下降。在烟碱的受体中，a7亚基在DLB也是下降的。而a7亚基的异常可以影响幻觉。另外，a7亚基可以诱导谷氨酸递质的释放。
（二）其他神经递质
在临床治疗中，DLB对左旋多巴的反应性没有帕金森病敏感，这些提示DLB在多巴能系统异常方面有别于帕金森病。有研究发现，DLB的脑部尾壳核中D2受体水平比帕金森病下降17%。
此外，有些研究发现，5-HT水平在DLB的丘脑、新皮质和额叶皮层明显下降。另外，有研究发现，在DLB的海马区和内嗅皮质区，谷氨酸受体减少，而谷氨酸转运蛋白没有明显改变。
三、进行性核上性麻痹
有研究表明颅脑中间神经元的苯二氮
受体参与PSP的病理生化过程。
Cotter C等研究显示，PSP患者在给予唑吡坦（苯二氮
类受体1激动剂）药物治疗后，患者的运动技巧、运动灵巧和眼球的扫视活动能力得到改善。另外，Chang AY等运用12.5mg的缓释唑吡坦治疗一位73岁女性患者后，发现患者语言能力、面部表情和运动技巧得到提高，并且能维持5个小时的改善时间。这提示了γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid-ergic，GABAergic）的递质与PSP的运动障碍有关。
四、皮质基底节综合征
皮质基底节综合征（corticobasal syndrome，CBS）是一种罕见的神经变性疾病，因为该病的异质性的特点，给研究其神经化学带来很大的挑战。运用PET、SPECT和经颅磁刺激研究（TMS），发现突触前的多巴胺能、与皮层相互联系的胆碱能参与CBS。功能影像学和TMS研究显示，GABA能、毒蕈碱能和多巴胺能神经系统参与CBS的病理过程。
五、多系统萎缩
近期研究发现，5-HT和儿茶酚胺参与MSA的疾病病理生理过程。在神经病理研究中发现，MSA患者脑中自主神经中枢核团神经元广泛丢失。这些核团包括脊髓中间外侧细胞柱（IML）神经核团、延髓腹外侧区（VLM）的儿茶酚胺能神经元和中缝大核、苍白中缝核及延髓腹外侧区的羟色胺能神经元。Tada M等对MSA患者脑部进行病理检测发现脊髓的IML、延髓的儿茶酚胺能和5-HT能神经系统在MSA早期就参与了MSA的病理过程。而与呼吸和心血管相关的延髓5-HT神经元与MSA的猝死有关。Ozawa T等运用5-HT再摄取抑制剂能有效缓解MSA患者声门的狭窄。
由此可见，5-HT递质对MSA患者的自主神经功能的调节具有重要的作用。这也为我们的临床治疗MSA提供一种方向。
帕金森病和帕金森综合征是神经退行性疾病重要的组成成员。在这些疾病的发展过程中可能有多种神经递质参与过程。通过对神经递质的研究，为这些疾病的病理生理机制提供重要的信息，也为这些疾病的治疗提供重要的参考。
（黄天文 叶钦勇）
参考文献
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