第七章 帕金森综合征神经影像学
第一节 帕金森综合征结构影像学
帕金森综合征是一组疾病，除临床常见的帕金森病（PD）外，还有多系统萎缩（MSA）、肝豆状核变性（HLD）、进行性核上性麻痹（PSP）、路易体痴呆（DLB）、亨廷顿病（HD）等。对于帕金森综合征的诊断主要基于临床症状及对多巴胺药物的反应，常规影像学检查在疾病早期往往没有特异性发现。近年来，磁共振技术有了长足进步，一批新技术不断涌现，对帕金森综合征的早期影像学诊断提供了技术保障，主要包括基于体素的形态测量学、磁共振扩散张量成像、磁敏感加权成像及磁共振波谱成像。
一、基于体素的形态测量学
目前常用的脑结构研究方法包括基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry，VBM）和手绘感兴趣区（region of interest，ROI）两种方法。手绘感兴趣区是传统的研究方法，有一定局限性，绘制感兴趣区费时费力，易受绘制者个人因素的影响，无法对脑的微细结构进行研究，难以用于大样本的分析。因此，基于像素的形态测量学方法应运而生。Wright于1995年首先提出了运用体素分析脑结构磁共振图像的思想。Ashburner和Friston Ashburner J于2000年对已有的方法进行了总结、改进，并且对脑图像的处理步骤进行了详细阐述，正式提出了基于体素的形态测量学这种方法。自从其产生以来，已广泛应用于神经系统疾病的研究。基于像素的形态测量学能够自动分析脑结构的磁共振图像，定量检测脑组织体积变化，研究疾病造成的特定脑区脑结构体积变化。基于体素的形态测量学技术首先将研究对象的脑MRI图像中T1加权图像标准化，使之成为高分辨力、高清晰度、高灰白质对比的图像，然后将图像进行分割，使解剖结构分离，得到脑灰质、脑白质及脑脊液，利用参数统计检验对分割的脑组织结构进行统计分析，定量研究脑白质及脑灰质的密度和体积，将脑组织形态学的差异进行量化。基于体素的形态测量学基本步骤包括图像标准化、脑组织分割与平滑、统计建模和假设检验。基于体素的形态测量学技术速度快、可重复性强，能够定量分析脑结构差异，是研究帕金森综合征脑结构变化的理想方法。
帕金森病累及部位主要包括黑质、苍白球、纹状体（尾状核及壳核），这些部位的神经元不同程度被破坏、神经胶质增生以及多巴胺含量减少，从而导致震颤、强直、运动障碍等一系列临床症状和体征。除了上述部位外，随疾病进展，病变逐渐累及边缘系统及皮层的广泛区域，导致相应脑区体积的萎缩，同时出现与相应脑区相一致的功能改变。帕金森病临床表现包括运动症状及非运动症状，典型运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势障碍，非运动症状包括认知障碍、情绪障碍、精神症状等。这些症状的产生与相应脑区脑结构的变化有密切关系。
（一）运动症状与相应脑区结构变化
基底节区位置深在，包含许多重要的神经核团，是神经冲动传导的中继站，其结构和功能的异常将导致帕金森病患者运动障碍。正常的运动控制通过基底节来调节，基底节通过皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路（cortico-striato-pallido-thalamic loops）影响运动控制。该环路功能障碍是帕金森病患者运动症状产生的主要原因。该环路中壳核尤为重要，壳核是纹状体运动网络的主要结构，与黑质、丘脑底核紧密相连。在黑质-纹状体环路中，由黑质发出的投射纤维主要止于尾状核头与壳核，此环路中多巴胺含量占全脑的90%左右。帕金森病患者多巴胺减少出现症状时，以壳核的多巴胺减少最为显著。Geng等学者研究发现，帕金森病患者在疾病早期及进展期壳核体积均较正常人减小，而且壳核体积减小程度与疾病严重程度呈正相关，因此，壳核体积测量可作为帕金森病的诊断及疾病分期的手段之一。帕金森病患者壳核体积减小，但并非对称性萎缩，其体积减小存在不对称性，左侧体积萎缩程度较右侧轻。因为在正常人这种壳核体积不对称就是存在的，原因可能是正常人群中右利手占多数，相应的左半球优势导致左侧半球皮层及皮层下投射纤维较右侧半球更为丰富，左侧壳核接受更多的投射纤维，因此体积更大。这种体积不对称在帕金森病发生、发展中仍然存在。
（二）非运动症状与相应脑区结构变化
1.认知障碍
认知障碍是帕金森病非运动症状中较早出现而且发病率较高的合并症。部分帕金森病患者在疾病初期即有轻度认知功能障碍，研究表明帕金森病合并轻度认知障碍的发病率达27%，约有80%的患者在疾病后期发展为痴呆，DLB均有认知功能障碍，CBD也有高级智能减退，认知障碍严重影响患者生活质量。认知作为人类区别于其他动物的高级神经活动，涉及众多的脑区。额叶是人类认知活动的主要场所，前额叶皮层指除运动皮层外的全部额叶皮层，是认知功能的处理中枢，前额叶又可分为背外侧前额叶皮层和腹内侧前额叶皮层，两者在认知活动中起不同的作用。帕金森病患者发生认知障碍与黑质多巴胺系统损害导致额叶-纹状体环路的破坏有关。前额叶中路易小体的增多及胆碱能系统紊乱导致帕金森病患者认知功能控制的失调，并逐渐出现认知功能障碍。因此，前额叶的萎缩是帕金森病出现认知障碍的重要原因。海马是帕金森病出现认知障碍常见累及的另一结构。海马主要与记忆、情感等有关，海马作为边缘系统重要结构之一已被广泛关注。海马损伤会出现多种不同形式的认知障碍。Rickkinen测量了伴或不伴记忆力减退的帕金森病海马体积，发现记忆力明显减退患者海马体积小于记忆力正常者，证实海马萎缩与记忆力减退相关。神经病理学相关研究表明，帕金森病认知障碍程度与其海马内路易小体沉积量密切相关。帕金森病海马功能障碍与痴呆高度相关。海马结构复杂，可分为不同亚区，不同区之间细胞形态不同，在认知功能中起不同作用。有研究发现，帕金森病痴呆患者海马CA2-3区的路易体和路易神经突密度明显高于非痴呆帕金森病患者。
2.情绪障碍
情绪障碍是帕金森病患者常见的非运动症状之一，常见症状包括抑郁、焦虑等。抑郁症状可出现在疾病早期或发病多年之后，约25%左右的患者会在早期出现抑郁症状。抑郁与边缘系统功能障碍密切相关，边缘系统包括杏仁核、海马、海马旁回、扣带回、岛叶等诸多结构。杏仁核作为边缘系统的重要结构，主要与情绪调节有关，在情绪的评估、识别中发挥重要作用。Van Mierlo等发现帕金森合并抑郁患者的双侧杏仁核体积减小，杏仁核路易体沉积导致其神经元缺失，引起体积减小，进一步导致其功能异常，出现抑郁症状。
3.嗅觉障碍
嗅觉障碍在帕金森病非运动症状中发病率较高，可达90%，而且随患者年龄增加发病率升高。嗅觉障碍可在疾病早期出现，甚至可在运动障碍之前出现，影响患者生活质量。除此之外，嗅觉功能检测还可作为帕金森病的诊断标准之一。因此，对帕金森病的嗅觉研究逐渐受到关注。嗅觉系统主要由嗅黏膜及嗅脑组成，嗅脑为嗅觉系统的高级神经中枢，包括嗅球、嗅束、嗅结节、前嗅核、前穿质、梨状区及杏仁体等。嗅黏膜神经冲动经嗅丝传导至嗅球，嗅球经嗅束传导至梨状皮质，梨状皮质发出信号经丘脑和下丘脑传递至眶额叶皮质。帕金森病出现嗅觉障碍首先出现嗅球及嗅神经核的变性，临床上出现症状。随病情进展，变性区域逐渐累及前穿质、梨状区及杏仁体。磁共振成像技术分辨率高，能多方位成像，在显示嗅球、嗅沟方面优势明显，尤其是高分辨率冠状位T2WI，可清晰显示嗅球、嗅沟深度，已被广泛应用于嗅球体积的测量、嗅球与嗅觉功能的关系研究等。Stefan Brodoehl等发现合并嗅觉障碍的帕金森病患者嗅球体积明显低于对照组，而且嗅球高度也有所降低。Ji Youn Kim等探讨嗅沟深度与嗅觉功能减退的关系，发现嗅沟深度的变化可预测帕金森病运动症状的出现，提示在疾病早期就出现了嗅神经中枢的萎缩。
二、磁共振扩散张量成像
弥散张量成像（difusion tensor imaging，DTI）是在弥散加权成像基础上发展起来的成像方法。DTI利用人体内水分子进行成像，在活体组织中，水分子受周围组织结构的影响，其运动是随机分布的，即布朗运动。在均匀介质中，水分子运动遵循布朗运动规律，在各个方向上是随机、无规律的，称之为各向同性。人体内介质组织结构是不同的，水分子运动受到细胞膜、神经髓鞘等的阻挡，水分子在垂直于神经纤维束的方向上运动是受限的，在平行于神经纤维束的方向上运动不受限，这种运动称为各向异性。DTI成像技术利用水分子的各向异性运动，在6个以上不同方向上测定水分子的弥散特性，便可反映局部脑组织的微观结构，包括神经纤维髓鞘的完成程度、走行方向及排列紧密程度等。神经纤维排列紧密、走行一致且髓鞘完成，则水分子在垂直于神经纤维方向上运动受限更加明显，更加趋向于平行于神经纤维走行方向，其运动更加一致，即具有更高的各向异性。反之，水分子运动的各向异性降低。神经纤维是神经冲动的传导通路，神经纤维出现病变会引起神经系统多种病变，因此，神经纤维的研究是神经病学、神经影像学等多个学科的研究热点。DTI技术能够活体显示神经纤维，在微观水平反映神经纤维的结构变化，是研究神经纤维的理想方法。
DTI成像的主要分析指标包括部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity，MD）、平行弥散系数（parallel diffusion coefficient，RD）、轴向弥散系数（axial dispersion coefficient，AD）。其中FA值应用最为广泛，主要反映神经纤维髓鞘的完整性，髓鞘破坏时FA值降低。MD值反映水分子弥散的大小，不能反映其运动方向，MD值越大，组织含自由水分子越多。RD值反映髓鞘的功能，RD值升高提示髓鞘破坏。AD值与轴突损伤与变性有关，AD值降低代表轴突损伤和纤维破坏。目前DTI分析方法主要有四种：感兴趣区分析法（region of interest，ROI）、基于体素的全脑分析方法（voxel-based analysis，VBA）、纤维示踪分析方法、基于纤维束追踪的空间统计分析方法（tract-based spatial statistics，TBSS）。其中以VBA法及TBSS法应用最为广泛，尤其是TBSS方法，无需进行标准化就可实现不同受试者纤维束的比较，大大降低了假阳性率，提高了组间比较的准确性。
国内外学者应用DTI技术对帕金森病患者不同脑区脑白质结构进行了深入研究。吴青霞等采用ROI法发现帕金森病双侧束、后扣带束、上纵束的FA值降低，双侧后扣带束、右侧上纵束的MD值升高。Gattellaro等也采用ROI法发现非痴呆帕金森病的脑白质异常累及胼胝体膝部、上纵束和扣带回等结构，提示在帕金森病早期阶段，额叶和顶叶有广泛的脑白质微细结构损伤。Kim等采用TBSS法分析发现与运动相关的皮层通路，即双侧放射冠区、内囊和中脑大脑脚区MD值显著高于对照组。Haller等发现帕金森病患者脑白质损伤主要集中于额叶白质，表现为FA值降低，RD值与MD值升高。聂坤等研究发现，帕金森病合并认知障碍患者脑白质损伤主要集中于顶上小叶、楔前叶、枕中回、楔叶及颞中回等，这些区域脑白质FA降低，而且FA值的降低与简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）（见第十六章附录部分）评分呈正相关。Zhang等采用全脑DTI结合VBA方法研究帕金森病合并嗅觉障碍患者，发现双侧小脑FA值降低，提示小脑半球可能在嗅觉障碍中起重要作用。Ibarretxe-Bilbao等发现帕金森病合并嗅觉障碍患者FA值降低主要出现在直回及嗅觉皮层邻近的白质。由此可见，帕金森病因其临床症状的不同会累及脑内不同结构，出现相应区域脑白质损伤的DTI表现。
多系统萎缩（MSA）临床症状多样，疾病早期易误诊，多种影像学检查方法在其诊断及鉴别诊断中至关重要。MSA根据其症状可分为两个亚型，分别是以帕金森病症状为特点的帕金森综合征亚型（MSA-P）和以小脑症状为特点的小脑亚型（MSA-C）。MSA皮质脊髓束走行区可见多个区域的FA值下降，MSA-P主要表现为脑桥、小脑和壳核的FA值降低，MSA-C主要表现为小脑中脚、小脑下脚和脑桥腹侧的FA值降低。在上述区域中，脑桥FA值的降低有特异性，对MSA的诊断有特异性价值。DTI可在MSA早期常规影像学检查尚未发现明显异常时发现脑内广泛区域的FA值降低，对MSA的诊断提供了重要价值。FA值的降低在发病初期明显，之后逐渐减慢，而且FA值的降低与患者的共济失调等临床症状呈正相关，提示FA值可用来对MSA进行病情变化的检测。HLD患者FA值降低的部位主要包括豆状核、丘脑及内囊、额枕叶等。
三、磁敏感加权成像
磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）应用的主要原理是血氧水平依赖效应及不同组织的磁敏感差异，序列主要是T2*GRE序列。近年来，随着磁共振技术的不断进步，传统的2D梯度回波采集数据已经被3D梯度回波采集所取代，新的技术采用薄层扫描、分辨率更高。原始图像包括强度图和相位图，相位图包含的相位位移主要由磁敏感加权效应和主磁场引起，主磁场引起的相位位移频率低，相位图经过频率滤波处理得到相位蒙片，然后与强度图整合，经MIP重建即可得到SWI图像。SWI图像含有大量的图像信息，在脑血管病、外伤、神经变性疾病及肿瘤方面有较高的临床价值。SWI可区别不同组织的磁敏感性差异，磁敏感性差异与组织含有的物质相关。铁是脑内常见的顺磁性物质，铁质沉积区磁敏感性高，与邻近组织相比为负相位，在相位图上呈低信号，感兴趣区的相位位移值可通过相位图测量，此值与感兴趣区的铁沉积量呈正相关。因此，SWI可检测感兴趣区的铁含量。
铁作为人体必需的一种微量元素，在新陈代谢过程中起重要作用。铁具有较高的氧化还原能力，参与氧的转运和利用，是脑内许多酶的辅助因子，其主要作用包括：①是血红蛋白和非血红蛋白的重要组成部分；②参与脱氧核糖核酸和蛋白质的组成；③参与神经递质的代谢和神经元突触的生长。正常机体可保证铁含量的动态平衡，如果过多的铁在脑内沉积，就会引起自由基反应导致神经元死亡，进而引起许多神经系统疾病。铁的过量沉积在帕金森病中的作用已被广泛关注，其致病原因主要是影响许多重要的酶或蛋白的功能，如多巴胺及酪氨酸羟化酶、α-突触核蛋白。帕金森病脑内过量铁沉积的主要部位是黑质，其来源可能包括：①黑质内多巴胺神经元的死亡造成铁的异常沉积；②体内铁发生重新分配，其他部位的铁向黑质转运、沉积。黑质内铁的沉积是多巴胺神经元死亡的原因还是其死亡后的病理结果一直是学术界争论的焦点，大多数学者认为过量的铁沉积是多巴胺神经元死亡的原因。帕金森病铁沉积最明显的部位是黑质，这是国内外学者研究的共识。在早期帕金森病就可检测到黑质的过量铁沉积，说明铁沉积在帕金森病的发生发展中起到决定性因素。但许多学者研究发现，铁的过量沉积虽然与帕金森病的发生有关，但铁含量与帕金森病的病程没有明确的相关性。铁含量的增加可能不会随着病程的进展而进展。至于铁含量是否与帕金森病的严重程度相关，不同研究者结论存在差异，可能与样本量、入组患者等因素有关，尚需进一步研究。铁沉积另一常见部位是苍白球，苍白球铁沉积与帕金森病患者运动功能障碍有关。除了基底节、黑质外，铁沉积还可发生于脑内其他部位，沉积的相应部位会产生相应的临床表现。帕金森病常见的非运动症状是认知障碍、抑郁等情感表现，这部分患者可以发现额叶的异常铁沉积。
MSA发病机制尚不十分明确，但铁代谢异常被认为可能是其中之一。铁在脑组织的正常功能中起极为重要的作用，如作为血红蛋白的组成部位转运氧、参与细胞有氧代谢的电子传递等。然而，高浓度的氧对细胞也是有害的，铁离子能催化自由基的生成，经过一系列的化学反应造成蛋白质和DNA的损伤，导致神经元的死亡。铁代谢异常在运动障碍性疾病的发病过程中起重要作用。MSA铁沉积的部位主要位于壳核，这一点与帕金森病不同，帕金森病铁沉积主要是苍白球及黑质。这种差异形成的机制尚不明确，但这种现象的存在可以作为两者的鉴别诊断之一。肝豆状核变性患者由于铜过量沉积于人体多种组织导致出现一系列临床症状，在脑组织的沉积产生帕金森病样症状。铜与铁有相同的理化性质，同样是顺磁性物质，能在SWI图像上检测出来。因此，SWI对肝豆状核变性的诊断有重要意义。肝豆状核变性铜沉积主要集中在豆状核、尾状核、红核、黑质。
四、磁共振波谱成像
磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）以磁共振现象为基础，取决于化学位移及自旋耦合现象。在均匀磁场中，由于所处的周围环境不同，不同化合物中的相同原子核其周围磁场会有细微的差别，共振频率也因此不同，这种现象即为化学位移。自旋耦合现象是指原子核在共价键的自旋磁矩作用下形成自旋耦合，耦合强度越大，波分离越明显。通过化学位移及自旋耦合现象，可以将不同化合物中的相同原子核在频率轴上区分出来，即形成了波谱。在波谱图像中，峰高度代表磁共振信号的强度，峰宽度代表磁共振的频率，用峰高度及峰宽度计算出峰下面积，峰下面积与代谢物的含量呈正比。MRS常用的检测指标包括N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）。NAA共振频率位于2.02ppm，在正常MRS中峰最高，NAA主要存在于神经元及其轴索中，是神经元公认的标志物；NAA由神经元的线粒体产生，与脑发育成熟程度有关，NAA的降低代表神经元的丢失或其能量代谢障碍。Cho共振频率位于3.20ppm，是含胆碱的复合物，主要包括磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱等胆碱化合物，正常MRS中峰高度仅次于NAA峰。Cho与细胞膜磷脂代谢及神经纤维髓鞘形成有关，参与细胞膜的构成及转运，胶质细胞内含量最多；Cho峰增高与细胞分裂增殖活跃、细胞膜代谢增高以及髓鞘脱失有关。Cr共振频率位于3.02ppm，主要包括肌酸与磷酸肌酸，正常MRS中是第三高峰。Cr与能量代谢有关，是高能磷酸盐的储备形式并能缓冲ADP、ATP，两者的共振峰是重叠的，在酸的作用下两者可以相互转化，因此Cr的总量相对恒定，即使在病理情况下变化也较小，所以通常将Cr作为参照物，衡量NAA与Cho的变化，NAA/Cr或Cho/Cr比值的变化可以判断神经元和髓鞘是否完整。近年来，γ-氨基丁酸（GABA）作为中枢神经系统氨基酸类神经递质越来越受到关注。GABA与受体结合后能够起到抑制神经元活性的作用。脑内GABA含量的降低会导致神经元过度兴奋，引起帕金森病、抑郁症、运动障碍等神经精神疾病。利用MRS检测GABA浓度在过去较为困难，但随着MRS技术的不断进步，这一技术也越来越成熟。
帕金森病累及部位主要包括黑质、苍白球、纹状体（尾核及壳核），这些部位的神经元不同程度被破坏、神经胶质增生以及多巴胺含量减少，从而导致震颤、强直、运动障碍等一系列临床症状和体征。因此，帕金森病的MRS研究主要集中于黑质、苍白球、纹状体。由于研究涉及的患者入组标准不同、病程及病情存在差异，MRS技术中磁场强度、脉冲序列、体素大小等因素难以统一，目前帕金森病的MRS研究结果尚无严格的一致性，但包括黑质、苍白球、纹状体在内的基底节区域NAA/Cr降低、Cho/Cr升高作为帕金森病的基本MRS表现仍是国内外学者的研究共识。NAA/Cr的降低代表多巴胺神经元的缺失，Cho/Cr的升高代表神经胶质增生，反映了帕金森病的基本病理生理改变。此外，帕金森病的黑质区γ-氨基丁酸较皮质区明显升高。由于黑质、纹状体多巴胺神经元的减少导致皮质神经传入减少，皮质-纹状体投射受到影响，帕金森病除了累及上述部位外，还会累及皮质。帕金森病皮质区NAA/Cr降低提示神经元结构或功能障碍，额叶NAA/Cr的降低与患者认知障碍高度相关。
MSA波谱表现主要是NAA值的降低，反映了神经元细胞的丢失。NAA的降低在苍白球、壳核以及豆状核更为明显，这一点也是与帕金森病的不同之处，可作为两者的鉴别诊断。MSA-C患者脑桥和延髓的肌醇浓度明显增高、NAA降低，脑桥肌醇与肌酸的比值与临床症状的严重程度呈正相关，可作为临床疾病监测的标志物之一。HLD患者MRS表现为豆状核区NAA/Cr、Cho/Cr的降低，反应局部脑组织因铜的沉积导致神经元变性坏死及细胞膜的破坏。
MRS技术除了帕金森病的诊断外，还可用于病情评估、疗效判断。帕金森病脑内代谢物变化与统一帕金森病评定量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）（见第十六章附录部分）有较强的相关性，NAA/Cr与UPDRS评分呈负相关，Cho/Cr与UPDRS评分呈正相关。病程越长、UPDRS评分越高，NAA/Cr越低、Cho/Cr越高，提示神经元损伤及胶质增生越明显。目前临床治疗帕金森病的主要药物包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂等，MRS技术可对药物疗效进行检测。研究表明，帕金森病患者服用左旋多巴后降低的NAA/Cr值升高，接近正常水平。因此，NAA/Cr值可作为神经元功能异常可逆转性的指标并用于疗效检测。帕金森病患者在出现典型临床症状之前就出现了黑质纹状体功能减退，MRS可活体检测脑内代谢物浓度变化，在帕金森病早期诊断、病情评估及疗效判断方面有很大的应用价值。
（段崇锋 周锐志）