第三节　帕金森综合征经颅超声学

一、概述

经颅多普勒超声（transcranial duplex sonography，TCS）可以检测到帕金森病黑质部位的强回声，该检查方法是一种透过完整颅骨测量脑组织回声强度的神经影像技术，动物和尸检结果都证实基底节回声的产生与组织中铁含量相关，可见于原发性帕金森病（IPD）、MSA和PSP等疾病。

1.TCS检查方法

检查时，受试者采取仰卧位，将探头紧贴于受检者颅骨一侧的颞窗，沿听眶线轴向扫描中脑水平横断面，可见蝶形中脑、脑干中缝核、导水管及周围脑池呈强回声，余表现为相对均质的低回声。以同样方法进行对侧重复扫描。

2.TCS诊断标准

根据Berg等的评定标准，正常黑质高回声的面积上限为0.20cm2，黑质高回声面积≥0.20cm2作为TCS阳性的标准。也有其他研究以其他界值作为诊断标准，如0.21cm2、0.23cm2等。

3.TCS在帕金森病诊断与鉴别诊断中的应用

在帕金森病诊断方面，Berg等的结果显示TCS诊断灵敏度为91%，Walter等认为TCS诊断帕金森病灵敏度为100%，特异度为88%，提示TCS可以协助临床医师诊断帕金森病。有研究认为，与最终的临床诊断相比，TCS诊断帕金森病的敏感性为91%。另外，2014年Araceli等人报道了300名参与者的TCS诊断研究（138名正常对照，105名帕金森病患者及57名特发性震颤患者），发现帕金森病患者黑质强回声面积（0.24±0.05）cm2显著大于正常对照（0.14±0.05cm2）及特发性震颤（ET）患者（0.14±0.04）cm2，且男性帕金森病患者面积更大。该研究以0.21cm2作为诊断标准，其敏感性为83%，特异性为90%。

Vlaar等结合单光子发射计算机化断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT）研究证实TCS诊断帕金森病的敏感性只有50%左右，提示TCS的敏感性存在争议。对此，本研究团队选取PET检查作为诊断“金标准”，通过DAT-PET检查验证TCS灵敏度、特异度等，研究结果提示TCS灵敏度为68.75%，特异度为40%。2015年陈生弟教授团队发表的相关研究也支持我们的结果，他们同时还提出黑质强回声的程度与UPDRSⅡ部分的评分有正相关性，黑质回声越强可能意味着病情越严重、药物反应越差。Joana等人的横断面研究比较了32例帕金森病患者的TCS结果与UPDRS-Ⅲ评分，并没有发现两者之间有显著相关性，这提示黑质强回声可能与帕金森病运动症状无相关性。

已有多项研究证实，ET患者发展为帕金森病的危险性显著增高。Fabienne等人对70例特发性患者进行了TCS检查，经过平均6.16年随访后发现，对于有黑质强回声的ET患者，其发展为帕金森病的相对危险度为7.00，敏感性为77.8%，特异性为75.6%，进一步证实了黑质强回声对帕金森病的诊断意义。

在帕金森病鉴别诊断方面，HLD（ATP7B突变导致的一种遗传性疾病）临床表现常与早发性帕金森病类似，Jana Maskova等人通过比较威尔逊病、早发性帕金森病和健康对照人群的TCS结果，发现早发性帕金森病患者黑质回声指数（39.8±5.9）显著高于威尔逊病（28.0±4.6，p＜0.001）及健康对照人群（28.8±4.9，p＜0.001）。TCS用于鉴别威尔逊病和早发性帕金森病鉴别的敏感性为93.8%，特异性为90.9%，提示可有效鉴别两种疾病。

另外，一般认为单凭TCS检查不足以鉴别帕金森病与非典型帕金森综合征（帕金森叠加综合征），但有研究证实可通过联合超声标记物进行鉴别。例如，黑质强回声与基底节正常回声对于帕金森病的阳性预测值可达0.91。

DLB也常见黑质强回声，其发生率及范围也与帕金森病类似，这提示两种疾病的病因学有一定一致性。但是，考虑到双侧强回声面积时，两种疾病有一定差异。一项研究评估了DLB和帕金森病痴呆患者的TCS结果，发现69.9%的PDD黑质强回声面积不对称指数（较大侧面积除以较小侧面积）≥1.15，而路易体痴呆患者这一比例仅为20%。这一结果与路易体痴呆对称性的临床表现也是一致的。

4.TCS技术发展展望

目前已有多个中心的多项研究评估了TCS在帕金森病诊断中的价值，但是该方案的临床应用仍较局限。该技术的应用主要受骨窗条件的限制，特别是在观察脑深部的较小组织时。对于穿透效果较差的骨窗，可尝试降低超声频率到1.7～2.0MHz，可部分改善成像效果。

TCS仍很大程度上依赖于检查者的经验，为了避免这一问题，目前已有一些自动化检测方法正在评估，如有效轮廓算法、3D超声技术、神经网络的成分分析等。在一项小型临床研究中，Plate等人通过比较两位经验不同的检测者，评估了3D超声技术的应用效果。他们发现，3D超声技术分类效果明显优于传统的分型方式，与检查者的经验无关（敏感性为91%，特异性为74%）。另一项研究中，Skoloudik等人DICOM数据中黑质部分划定0.5mm2的ROI区域，以正常对照中该区域灰度值的90分位值为界值，用于诊断。该自动化方案与手动方案的诊断效果类似，敏感性为87%，特异性为92%～96%。

目前大部分新技术都依赖于成像质量，因此也依赖于检测者的技术熟练程度。另外一个可能的发展方向是TCS技术与MRI或PET影像的融合，该技术可实时监测成像位置。但这也就失去了TCS本身的优势：成本低、速度快。不管是应用TCS还是与其他新技术联合应用，在该技术成为临床常规检测之前，我们需要详细的操作规程和完善的培训系统。希望在不久的将来，神经科TCS技术能协助临床医师及患者更深入地理解帕金森病，协助我们更早、更精确地作出诊断。

二、帕金森病脑多巴胺转运体代谢与TCS对照研究

TCS简单、无创、价格低，可以协助临床诊断帕金森病，而PET显像应用分子成像的特点，能够通过在体方式对与疾病发生、发展密切相关的生物学标志物进行检测，在帕金森病诊断和病情评价方面发挥着日益重要的作用。因此，本研究选取PET检查作为诊断“金标准”，拟通过DAT-PET检查验证TCS灵敏度、特异度等，从而明确TCS临床诊断价值。

天坛医院对原发性帕金森病进行了TCS检查，排除了帕金森病叠加综合征患者、继发性帕金森病综合征患者、家族性帕金森病。所有入组的受试者均完成TCS检查。选用PHILIPS IU22超声仪，超声探头为S5-1，设置穿透深度15～17cm。所有受检者TCS均依照盲法原则由两名超声检查者完成，应用超声仪器配套软件处理分析图像，分别标记三次黑质强回声区域，并测量面积，算得平均值。如果双侧颞窗均不能穿透，无法获得黑质区强回声面积者记为失败，不纳入后期统计分析，阳性标准根据Berg等的评定标准。受试者完成11C-CFT PET显像检查。受试者在进行脑PET成像前需先经过多巴胺能药物“洗脱期”，即需停服抗帕金森病药物12小时、多巴胺受体激动剂72小时（若受试者未服药则可直接成像）。本研究采用的示踪剂为11C-CFT，放射化学纯度＞98%。受试者于安静状态下平卧，静脉推注示踪剂（剂量8mCi）后进行PET显像。图像采集方式为三维模式，先进行CT采集，然后进行PET数据采集。于静脉推注后40分钟进行采集，采集时间为25～35分钟，采集完毕经计算机重建后得到脑断层图像。PET显示11C-CFT不对称性摄取减低为PET阳性结果。

结果TCS与DAT-PET一致性分析表明，53例同时完成了TCS与DAT-PET的患者中，PET阳性的患者48例，占90.57%，PET阴性的患者5例，占9.43%，PET阳性患者的TCS强回声面积为（0.21±0.14）cm2，PET阴性患者的TCS强回声面积为（0.16±0.16）cm2。以0.20cm2为TCS阳性标准，TCS阳性的患者36例，占67.92%，TCS阴性患者17例，占32.08%。TCS与PET结果均为阳性者33例，占62.26%，TCS与PET结果均为阴性的患者2例，占3.77%，TCS与PET结果完全一致者35例，占66.04%。TCS阳性而PET结果阴性者3例，占5.66%，TCS阴性而PET结果阳性者15例，占28.30%（图7-1）。

以PET结果作为诊断的“金标准”，计算得出TCS灵敏度为68.75%，特异度为40%，阳性预测值为91.67%，阴性预测值为11.76%。应用Kappa一致性检验分析TCS与PET结果的一致性，Kappa值为0.042，p=0.690，p＞0.05，说明TCS与PET检查结果一致性程度很低。

在帕金森病患者出现临床症状之前已可能存在着较长的无症状期（即亚临床期），随着分子影像技术的发展，近年来帕金森病的诊断更加依靠分子影像学证据。国内目前尚缺乏TCS与DAT-PET一致性的研究，本研究旨在分析DAT-PET与TCS的一致性。

本研究中共53例帕金森病同时完成了TCS与DAT-PET，应用Kappa一致性检验分析TCS与PET结果的一致性，得出Kappa值为0.042，p=0.690，p＞0.05，提示TCS与PET检查结果一致性并不好。以PET结果作为诊断的“金标准”，TCS阳性预测值为91.67%，说明TCS有较高的阳性预测价值，提示TCS可以作为帕金森病的初筛工具，若患者TCS结果阳性则高度提示帕金森病，无需行DAT-PET检查，而TCS阴性预测值仅为11.76%，说明TCS结果阴性时，不能排除帕金森病的可能，需要行DAT-PET检查进一步明确诊断。

国外很多研究证实TCS对帕金森病诊断具有临床价值，2008年Gaenslen等对60例具有轻度帕金森病综合征症状的患者进行为期一年的随访，期间每3个月进行1次TCS检查。随访时间结束后，对不能明确诊断的患者行PET或SPECT检查，最终39例患者被定为帕金森病，10例为非典型帕金森综合征（无中脑强回声），4例无上述两种情况。他们的研究中TCS灵敏度为90.7%、特异度为82.4%、阳性预测值为92.9%，因此他们认为TCS结果阳性是支持帕金森病诊断的重要依据。

但也有研究证实TCS诊断帕金森病的敏感性只有50%左右。Vlaar等随访了82例有帕金森病症状的患者。对其都做了TCS检查。其中59例做了突触前SPECT，32例做了突触后SPECT。至随访结束时，51例患者被诊断为原发性帕金森病，7例为非典型帕金森综合征（APS），17例无黑质退行性变，另外7例尚无临床诊断。TCS将原发性帕金森病与无黑质退行性变患者鉴别开的敏感性和特异性分别为50%和82%，而突触前SPECT为97%和100%。异常TCS对异常突触前SPECT的阳性预测值为88%。故他们认为SPECT比TCS的预测价值更大，但是由于异常TCS对有黑质退行性变的帕金森病的阳性预测值也很高，所以TCS可以作为突触前SPECT检查前的粗筛工具。

本研究结果提示TCS灵敏度为68.75%，特异度为40%，阳性预测值为91.67%，阴性预测值为11.76%。可见国际上关于TCS灵敏度、特异度的研究结论存在争议，这可能与研究中TCS阳性的判断标准不同以及研究方法的差异有关。

首先，对于TCS阳性的判断标准，与Gaenslen及Vlaar一致，本研究选取了黑质强回声面积≥0.20cm2作为TCS阳性的标准，这源于Berg等早期研究。对于不同的判断标准，Lauckaite等对71例帕金森病、58例ET、3例帕金森叠加综合征、3例遗传性帕金森综合征、23例继发性帕金森综合征、33例轻度认知障碍、13例痴呆、71例健康对照分别进行了TCS检查，结果表明，TCS对帕金森病的诊断有高敏感性（针对不同标准0.20cm2和0.26cm2分别是94.3%和90%），但是标准为0.20cm2时特异性仅有63.3%，标准为0.26cm2时特异性82.4%。Fernandes等的初步研究中临床诊断帕金森病的患者TCS强回声面积为（0.31±0.08）cm2，健康对照组TCS强回声面积为（0.17±0.02）cm2。本研究选取分子影像学证据作为诊断“金标准”，较以往依靠临床医师经验诊断更客观，其中PET阳性患者，TCS强回声面积为（0.21±0.14）cm2，PET阴性患者，TCS强回声面积为（0.16±0.16）cm2。

Becker等将30例帕金森病患者与30名健康对照组比较得出TCS灵敏度40%、特异度100%，而Ruprecht等选取了582名健康对照及14例帕金森病患者，得出TCS灵敏度92%、特异度55.1%，然而他们对TCS的研究均是基于临床诊断，尚缺乏影像学证据。Vlaar选取了SPECT检查作为辅助诊断的依据，而Gaenslen研究中无法明确诊断的患者进行了PET或SPECT检查，但未能给予所有患者PET检查。

PET和SPECT，可以在早期及临床前期证实脑内多巴胺转运体功能减退、多巴胺递质合成减少等。多巴胺转运体是一种位于多巴胺能神经元突触前膜上的多巴胺转运蛋白，其功能是将释放至突触间隙的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，以保证突触的正常生理功能。中枢神经系统的突触前神经末梢可以通过针对DAT的探针进行显像，例如应用于SPECT的显像剂及应用于PET的11C及18F标记的显像剂。因此，突触前DAT可被定量，多巴胺的释放也因此可以被间接评估。超过90%的临床上诊断为帕金森病的患者都有纹状体多巴胺转运体的降低，故DAT-PET可以帮助区分是否存在突触前多巴胺能缺失。Madras等早在1998年即证实DAT-PET诊断帕金森病的灵敏度、特异度分别为98%、83%，而后Jennings等也证实DAT-PET诊断帕金森病的灵敏度、特异度分别为92%、100%，与Madras的结果均支持DAT-PET对于诊断帕金森病具有很高的灵敏度及特异度。本研究中53例患者均完成了DAT-PET检查，以PET结果作为“金标准”，评估TCS的灵敏度、特异度更加客观。

虽然本研究中TCS的灵敏度、特异度低于以往报道，但阳性预测值较高，提示TCS具有临床应用价值，可以作为帕金森病的初筛工具，此外，联合其他诊断依据，可提高帕金森病正确诊断率。Izawa等研究中，TCS、嗅觉测试诊断帕金森病的灵敏度分别为78.8%、84.8%，特异度分别为93.8%、78.1%，而联合这两种检查，可明显提高诊断的灵敏度。同时Uwe Walter等通过研究7例有症状的及7例无症状的Parkin基因突变携带者（PMC），发现黑质强回声存在于PET阳性无症状的PMC，四例PET阴性无症状PMC中，2例存在黑质强回声而无多巴胺摄取减低的趋势，因此他们认为黑质强回声并非因进展性的多巴胺细胞缺失所致，而黑质强回声反映了多巴胺能神经元早期损伤，这一发现提示TCS可能发现PET仍正常的更早期的帕金森病。

综上所述，TCS对于PET诊断阳性的帕金森病患者有较高的预测价值，在临床诊断帕金森病的患者中，TCS阳性进一步提示帕金森病诊断成立，对于经济上存在困难的患者可减免PET检查，而TCS阴性尚不足以排除帕金森病诊断，需进一步进行PET检查以明确诊断。

三、帕金森病患者与ET患者TCS检测指标的比较和ROC曲线

临床实践中观察到有相当一部分震颤患者临床表现有姿势性震颤和混杂静止性震颤，很难鉴别是ET还是帕金森病。天坛医院对原发性帕金森病和ET患者黑质彩超进行了对比研究。帕金森病排除标准为：①继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征；②符合美国精神病学会制定的美国精神障碍诊断统计手册第4版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-Ⅳ）的痴呆诊断标准；③符合AD、VD、额颞叶痴呆（FTD）等其他类型痴呆的诊断标准；④语言障碍、构音障碍和聋哑等不能配合完成检查者；⑤严重心肺疾病、肿瘤、肝肾疾病等慢性消耗性疾病者；⑥精神障碍者。ET入选标准：①双手及前臂明显且持续的姿势性和/或动作性震颤；②不伴有其他神经系统体征；③可仅有头部震颤，但不伴有肌张力障碍。排除标准：①存在引起生理亢进性震颤的因素；②正在或近期使用过致震颤药物或处于撤药期；③起病前3个月内有神经系统外伤史；④有精神性（心理性）震颤的病史或临床证据；⑤突然起病或病情呈阶梯式进展恶化。

所有入组的受试者均完成TCS检查。选用PHILIPS IU22超声仪，超声探头为S5-1，动态范围为50～170dB，设置穿透深度14～16cm。受检者取仰卧位，将探头紧贴于受检者颅骨一侧颞窗，沿眶听线轴向扫描中脑水平横断面，以同样方法从对侧重复扫描。

帕金森病患者SN强回声面积以及黑质强回声总面积与中脑总面积的比值与ET患者比较，差异均具有统计学意义（p＜0.05）。以SN强回声面积小于0.20cm2为阴性结果，SN强回声面积≥0.20cm2为阳性结果，帕金森病患者TCS检查，黑质强回声面积阳性率与ET患者比较，差异具有统计学意义。

将TCS用于帕金森病诊断及鉴别诊断时，ROC曲线下面积为A=0.801，标准误为0.041，95% CI为（0.721～0.881），当其临界值取0.205时，诊断敏感性为74.1%，特异性为76.7%。证明其具有良好的诊断及鉴别诊断价值，见图7-2。

以往帕金森病的诊断主要依靠临床医生的经验，漏诊率、误诊率不容小觑。只有当黑质纹状体的多巴胺能神经元减少到正常值的70%以上才会产生临床症状。因此，帕金森病患者出现临床症状之前可能已存在较长的无症状期，随着影像技术的发展，近年来帕金森病的诊断更加依靠影像学证据。

临床上可观察到很多锥体外系疾病的患者存在相似的临床表现，如ET患者除表现有姿势性震颤外，还合并有静止性震颤。有的帕金森病患者不单存在静止性震颤，间或存在姿势性震颤。给我们的临床诊断带来一定困难。因此，需要某些客观的辅助检查协助帕金森病的临床诊断与鉴别诊断。

TCS是一种透过完整颅骨测量脑组织回声强度的神经影像技术，既往研究结果证实基底节强回声的产生与组织中铁含量相关，这可见于原发性帕金森病、MSA、PSP以及认知障碍综合征。中脑黑质和苍白球内侧部超声回声增强是帕金森病患者显著的超声特征。即使是非常轻微的变性损伤，没有被磁共振等检查发现，都有可能被超声探测到。中脑黑质色素细胞的缺失是帕金森病退行性变的典型特征，导致细胞结构的改变和胶质细胞增生。胶质细胞的相对增多及细胞内显微结构的变化，导致帕金森病患者TCS回声增强。

性别、年龄相匹配的帕金森病患者与ET患者的病程与发病年龄具有显著性差异。ET患者病程长于帕金森病患者，发病年龄远早于帕金森病患者。两组患者中脑面积无差异。帕金森病患者中脑强回声面积、中脑强回声面积占中脑面积的百分比高于ET患者，具有显著性差异。以SN强回声面积大于等于0.20cm2为TCS检查阳性的标准，帕金森病患者阳性率明显高于特发性震颤患者，具有显著性差异。

通过ROC曲线确定，0.205cm2为最佳阈值，这与Gaenslen及Annemarie等的研究相吻合。Berg等早在2001年即将TCS0.2cm2作为阳性结果的阈值。但也有研究将0.26cm2作为阳性结果的标准。无论采用哪种诊断标准，TCS均具有较高的诊断敏感性。此研究显示在取0.205作为界值时，诊断敏感性为74.1%，特异性为76.7%。

TCS具有较高的阳性预测价值，在国际上早有报道。2008年Gaenslen等对60名具有轻度帕金森综合征症状的患者进行为期一年的随访，每三个月进行一次TCS检查。对不能明确诊断的患者行PET或SPECT检查，最终39名患者被诊断为帕金森病，10人为非典型帕金森综合征，TCS的阳性预测值92.9%。但也有研究显示TCS诊断帕金森病的敏感性只有50%左右。Annemarie等研究提示TCS将原发性帕金森病患者与无黑质退行性变患者鉴别开的敏感性和特异性分别为50%和82%。这可能与研究中TCS阳性的判断标准不同以及研究方法的差异有关。

近期有研究报道，TCS联合嗅觉检测，两种快速、安全、简易的方法对帕金森病与ET的鉴别诊断比单一方法具有更高的特异度，两种方法的联合应用对早期帕金森病患者的诊断更具帮助。

综上所述，对于具有帕金森病样表现，临床诊断较为困难的患者，可选用TCS作为辅助诊断工具，TCS结果阳性则可能支持帕金森病诊断，而TCS结果阴性的患者不可以排除帕金森病诊断，需进一步进行其他检查以明确诊断。

（王雪梅 赵慧卿）