三、胆囊癌临床研究
（一）胆囊癌外科手术治疗
胆囊癌外科手术治疗探索经历了漫长的过程。1890年，Hochengy成功施行了世界上第1例胆囊癌切除术，开启了外科手术治疗胆囊癌的序幕。胆囊癌根治手术的历史始于20世纪早期的胆囊切除联合胆囊窝肝组织楔形切除术，不包括局部淋巴结清扫，可能是由于缺乏局部淋巴结清扫，即使是局限于胆囊壁的肿瘤，预后也很不理想。1932年，Finster首次报道了胆囊癌经扩大切除邻近肝脏后生存5年的病例，初步显示了扩大切除带来良好预后的曙光。1954年，Glenn等首次提出了一种根治性手术方式，即针对局限性胆囊癌，采用胆囊切除，同时将胆囊窝和肝十二指肠韧带（门静脉淋巴结）内的淋巴结组织整块切除，称为“根治性胆囊切除术”（Glenn手术）。Pack和Fahim等也分别于1955年和1962年提出了包括胆囊、邻近肝切除和门静脉淋巴结清扫的胆囊癌根治性切除术，然而，这种根治性切除术后的结果仍然不令人满意，尤其是对于淋巴结阳性的患者。在这种情况下，“扩大”根治性胆囊切除术（称为改良的Glenn手术）应运而生，手术范围包括胆囊切除、区域性淋巴结整块切除和足够的邻近肝组织切除，T2～T4期肿瘤还需切除肝外胆管。区域性淋巴结包括肝十二指肠韧带淋巴结和胰周淋巴结，甚至腹主动脉旁淋巴结。胆囊癌扩大根治术中切除肝脏组织的范围，以及是否有必要切除肝外胆管和联合肝胰十二指肠切除仍有争议，目前无证据显示切除未受侵犯的肝外胆管可提高生存率。胆囊癌行扩大切除术患者中，43%患者可获得切缘阴性的结果（R0切除），R0切除和淋巴结阴性者的预后较好，能获得长期生存机会。随着肝脏外科技术的发展及围手术期管理技术的改进，一部分进展期胆囊癌患者行扩大根治术可获得16%～18%的5年生存率，而且围手术期死亡率也不断降低。一些肝脏及胰头受侵和/或N0～N1淋巴结受累，但原发肿瘤有机会行整块切除的病例，通过术前减黄、肝内门脉支栓塞（portal vein-branch embolization，PVE）等措施，可改善患者的肝功能、增加残肝体积，使得一些处于进展期胆囊癌患者有机会通过右三叶肝切除或肝胰十二指肠切除等扩大手术得到根治性切除的机会。
（二）胆囊癌分期
胆囊癌外科治疗术式的选择主要依据是胆囊癌的分期。目前国际上常用的胆囊癌分期有三种体系并不断更新和修正：国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）及美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM分期、Nevin分期、日本肝胆胰腺外科学会（Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery，JSHBPS）分期。1976年，Nevin首先提出了原发性胆囊癌临床分期，依据胆囊癌组织浸润生长和扩散范围，分期越高，预后越差。由于简单实用被广泛采用。研究表明，Nevin分期能相对准确地评估肿瘤的可切除性，随着分期增加，切除率、切缘阴性率也显著下降，术后累积生存率随Nevin分期增加而显著下降。Nevin分期对中晚期定义范围较宽，未能细分淋巴结转移，对中晚期患者的术式选择指导意义有限。由于绝大部分胆囊癌患者确诊时已是中晚期，如位于肝床面的胆囊癌很早就发生了肝脏浸润转移，而此时尚无淋巴结转移，这类患者在Nevin分期中属晚期，但经过根治性手术可能取得良好效果。一些病例无肝转移，但淋巴结转移已达第三站，这时虽然Nevin分期早，但治疗效果却较差。Nevin分期法目前已逐步被TNM分期所取代。最新的2018年第8版AJCC分期系统能较好判断患者预后、肿瘤切除性、切缘阴性率。在指导术式方面，AJCCⅢ期患者中R0根治术组生存率高于R1切除术组，Ⅳ期各术式生存率之间无显著性差异，提示对于T4NxM0这类Ⅲ期患者根治性手术能提高术后生存率，这也反映了当前学术界认为晚期胆囊癌患者应有选择性地行根治或扩大根治术的观点。而对TxNxMl这类Ⅳ期患者则应选择姑息治疗。AJCC第8版将胆囊癌的T2分期细分为T2a和T2b，根据淋巴结转移和远处转移的程度，T2胆囊癌细分为各种临床分期，如ⅡA、ⅡB、ⅢB和ⅣB，有助于规范胆囊癌根治术和判断预后 如Sternby等对2015年4月至2016年6月发表的44篇文章的统计结果表明：T2期胆囊癌进行S4b+S5节段性肝切除术能够显著改善患者总体预后。
（三）胆囊癌综合治疗
无论在我国还是世界范围内，胆囊癌综合治疗是较为薄弱和未受重视的环节。这与外科医师长期只重视手术、缺乏多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）理念，以及认为胆囊癌对放疗、化疗不敏感等观念有关。迄今为止，全球范围内胆囊癌辅助化疗的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究仅有为数不多的报道，其中一项阳性结果的Ⅲ期临床试验ABC-02试验，纳入的是不可切除的晚期胆道肿瘤患者，包括了不可切除胆囊癌，研究结果显示吉西他滨联合顺铂（GP）方案较吉西他滨单药能显著延长总生存时间（overall survival，OS）（11.7个月 vs.8.1个月，P＜0.001）、延缓疾病的进展时间（8个月 vs.5个月，P＜0.001）、提高肿瘤控制率（81.4% vs.71.8%，P=0.049），且没有明显增加毒性反应，GP方案是胆囊癌合适的治疗选择。而BILCAP研究是首个显示辅助化疗有望改善胆道肿瘤根治术后患者OS的Ⅲ期临床研究，该试验纳入的是根治性切除术后的胆管癌或胆囊癌患者，包括79例侵犯肌层的胆囊癌，采用的辅助化疗方案为单药卡培他滨化疗6个月的方案，研究结果显示，单药卡培他滨辅助治疗可延长胆道肿瘤术后患者中位生存期约1年。卡培他滨作为辅助治疗可延长胆道肿瘤患者的OS，有望成为这部分患者的标准治疗方案。目前已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）纳入2019年指南参考。但研究同时观察到，相较于胆管癌，胆囊癌更易出现局部复发，而且入组的胆囊癌仅为侵犯肌层的病例，R0根治术有较好的疗效，所以卡培他滨单药辅助化疗是否能提高胆囊癌的生存率是未来胆囊癌细化治疗策略需要考虑的。
虽然目前缺乏有效、标准的胆囊癌化疗方案，但对部分根治术后或中晚期胆囊癌患者化疗可以起到延长患者生存时间、改善患者生活质量的作用。现阶段胆囊癌化疗研究主要集中在以氟尿嘧啶、吉西他滨、铂类、S-1为基础的联合化疗方案，同时可加用生长抑素等化疗增敏药物，代表性方案有：GEMOX方案（奥沙利铂+吉西他滨）、GP方案（吉西他滨+顺铂）、GAP方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺铂）、AG方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）、FAM方案（氟尿嘧啶+多柔比星+丝裂霉素）、CEF方案（顺铂+表柔比星+氟尿嘧啶）、CS方案（S-1+顺铂）、GS方案（S-1+吉西他滨）或S-1等。
大多数胆囊癌化疗的结论来源于回顾性研究，缺乏独立的胆囊癌临床RCT研究结果，仅有的二项有阳性结果的Ⅲ期临床研究（ABC、BILCAP试验）也是对胆道恶性肿瘤（包括胆囊癌和胆管癌）进行研究，对胆囊癌针对性相对较差。20世纪80年代到21世纪初期，因为胆囊癌缺乏有效的化疗方案，临床工作中对胆囊癌化疗未给予足够重视，大部分患者未接受正规化疗。美国放射医学专家Mitin等统计了2005—2013年5 029例T1～3N0～1期胆囊癌患者的诊治资料，发现胆囊癌术后辅助治疗患者的比例较低，应用辅助化疗的比例从4.2%降至1.7%，应用放疗的比例由8.3%上升至13.8%，而综合应用放疗、化疗的比例则稳定在15.9%。但与此同时，却发现辅助治疗对除了T1N0期以外的各期胆囊癌患者的3年生存期均有显著的改善作用。其中，对于T2N0期患者，单纯手术、术后施以辅助化疗和综合放疗、化疗的3年生存率分别为46.8%、63.0%及61.2%，前者与后二者具有显著差异。同时，T2期综合放疗、化疗的疗效也显著高于T3期患者。2010年以后，鉴于胆囊癌单纯手术治疗效果较差，随着英国ABC-01及ABC-02试验结果的发表，胆囊癌放疗、化疗的重要性得到一致认可，除T1N0期以外的各期胆囊癌均需要化疗，标准化疗方案有待于更多的临床RCT试验，目前在ClinicalTrials.gov上注册的胆囊癌化疗或生物靶向及免疫治疗的研究一共141项，较以前有明显增多，说明胆囊癌辅助治疗的重要性已经得到广泛重视。
也有报道术前新辅助化疗能够提高T2期的胆囊癌患者总体生存率，然而，仅仅少数患者接受新辅助化疗。是否借鉴其他消化道肿瘤新辅助治疗的经验开展胆囊癌新辅助化疗研究，而不是直接手术，是目前探讨的热点。同时，胆囊癌的靶向药物及免疫治疗方法处于初步探索阶段，潜在可能获益的药物包括吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、索拉非尼（sorafenib）、司美替尼（selumetinib）、西妥昔单抗（cetuximab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）、免疫检查点抑制药（PD-1抑制药）等，多与化疗药物联合应用。目前多个胆囊癌靶向治疗及免疫治疗的临床试验正在进行，其疗效与安全性有待观察。