第十一节　肝移植术后原发病复发

肝移植术后原发病复发是影响移植物和受者生存的主要因素之一。为进一步规范肝移植术后原发病复发的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织肝移植专家，总结国内外相关研究最新进展，并结合国际指南和临床实践，针对肝移植术后各复发原发病的诊断标准和治疗原则，制定本规范。

1　肿瘤

在过去10年中，接受肝移植治疗的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者比例显著增加。符合米兰标准和超出米兰标准的HCC肝移植受者术后4年肿瘤复发率分别为10%、40%~60%。肿瘤复发是HCC肝移植受者生存时间减少的首要原因。雷帕霉素替代CNI类免疫抑制剂或包含雷帕霉素的方案可降低HCC复发风险[1]。因此，对HCC肝移植受者应考虑包含雷帕霉素的免疫抑制方案，始于移植后数周且伤口愈合以后。

目前，肝移植术后肿瘤复发监测方法的选择、监测时间间隔和持续时间尚无国际公认标准[2]。对于HCC肝移植或在肝移植术中偶然发现HCC的受者，合理计划为肝移植术后3年内每6个月进行1次腹部和胸部CT检查。对于在肝移植或其他抗肿瘤治疗前甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平升高的受者，连续检测AFP是一种有效的辅助监测手段；在监测过程中，如发现任何可疑病变，应尽可能明确性质，并在诊断有疑问时进行肝穿刺活检。此外，患有原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、炎性肠病或存在其他确定的结直肠癌危险因素的肝移植受者应每年进行肠镜检查，并行组织活检；结肠活检显示不典型增生时，应考虑行结肠肠段切除术[3]。术后肝纤维化是发生HCC的危险因素，这类受者即使术前无HCC病史，也应每6~12个月进行1次腹部影像学检查[4-6]。

射频消融是治疗小直径单发病灶HCC复发的最佳方法[7]，也可根据实际情况选取病灶切除术。

2　病毒性肝炎

2.1　乙型肝炎

在美国和西欧国家，接受肝移植的慢性乙型肝炎患者数量占肝移植总量比例不到10%；而在亚洲国家，慢性乙型肝炎是肝移植最常见适应证，但过去10年发生了转变，在肝移植等待者名单中，HCC患者比终末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）患者更常见[8]。值得指出的是，HBV感染患者肝移植术后生存率是所有原发病中最好的。这一趋势反映了抗病毒治疗在预防肝硬化方面取得的成果。

乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和核苷（酸）类似物联合治疗方案可有效预防HBV肝移植受者人群中的复发性感染[9-12]，疗效优于单独HBIG治疗。个体化预防性联合治疗可根据移植前临床症状和病毒学检查结果进行。例如：静脉和肌内注射HBIG搭配使用；肌内注射HBIG成本较低，可作为长期序贯治疗。低复发风险受者可考虑停用 HBIG[13]。

预防乙型肝炎复发的具体方案为：①受者HBsAg（+）且供者血清学情况不明时，术中静脉输注4 000U HBIG，术后连续6d静脉输注2 000U HBIG，随后每2周肌内注射800U HBIG，至术后3个月；第4个月起每个月肌内注射400U HBIG，至术后1年停药；②受者HBsAg（-）且供者 HBcAb（+），需口服恩替卡韦（0.5mg/d）；③受者 HBsAg（-）且 HBcAb（+） /HBsAb（-），而供者 HBcAb（-），需口服恩替卡韦（0.5mg/d）；④受者 HBsAg（-）且 HBcAb（+） /HBsAb（+），而供者 HBcAb（-），无须口服抗病毒药物[14]。

2.2　丙型肝炎

肝移植后持续HCV血症的受者人群在未接受抗病毒治疗的情况下，30%于移植术后5年内发展为肝硬化[15]，复发性HCV肝硬化是该人群中最常见的移植物丢失原因[16]。与HCV阴性受者相比，HCV阳性受者的生存时间和移植物存活率均降低，5年生存率约为70%[17-18]。HCV感染受者使用老年供者供肝时，移植物丢失率较高[19]。HCV复发的肝移植受者发生急性排斥反应时，若合并CMV感染，则发生肝硬化的风险更高[20]。肝移植术后第1年内应常规行肝穿刺活检，以获取丙型肝炎复发的组织学证据。肝移植术后时间越长，区分复发性HCV感染和急性细胞性排斥反应的组织学表现越困难。目前对免疫抑制剂影响HCV进展的情况知之甚少，一些数据表明抗淋巴细胞因子可能促进HCV相关肝损伤。此外，移植后糖尿病、胰岛素抵抗和脂肪变性是快速进展为晚期肝纤维化的危险因素。

移植术后抗HCV治疗通常针对那些已出现进行性疾病证据的受者，组织学上表现为中至重度坏死性炎症或轻至中度纤维化，抗病毒治疗可有效改善病情，且无明显不良反应[20]。抗病毒治疗的主要目标是持续清除病毒，稳定或消退纤维化，并提高移植肝存活率[21]。抗病毒治疗引起排斥反应的风险并不明显，在接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的受者中，急性排斥反应发生率为5%，与未治疗组相比差异无统计学意义[22]。但在抗病毒治疗期间常发生自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）或浆细胞性肝炎，临床上表现为血清转氨酶升高，组织学特征为大量浆细胞炎性浸润[23]。这种现象多数是由于间歇干扰素治疗和免疫抑制所造成的移植物排斥反应，因此更推荐在移植术后采用无干扰素抗病毒治疗方案。

直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）是新型小分子化合物，通过直接抑制HCV蛋白酶、RNA聚合酶或其他位点来抑制病毒，已获得突破性进展，尤其是索非布韦的上市，使丙型肝炎获得临床治愈成为可能。DAAs大大增加了肝移植后HCV感染复发治疗的有效性，且各移植中心的临床试验数据也证实了DAAs治疗的安全性[24-26]。在以干扰素为主导治疗丙型肝炎的时期，HCV基因型是治疗成功的主要预测因子。HCV基因1、2和3型患者对干扰素的持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）率分别为15.0%、57.1%和64.7%，与其他基因型患者相比，丙型肝炎基因1型患者生存率显著下降。而DAAs对所有基因型均有效，使用索非布韦+达拉他韦/来地帕韦+利巴韦林方案治疗结束后12周SVR（SVR12）率几乎为100%。目前，丙型肝炎最佳治疗方案为欧盟组合，即索非布韦+达拉他韦，已获欧洲肝脏研究学会、美国食品药品监督管理局和中华医学会肝病学分会等重点推荐，全基因型适用，安全性高，不良反应以及与免疫抑制剂的相互作用小[27-29]，SVR12率达95%，基因1型可达99%，是肝移植受者和肾透析患者首选的安全、有效方案。具体方案推荐：索非布韦400mg、达拉他韦60mg，均1次/d；联用或不联用利巴韦林600~100g，1次/d；疗程12周，评估后可重复至24周。一般认为SVR12率可确定是否成功清除HCV，但鉴于肝移植术后复发性丙型肝炎受者前期有治疗史，因此推荐进行为期24周的治疗[27-28]。肝移植后HCV复发治疗方案及其SVR详见表3-2。

3　原发性胆汁性肝硬化

文献报告原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是肝移植术后复发风险最高的原发病，复发率为4%~33%（平均18%）[30]。移植后免疫指标异常（如免疫球蛋白和自身抗体升高）持续存在表明受者仍然存在PBC相关疾病的风险，如干燥症、骨质疏松症和甲状腺疾病，因此这些合并症的筛查应包括在移植术后随访中。PBC复发诊断依赖于肝组织学检查，肝功能可表现为正常；抗线粒体抗体可在移植术后持续阳性，其存在和滴度与PBC复发无明确相关性[31-32]。尽管环孢素和皮质类固醇的使用可能与较低的PBC复发率有关，但缺少足够的研究数据用于推荐优选的免疫抑制方案[32]。移植后10年内PBC首次复发对移植物功能和生存时间的影响很小，发展至终末期肝病者不到5%。没有证据表明对PBC肝移植受者行常规肝穿刺活检能改善预后。推荐定期监测PBC相关性自身免疫性疾病（如甲状腺疾病）和骨密度[32]。对于那些有复发性疾病组织学证据的受者，可考虑给予10~15mg/（kg·d）熊去氧胆酸治疗，但没有证据表明该治疗对受者或移植物生存时间有益[30]；对于肝组织学正常的受者，熊去氧胆酸不能预防PBC复发。

4　原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是肝移植的良好适应证，但复发率较高，少数保留部分受者段胆管者有发生胆管癌的风险。肝移植术后5年，多达50%的受者出现复发性PSC，其中25%发生移植物丢失[33]。复发性PSC可通过血液生化、影像学和组织学检查诊断，表现为多发性非吻合性胆管狭窄或特征性肝组织学改变，排除其他原因如肝动脉栓塞继发的感染或缺血等，即可诊断。复发性PSC危险因素包括男性、未行胆肠吻合、耐糖皮质激素排斥反应或难治性复发性排斥反应、移植后活动性慢性溃疡性结肠炎（chronic ulcerative colitis，CUC）、使用抗淋巴细胞抗体（如抗胸腺细胞球蛋白、利妥昔单抗等）治疗排斥反应、供受者性别不匹配、CMV感染以及特定HLA单倍型的存在（如HLA-DR B1*08）等。在PSC肝移植受者中，维持糖皮质激素治疗不能有效预防复发。CUC肝移植受者结肠炎转归不确切，可能在移植后改善或恶化[34]。在合并CUC的PSC肝移植受者中，预防性结肠切除术不能降低PSC复发风险，且术后发生结肠息肉和结肠癌的风险更高，应每年进行结肠镜检查。对未合并CUC的PSC肝移植受者，尚无最佳筛查方法推荐，但大多主张每年进行结肠镜检查。

5　自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）患者接受肝移植术后转归较好。AIH复发率差异较大，应每6个月通过肝功能检查密切监测受者复发证据[35]，每隔5年进行1次肝穿刺活检。AIH复发的肝移植受者临床表现为血清转氨酶升高、肝纤维化进展等。免疫抑制治疗虽在血清学和组织学显示有效（暂时缓解），但仍会发展为终末期肝病，导致移植肝失功，可能需再次移植。虽然无推荐的免疫抑制方案，但除常规免疫抑制剂外，推荐长期维持低剂量糖皮质激素，并注意预防骨质疏松和其他相关并发症。

6　酒精性肝病

因酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）接受肝移植的受者与无ALD的肝移植受者长期存活率相似，但ALD合并HCV的肝移植受者术后死亡率增加[36]。ALD肝移植受者术后饮酒复发率差异较大（10%~90%）[37]。一项前瞻性研究显示，80%的ALD肝移植受者在术后5年内偶尔饮酒或仅少量饮酒；其余20%的受者则有多种有害饮酒方式[38]，存在发生酒精性肝炎、震颤性谵妄、酒精性胰腺炎以及生存率降低的风险。重新大量饮酒的受者死亡原因往往与肝脏有关，而酒精戒断的ALD受者死亡则与心血管疾病和恶性肿瘤有关。ALD肝移植受者心血管疾病病死率和新发恶性肿瘤发生率与吸烟有关[39]。因此，应劝导所有ALD肝移植受者戒酒、戒烟[9，11]；如重新饮酒或吸烟，应鼓励其进行治疗或心理咨询[10]。应特别注意吸烟受者心血管疾病和/或呼吸道及消化道新发恶性肿瘤的风险，并进行相应筛查。

7　非酒精性脂肪性肝病

近年来，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）罹患人数迅速增长，与肥胖和糖尿病患者的增加相平行，成为肝移植第二大指征[40-41]。美国终末期肝病模型评分<15分的等待移植患者中，NAFLD患者疾病进展速度低于丙型肝炎患者；每年NAFLD患者HCC发生率为2.7%，而丙型肝炎患者HCC发生率为4.7%[40]。但NAFLD患者在等待移植期间死亡或被移出名单的概率更高，可能与NAFLD患者相对高龄、合并症多等原因有关[42]。NAFLD肝移植受者与其他肝移植适应证受者术后存活率相似，但NAFLD肝移植后心脏并发症发生率高于其他原发病[43]。移植后NAFLD复发通常由单纯的脂肪变性逐步发展为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）[44]。约11%的NASH患者在15年内进展为肝硬化，且发生HCC的风险增加至13%，无NASH的受者HCC发生风险仅为2%~3%。[45]虽然NAFLD复发似乎很普遍，但继发移植物功能障碍和丢失并不多见[46]。NAFLD复发率因肝移植术后观察的年限长短而不同，观察时间大于5年的受者NAFLD复发率基本在40%以上[47]。而最新的荟萃分析显示，NAFLD 可以发生在各种肝移植受者人群中，并伴有多种代谢性疾病症候群，如糖尿病、高血压、高脂血症和肥胖等。这些疾病的发生与术后免疫抑制剂（如他克莫司、糖皮质激素）的使用密切相关[47]。因此在术后随访中，重视代谢性疾病的诊治尤为重要。

（夏　强　申　川）

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刊载于《中华移植杂志（电子版）》，2019，13（4）：273-277