第1章
细胞如何死亡

那曾是最漫长的几个月——既是最美好的日子，也是最糟糕的日子。布罗克顿是个小城镇，距波士顿仅一个半小时车程，但这两个城镇在许多方面似乎有着天壤之别。驶离波士顿时，你会看到斑驳的锈迹爬满了大桥、广告牌和消防栓。波士顿带着一种老去的风韵，像一位银丝斑驳的长者。在后湾区有大量建于殖民时期的联邦风格红砖公寓，恰到好处的衰败赋予了它们深厚的底蕴。文艺复兴风格与乔治风格的建筑相互交错，令波士顿足以成为拍照的好去处。但从另一个角度来看，波士顿是个正在衰败的城镇。球场上杂草丛生，球门柱弯曲变形，这里或许已经几十年没举办过比赛了。暴力犯罪和毒品充斥着整个城镇。

在布罗克顿，有一所社区医院为人们提供服务，从这里你可以窥探到这个小镇的许多特点。我的治疗组中有许多住院医生，他们轮流在ICU（重症监护室）值班，那是一段传奇的经历。与人们熟知的拥有足够医护人员的综合型教学医院不同，布罗克顿的ICU几乎全靠住院医生打理，且患者的病情往往更加严重。我曾在一家基层医院接受培训，他们设有外科ICU、神经科ICU、创伤手术科ICU、心外科ICU等一系列医疗ICU，但布罗克顿只有一个ICU，住院医生和主治医生需要在那里治疗大量急症患者。

那是一个周日，“超级碗星期天”比赛如期而至，那也是我在布罗克顿的最后一天。一周前，“英格兰爱国者队”输了比赛，这让我对冠军赛有些兴味索然，但“超级碗”毕竟是“超级碗”。我预计晚上7点下班，如果堵车，得花一小时才能回到波士顿，这意味着我会错过大半场比赛直播。可这个周日居然出奇的安静。医生们中午就查完了房，之后也没有收治新的病人。这简直是不可思议的清闲，于是我做了一件平时想都别想的事。我打听了一下当天值夜班的是谁，如果接下来没什么事的话，我想早点儿叫车回波士顿。事情就这么定了。钟敲了三下，传呼机没有震动，所有病人情况良好，没人从病房出来。我又和组员确认了一次，叫了5点的车来接我。我兴奋地给妻子打了个电话，告诉她今天会早些下班，让她邀请我们的朋友到家里做客。她一直想好好开个“超级碗派对”，这次终于可以实现了。

挂了电话没一会儿，我的传呼机就嗡嗡地响了起来，有一间病房发出了紧急呼救。我拿起听诊器，急忙朝发出呼救的房间走去。到了那儿之后，我发现整个病区都散发着排泄物的恶臭。一名护士带我来到了挤满人的病房门口。从人群中挤过，我看见卫生间里三个护士正扶着一个似乎已经失去意识的病人。他瘫在马桶座上，几乎全裸，卫生间的地板上布满了黑色和血色的排泄物。这个卫生间很小，而病人足有6.5英尺高，至少300磅重。护士们努力想把抬他起来，但全然白费力气。有一些人试图把床送进卫生间，但也失败了。现场完全乱作一团，谁也不知道到底发生了什么。

病人几乎没有呼吸，但还有脉搏。我马上意识到两件事：首先，我们不可能把床抬进卫生间；其次，我们无法把病人搬到床上。我让一名助理护士拿来一把轮椅，正对着卫生间的门放好。我和其他护士把病人从马桶座挪到轮椅上。考虑到他的病情如此严重，我知道或许根本没有检查的时间。我将房间清空，好让轮椅能从卫生间出来，然后推着病人前往ICU。一名护士用床单裹住病人裸露的身体。我们推着轮椅朝ICU走时，他的头无力地垂着，口水滴满了胸口，呼吸极其微弱，血液和粪便拖出长长的痕迹，身后的走廊一片狼藉。和我一起的住院医生掏出手机对着走廊拍了张照片。我们从未见过这种场面。

到了ICU，得六个人合力才能把他从轮椅上移到病床上。有一位护士此前一直在病房照顾他，也曾经陪他进过ICU。她向我们说明了病人的情况。这名病人有40多岁，前一天晚上发生直肠出血，但不严重，在此之前从未出现过类似症状。当天早些时候，病区医生甚至考虑准许他出院。护士也已经联系了他的妻子，她正在赶来医院的路上，还以为是来接丈夫回家。

这名男子正从昏睡中逐渐清醒过来，但这并不是件好事。病人受到了惊吓，完全神志不清，开始胡乱挥舞手臂拔下输液管，而且力大无比。双手双脚各需要一个人抓住，以防他从床上摔下来。我们都很清楚，过不了多久，发生窒息的风险就会变得极高，必须给病人插管，上呼吸机，否则无法保持气道通畅。

我站在床头，单手向下固定住病人头部。他盯着我的眼睛，口齿不清地说着什么。为了防止他咬伤自己的舌头，我们在他嘴里塞了毛巾。病人血压直线下降，失血量已达总血量的一半以上。此时病情已经十分危急。我飞速地扫了一眼，开始寻找为他插管的工具。一名护士站在病房另一侧，端着一个绿色的大盒子，它看起来很坚实，放在防空洞里也不为过，其中就有我需要的所有工具。在主治医生的帮助下，我选了一把大小合适的喉镜（其实就是一副大号金属压舌板）。我取出喉镜，将其打开成常规的L形。这期间，我一直在考虑着下一步如何操作。我做过插管，但从未在如此嘈杂混乱的环境下进行过。而我身边的主治医生，一位医术精湛的麻醉师，毫不犹豫地把手术刀递了过来。大部分主治医生此时会很紧张，宁愿自己接手插管工作，避免新手医生把事情搞砸，但他没有这样做。

顺着病人的喉咙插进一根导管，这绝非易事。我们最怕的，是导管没有顺着气管进入肺部，而是顺着食道进入病人的胃部（这种情况确实常常发生）。舌头会堵住通道——舌根的深度其实远超大多数人的想象。还有一个小问题，就是会厌组织，它是一个看起来像活板门一样的片状物，可以在我们吞咽时盖住气管，防止食物或水进入气管之内。一旦穿过会厌，紧接而来的任务就是穿过声带，而声带简直像是一块悬挂在气道正上方的飘浮窗帘。

我站在床头，看着病人倒置的脸，示意拿着注射器的护士给病人注射异丙酚，开始麻醉。尽管现场一片混乱，但护士仍然有条不紊，她先用生理盐水冲洗静脉注射管，注入麻醉剂，然后再次冲洗。异丙酚注射后，我们继续按着病人，等他的肌张力松弛下来。两分钟过去后，我们意识到需要用些更强效的药物，于是又注射了肌肉松弛剂。在我手臂中拼命乱晃头部的病人，终于放松下来了。病人刚才还在瞪着我，眼神中充满了一种难以言说的恨意，现在却只是呆望着天花板。大家松开手，病人无力地瘫软下来。他的呼吸停止了，呼吸治疗师立即用气囊面罩复苏器为病人加压给氧。一旦病人的氧饱和度达到100%，一场与死亡赛跑的比赛就开始了。在氧饱和度快速下降之前，我只有短短几秒钟时间进行插管。

我沿着舌背把喉镜送入病人口腔，用喉镜压下舌头，抬起病人的下巴，希望能瞥见我的“球门”——声带。但他的舌头过于僵硬肥大，尽管手腕已经弯曲到了极限，我还是看不到声带的位置。我用另一只手紧张地握着导管，不想盲目地插管。我身旁的主治医生也开始有些急躁，告诉我手腕转的弧度还不够大。我回头看了看病人的氧饱和度，已经降至80%。我把喉镜向病人的喉咙更深处送去，几乎把他的头抬离床面。终于，声带厚厚的边缘被我找到了，它就像是苍白皲裂的嘴唇，被细小的毛细血管黏膜包裹着。我拿起J形呼吸导管，顺着喉咙向下穿过声带，将其插进了漆黑的气管中。随后，我拉出了为导管塑形的金属导丝，呼吸治疗师连上气囊面罩复苏器，为导管套囊充气，以防止空气渗入气道。接下来，我们所有人等一个信号，来证明导管被插进了肺而不是胃里。呼吸治疗师挤了挤气囊，谢天谢地，鼓起来的是肺，不是腹部。一位护士将听诊器放在病人腹部听了听，确认没有呼吸音从面罩传出。这名病人还远远没有脱离生命危险。抬头时，我自己的护目镜上已经满是水汽，手术帽也被汗水浸透了。但我稍微松了一口气，至少病人的呼吸畅通了。我摘下手套，看见助手正站在屋外准备接手，身边放着许多包血浆、血小板和凝血因子。

还没等我走出房间，我的传呼机就响了起来，正想查看时，头顶响起了广播的声音：“蓝色警报，速到医院大厅。”

我犹豫地看向另一位住院医生，他让我快去，ICU的一切由他照看。

奔跑是医院里常常能看到的景象；但我在各种情况下都尽量避免这样做，因为奔跑不仅会引起病人恐慌，还会让自己失去镇定。我给自己定了一条规矩：不能在走廊里奔跑，但楼梯间可以，那里没有病人或病人家属。这就是为什么我要找到最近的楼梯间——在那儿我可以全速奔跑。

我从大厅一端的楼梯间里出来，朝门口走去，那里也聚集着一群人。其中大多数是来医院探视的病人家属，他们是被骚乱吸引过去的。走近后，我听见一个女人在号啕大哭。人群形成了一堵看不见里面情况的墙，离门口越近，我越害怕即将看到的场景。我还没看清发生了什么，就听到一个孩子抽泣的声音：“我妈妈会死吗？”

在医院大厅门口，躺着一个似乎已经不省人事的年轻女子，一名医护人员半跪在她身边。看到我过来后，医护人员立即告诉我，病人仍有脉搏，但刚刚发作了一次癫痫。她侧卧蜷曲着，很明显是个孕妇。我想这一定是惊厥引起的癫痫。我把她平放在地面上，保持呼吸顺畅，但现场的混乱仍在继续。这名女子的母亲完全情绪失控，一边撕扯自己的头发，一边大声尖叫，显然吓到了身边的人。更多医生和医护人员赶到了现场，而人群也越聚越多，比起状态出奇稳定的年轻女子，人们的注意力都被吸引到了她的母亲身上。这名母亲甚至令前来救助年轻女子的急诊室医生无法保持专注，其中一名医护人员严厉地告诉她：“这位女士，请您保持镇定！”我怕是做不到这么严厉。

我把年轻女子送到急诊室，确保有医生为她治疗，算是完成了我作为急诊候补的任务。一切安排妥当后，已经到了我预计回家的时间。我看了一眼手机，满屏都是未读短信和未接来电。在回ICU的路上，我给还在外面等待的司机打了个电话，告诉他我很抱歉，有个病人情况危急，麻烦他等我确认病人情况稳定后再出发。

一回到ICU，我便径直走向那名15分钟前刚做了插管的病人。护士立即递给我放置中心静脉导管的工具包——病人的静脉已经不足以为他提供足够的血液了。其他的住院医生都在忙着救治各自负责的患者，于是我拿起工具包，重新回到了“战场”。我们先在病人腹股沟处的股静脉建立起一条较大的静脉通道，然后在胸腔建立一条静脉通道，最后在腕关节处建立一条动脉通道。这就像是我必须在一天内把住院培训期间学到的所有程序在一个病人身上全部实践一遍。完成所有工作时，我很清楚，这个男人很可能不会醒来了。借助呼吸机，他还在呼吸，他的心脏仍在跳动，但我们不确定他是活着还是已经脑死亡了，再或者，处于这两种状态之间。

开始进行住院培训时，我总是不愿意交接班——把自己精心照料下勉强撑过一夜的病人交给别人照看，这实在太难了。无论做了多少口头交流，发了多少电子邮件，我还是会或多或少地觉得这样做对病人有几分置之不理的意思。一旦接手了一个病人，你就会觉得没人能比你治疗得更好，因为没人比你更清楚这个病人的情况。

但这一次，在住院培训的第三年，我已经足够老练，知道什么时候应该离开。我在病房待多久都可以，但这并不能改变任何结果。看着眼前的这个病人，我有些感慨：从昨天起，他彻底告别了过去的正常生活，身上连着十多条导管，能不能熬过今晚都是个问题。相比而言，我自己的烦恼是多么可笑。我快要错过大半场“超级碗”比赛了，但离开时，看着等待室里病人的妻子，我清楚地意识到，这个世界上还有许多人在今晚会很难熬。

我向大厅走去，这里比刚才安静多了。我叫的车已经等在外面，那是一辆黑色的林肯轿车。

“他挺过来了吗？”我刚上车打开从自助食堂拿的沙拉，司机便问道。

我看向后视镜，司机正看着我。我有些奇怪，但并不反感：“谁挺过来了？”

“打电话时，你说的那名生命垂危的病人。”

我这才突然想起来，自己之前给司机打过电话说会迟一点出来。

“我也不太确定。”我回答道。

他移开了视线，转而专心看路。

“死亡，”他说，“还真是个古老的概念。”

医生经历的死亡多于消防员、警察、士兵，或是其他从业者，而我们总是从一种非常具体的角度看待死亡。死亡是一条核对清单中的条目，一道表格上的红杠，或者一项临床试验里的结果。死亡是世俗的，是洁净的，是个体的，而且不同于医学中的其他事情，死亡是完全二元性的，非此即彼。所以，把死亡看作一个概念或过程，而不是一个事实或终点，是很有趣的。

这样想来，我觉得司机的话很有道理。也许，死亡展现出来的最原始的一面，就在于我们如何面对它，如何在漫漫一生中幻想远离它，如何把它当作某种超自然的时空分裂那样害怕它。每当谈到死亡时，似乎美食会变得索然无味，天气会看起来阴霾灰暗，心情也会跟着变得沉重低落。每当想到死亡时，我们是如此沮丧，以至于无法在头脑中保留一个有意义的想法。对许多家庭而言，只有当他们深爱的人躺在ICU里，身上连着比钢铁侠还多的设备时，他们才会谈及死亡。

当我第一次想到要写一本关于死亡的书时，我告诉了我的妻子，一个普通人。但她似乎无法理解。单单是听到“死”这个字，她就会觉得很不舒服。我没预料到她的反应，但从那之后，我开始越来越习惯于别人的这种类似反应。

在社会中，许多事情在特定场合被认为是禁忌的话题。首先，人们想到的大概就是“性”了。在某些社会文化中，“猴子”也是禁忌的话题。然而，即使是性和猴子，在不同文化、不同时代的背景下，禁忌程度也并不是永恒不变的。可是，谈论死亡永远是人类社会中最难以触碰的禁忌之果。

是什么使谈论死亡如此困难？原因有两部分：一部分是社会教条；另一部分是传统观念。死亡真正的本质，以及萦绕在死亡周围的神秘，带来了不确定性。正是这种不确定性滋生出了恐惧，但与大众的普遍认知正好相反的是，人们从未像现在这样恐惧死亡。死亡越医学化、临终前虚弱的时间越长、将死之人越孤独，死亡就会越让人惧怕。过去百年的发展，给了大多数人更久的寿命作为礼物，但对长寿越来越高的期待把人们引向了一条意料之外的道路，这条路颠簸得令人有些无法接受。那些命不久矣的人们觉得自己被所谓的长寿承诺欺骗了。而唯一能真正做出改变的方法，就是在我们谈论死亡和垂死时，把缠在我们双腿上的恐惧藤蔓扯开。

现在，谈论死亡已变得格外没有意义、脱离现实。死亡往往被当作政治武器，用以挑起选民的恐慌，而不是被当作所有生物体最终的宿命。人们利用对死亡的恐惧，挑起战争，建立宗教，让社会的某些阶级坐拥超乎想象的财富，但在21世纪之前，我们实际上对死亡几乎一无所知。然而，知之甚少并不妨碍死亡成为争议性话题，直至今天，我们对死亡的认识仍然是有限的。

然而，那位司机又是大错特错的。死亡和生命本身一样古老。或许你会争辩，死亡先于生命出现，那么在生命之前呢？20世纪见证了人类历史中关于死亡的最多的演化和改变。生物医学的发展不仅改变了与死亡有关的生态学、流行病学和经济学，而且以极为抽象的视角改变了社会对死亡的观念。生命与死亡之间的界线并没有变得清晰，而是越来越模糊了。如今，如果不借助一系列检查，我们甚至无法确定一个人到底是活着还是死了。但死亡也许又是个古老的概念，多数人对于现代意义上的死亡几乎一无所知。我想对司机说的事情太多了，但那天，我选择待在后座安静地倾听，什么都不说。

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在过去几千年的平静后，死亡在短短一个世纪中被彻底改变了。现代意义上的死亡与几十年前甚至毫无相似之处。死亡最基本的因素——原因、地点、时间、方式——与20世纪末相比，简直天差地别。

如果想了解人类为何死亡，就必须了解我们在最微观的层面上是如何生存的。人体由数十亿计的各类细胞构成，其中每个细胞都拥有生命，但并不是有意识的生命。我们体内也携带了数量庞大的细菌，它们多数寄居在小肠之中。事实上，人体内携带的细菌数量平均是人体细胞数量的10倍以上。根据我们目前所知，人类与细菌至少有40个相同的基因，如此说来，细菌就成了我们奇异的“远房亲戚”。我们每个人都像一艘母舰，携带着众多“居民”，既有人体细胞，也有细菌，它们共同构成了一个相互依存、功能完整且有知觉的群体，这种身份不仅表现在共存上，更表现在生理功能上。

虽然死亡看起来似乎比生存简单许多，但我们对于细胞如何死亡的认识，比了解细胞形成迟了至少一个世纪之久。1882年，德国医生、科学家沃尔特·弗莱明（Walther Flemming）首次描述了有丝分裂，即一个细胞分裂为两个相同子细胞的过程。1887年，两位德国人，西奥多·鲍维里（Theodor Boveri）和奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）发现了减数分裂，即一个细胞因繁殖需要分裂成两个不同细胞的过程。因此，早在19世纪末，人们就对新细胞的形成过程有了充分的认识。

但直到最近，细胞死亡不仅没有被深入研究过，甚至其过程都极少被观察到。病理学家、微生物学家等各界研究人员都曾低头紧盯显微镜，但鲜少有人看见正处于死亡过程中的细胞，尽管他们能在镜下切片里观察到细胞形成的过程。一个合理的假设是，细胞的不断死亡是为了腾出空间容纳不断形成的新细胞。近期，细胞生物学领域中取得的最新进展，不仅提高了我们对细胞死亡的认识，更对细胞生命研究有所启发，这是近代该领域下其他任何发现都做不到的。

这个现代生物学中最令人困扰的问题，竟然从一个最不可思议的源头中得到了解答。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）属线虫类，是最小的蛔虫，身形透明，身长仅约1毫米。这种虫子绝不多管闲事，多数时间安静地待在土壤中，主要以丰富的细菌为食，从不感染人类。尽管没有心脏和肺部，但它们拥有许多与大型动物相似的器官，如神经系统，以及完整的生殖系统，包括子宫、卵巢，甚至类似于阴茎的生殖器。有趣的是，1000只线虫中有999只为雌雄同体，仅1‰为“真正的雄性”。雌雄同体的线虫并不是一定需要雄性授精，只是相比于自身或其他雌雄同体的线虫，它更倾向于接受雄性的精子。除非遭遇重大灾难，秀丽隐杆线虫普遍可存活2～3周。这种线虫是一种十分顽强的存在。事实上，在2003年2月的哥伦比亚航天飞机灾难中，秀丽隐杆线虫就幸存了下来。这种线虫的生命在终结时会出现十分戏剧性的一幕，它们在死亡前会散发出蓝色的微光。

正是这种特殊而又相对简单的生长过程，令它们对科学研究而言重要非凡。秀丽隐杆线虫成虫的体细胞数目恒定、特定细胞位置固定，充分展示了一种被称为“细胞数量恒定”的现象。幼虫一旦出生，便会通过细胞分裂的方式生长。当细胞总数达到1090这个特定的数量时，它们就会停止分裂，仅通过增大现有细胞的体积来完成后期生长。但是，在雌雄同体的线虫中，有少数的特定细胞会自动终止生长。在1毫米长的线虫体内，有26个从基因层面就已预判为死亡的细胞，正是它们的死亡阐明了细胞如何自我决定死亡，或者被迫自杀。

英国剑桥首先发起了对这种线虫生命周期和细胞编程的有关研究，美国马萨诸塞州的剑桥市紧随其后，也进行了相关研究。来自南非的生物学家悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）在英国剑桥建立了自己的发育生物学实验室，在那里，他与约翰·苏尔斯顿（John Sulston）一起分析了秀丽隐杆线虫的所有基因组成。 几乎是同一时期，1972年，科学家约翰·科尔（John Kerr）、安德鲁·怀利（Andrew Wyllie）和阿拉斯泰尔·柯里（Alastair Currie）提出了“细胞凋亡”（apoptosis）的概念，来描述当时人们用“迄今为止一无所知”来形容的细胞死亡现象。 “apoptosis”一词源于希腊语，用于描述树叶或花瓣落下的状态。罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）也加入了布伦纳和苏尔斯顿的研究，他在美国麻省理工学院建立了实验室，在大洋的另一边进行着研究。2002年，布伦纳、苏尔斯顿和霍维茨被共同授予诺贝尔生理学或医学奖，他们的发现彻底改变了我们对生命的理解，同样改变了对死亡的理解。

现在我们知道，细胞死亡主要有三种机制：细胞凋亡、细胞坏死（necrosis）和细胞自噬（autophagy）。这三种机制都有着重要的抽象意义。

细胞坏死是最令人不快，也是最不优雅的死亡方式。“necrosis”这个词起源于希腊语中的“nekros”，意思是“尸体”。当细胞突然被剥夺营养物质和能量，就会发生细胞坏死。一旦血流中断，比如发生脑中风或心脏病后，受影响的细胞就会出现坏死。坏死首先从细胞膜开始，细胞膜的渗透性增加，从而外部液体得以进入细胞，使细胞及其内容物以一种怪异的方式逐渐肿胀，直到细胞破裂，内容物溢出胞外。这种肆意破坏也有其自身目的，第一批坏死的细胞充当了哨兵的角色，向身体其他部位警告破坏性事件（包括创伤、高温、严寒，或有毒物质侵入）的发生。人体无时无刻不在接受免疫系统的巡查，防止外来者入侵。细胞内容物是自我隐藏的，这是因为它们总是“隐居”在胞内，保持着与外界隔绝的状态，一旦进入血清就会被视为异物。由于身体并不习惯在细胞外看到这些分子，所以当它们释放到胞外时，将触发警报，身体就会迅速派出免疫细胞前来增援。

免疫系统被激活后，将启动分解、抢救和修复程序。坏死的细胞无法补救，但免疫系统会避免坏死蔓延至健康的细胞。最初，细胞坏死被认为是一种偶然发生的、不受控制的死亡形式，而最新研究进展表明，这其实是一种经过精心编排的过程，可通过分子途径选择性地触发或停止。

细胞自噬是细胞“消耗”（-phagy）其全部或部分“自身”（auto-）的过程。 作为死亡的信使，自噬对生命与死亡来说同等重要。营养物缺乏时，细胞会以自噬的方式将自身残次或多余的部分转化为有益的营养物质。这与坏死不同，坏死是在供血完全停止、营养物耗尽后才会发生的，如心脏病发作的情况下；而自噬是在供血相对稀缺时发生的，如心力衰竭。有时养料有限，但只要还有（与坏死情况不同），细胞就会设法关闭非必需的组件，或者制造小型自噬体除去受损物质。自噬体是一些含有有毒物质的小气泡，它们可以吞噬细胞不需要的任何结构或物质，将其转化为有益的营养物质。但是，大范围的细胞自噬会导致自噬性细胞死亡。

自噬是细胞避开死亡的重要方式，因为自噬可以消耗损伤的细胞结构，如线粒体。线粒体是细胞中将氧气转化为纯能量的发动机，它的破裂会导致细胞死亡。所以，如果细胞无法自噬，反而会加速自身的死亡，而非延缓。

最后我们来谈谈细胞凋亡，这或许是细胞所有死亡形式中最重要，也是最有趣的一种。细胞坏死的第一步，就是破坏细胞膜的完整性，但在细胞凋亡中，细胞膜直到细胞死亡前的最后一刻都会保持完整。尽管细胞凋亡十分复杂，但它发生的速度比有丝分裂快20倍左右，这也许就是人们很少在显微镜下观察到这种现象的原因。细胞凋亡的整个过程耗时需要数小时。

即将凋亡的细胞会变得更加饱满，并远离其他细胞。如果一个细胞被“死神”标记，它将被迫终止自己的生命。这个细胞王国的“死神”就是肿瘤坏死因子α，即TNFα，它可以到达细胞膜并与细胞膜上的受体相结合。就像是分子版的“死亡之吻”一样，这将激活所谓的“死亡受体途径”。之后，细胞便会忠诚地遵循自己的命运，活化半胱氨酸蛋白酶（caspase，一种生活在细胞内的蛋白酶，具有管理和修复细胞等作用）。然而一旦被死亡信号激活，它们便会启动一系列级联反应，不动声色地导致细胞从内部死亡。细胞凋亡的另一种方式是线粒体发现细胞损伤后，从细胞内部释放蛋白质，发出细胞凋亡启动的信号。其中一种蛋白质被恰如其分地命名为“diablo”（意为“恶魔”），它会活化“杀手”半胱氨酸蛋白酶，敲响死亡的丧钟。

细胞凋亡的主要特征是细胞器开始收缩。由于细胞膜仍然是完整的，细胞内容物没有外泄，所以不会惊动免疫系统。开始时，会有一些小泡在细胞膜上膨出，随后细胞分裂成更小的块状物。细胞凋亡常常被比喻为“有条不紊地拆毁一座摩天大楼”，其中最重要的是确保大楼周围的建筑不会受损。借助一种复杂的机制，细胞一旦被判处死刑，吞噬小体就会接到提示信号。吞噬小体是用来消化细胞成分的小细胞，它们与自噬体不同，目标是其他细胞，而非自身细胞。而发出的信号会表明哪些细胞与身体的其他细胞不同，应该被消化掉。

我们人类将生死看作一个二元方程式，相较于此，生命和死亡在最基础的细胞层面上更加复杂、富于变化，而又保持着平衡。只要机体一息尚存，就会有一些细胞被赋予新生，而另一些细胞会收到死亡的信号。因此，虽然我们是活着的，但一部分的我们在持续死亡。实际上，如果没有细胞凋亡，一个人一生平均会蓄积2吨重的骨髓，长出15千米长的小肠。即使就单个细胞而言，促进和阻止细胞凋亡的因素也是永远同时存在的，且处于一种动态平衡中。因此，我们身体中的每个细胞都在两股力量的作用下摇摆不定，一股将它们推向死亡，另一股令它们远离死亡。从更宏观的层面上来看，我们人类就是由这些不断诞生和死亡的细胞所组成的。如果细胞凋亡的力量强于有丝分裂的力量，人类就会离死亡更进一步。

细胞死亡的不同方式揭示了细胞培养与生命的奥秘。细胞无法流露情感，也不会像人类一样为道德伦理困惑。但是，生态学和细胞的死亡机制表示，生命与死亡其实紧紧联系在一起。事实上，如果一个细胞“忘记”了如何死亡，它就可能会造成整个机体的崩溃——正是这些细胞导致了癌症。

半数以上癌症的发生是由于细胞凋亡过程存在问题。凡是正常的细胞，都会配有一个名为P53肿瘤蛋白（TP53）的哨兵。一旦探测到正常细胞受损，TP53就会启动细胞凋亡程序，释放对自己唯命是从的Puma、Noxa、Bax及其他蛋白质。对于辐射、毒素或其他因素造成的损伤，TP53将允许Puma、Noxa和Bax蛋白对受损细胞进行死亡编码和精确清除，以保证其他细胞的和谐生存。但在诸如慢性髓性白血病等癌症中，由于TP53发生突变，某些抑制凋亡的蛋白质——如B淋巴细胞瘤——2（BCL2）蛋白——过度活跃，使得身体无法进行自我清理操作，最终导致了不死癌细胞的产生。伊马替尼（imatinib），一种针对慢性髓性白血病的化疗药物，实际上就是通过抑制BCL2家族的蛋白质来起作用的。其他抗癌药物也会通过另一些机制来促进癌细胞的适当凋亡：一部分药物是通过激活死亡受体来实现这一目的；另一部分则是通过抑制存活蛋白（一种可抑制半胱氨酸蛋白酶活性的细胞蛋白）来实现。其实，死亡对于细胞来说是如此重要，以至于那些试图避免细胞死亡的努力在保持细胞存活的同时，也会削弱它们的能力，这些幸存下来的细胞常被称为“僵尸细胞”。

然而，可以想象的是，细胞过度凋亡也并非是好事。在某些疾病，如亨廷顿舞蹈症、 帕金森、阿尔茨海默病，或者肌萎缩侧索硬化症中，正是有毒的错误折叠蛋白质积聚在神经细胞中，过早地激活了细胞死亡。但是，一些化疗药物可以通过促进细胞自噬，来提高细胞清除这些不良蛋白的能力。细胞过度凋亡常发生在中风、心脏病、艾滋病，及其他自身免疫性疾病中，因此，研究人员正在研发一些实验性治疗方案，来智能地抑制这些疾病中的细胞凋亡。

细胞凋亡的研究成果进一步揭示了细胞的社会生活。死亡并不是独立事件，它极少毫无预兆地发生。在《自然》（Nature）杂志的一篇文章中，格里·梅利翁（Gerry Melino）这样写道：“在复杂的多细胞网络中，对生命与死亡的社会调控十分重要。”他接着问道：“社会调控是否必然意味着在相互冲突的信号之间进行调控？”细胞的社会中不存在个人主义，任何功能都只是为了保护多细胞生物——细胞的家。随着细胞老化，它们不再孜孜不倦地运转，默许自己彻底死亡。我们在延长细胞寿命方面所做的努力，往往会导致细胞以衰老的状态存活下来——罗伯特·霍维茨在他的诺贝尔奖演讲中称其为“不死族”。我曾问霍维茨博士，最近我们对生物体真正的死亡取得的新认识，会带来何种存在主义或超自然的启发？他回答道：“我研究了许多年细胞死亡，但令人惊讶的是，之前只有一次有人来找我讨论将细胞死亡与人类存在关联起来的存在主义问题，包括生命和死亡的问题。”霍维茨博士认为，程序性死亡不只是意外事件，更是一堂教会我们如何作为一个物种最好地生存下去的课程。“生物学本身就是复杂的，而进化选择了更为复杂的方案。打个比方，如果我们想要作为一个物种生存下去，就必须确保不会做出威胁自己生存的无可挽回的事情。”

引起死亡的方式大多相同，这不仅对个体生命十分重要，对整个生态系统也具有非凡的意义。秋天，叶落归根才会有新叶生发，而有新叶生发的树木才能永葆生机。对一个细胞而言，比无法生存更糟糕的只有一件事，那就是拒绝死亡。

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在明白细胞的死亡不会只是出于巧合之后，科学家下一步要探索的就是，细胞是如何偏离了正常的生命道路，又是如何注定了死亡。这只是个极小概率的事件，还是背后隐藏着更强大的力量？所有细胞都是宿命的囚徒吗？又或者环境和行为才是影响结果的因素？细胞会不会与多细胞生物体（比如人类）一样，表现出衰老过程？有没有办法可以避免细胞与死亡的致命交手？

现在，永生仅仅停留在理论层面上，这不禁引发了人们的思考：“是什么令我们无法实现永生？”显而易见，第一个答案就是疾病。当人们还在无休止地争论自身存在的目的时，多数生物只有一个目的，那就是活着。生命的基本功能就像是精心编排的舞蹈，稍有偏差就会导致疾病。尽管我们与疾病的斗争从未停止，但疾病治疗仍是我们延长寿命的过程中最触手可及的实现途径。虽然疾病各有不同，并且很容易与健康状态区分开来，但某种与生命本身一样古老的东西就藏在幕后，不断把我们拉回死亡的结局，那就是：衰老。

本杰明·贡培兹（Benjamin Gompertz），一位英国数学家，在1825年提出了对人类死亡率产生显著影响的两个因素：一是外部事件，如受伤或疾病；二是内部退化，他称其为“病痛的种子”。衰老是人类永恒的敌人，具体表现为头发逐渐花白，声音渐渐低沉，反应日渐缓慢。尽管我们找到了更好的办法来预防、治疗、控制疾病，但衰老还是会侵蚀我们，就像海浪拍打断崖那样无休无止，就像河流塑造峡谷那样势不可挡。

我们目前对于细胞生命的认知起源于一个相对特殊的背景。1894年，一名法国外科实习医生亚历克西·卡雷尔（Alexis Carrel）在里昂目击了当时的法国总统萨迪·卡诺（Sadi Carnot）被一名无政府主义者刺伤，生命垂危。看到当地外科医生无法缝合总统断裂的血管后，卡雷尔萌生了缝合血管的想法，于是请了里昂最手巧的绣娘勒鲁迪耶夫人教授自己刺绣技巧。之后，卡雷尔将这种用于缝纫华美服装的工艺转化应用在了人体血管组织上，彻底改变了缝合人类血管和组织的技术。这种新技术在临床上取得了不俗的成果，但由于同行的嫉妒，卡雷尔数次错过晋升机会，也未能在职业生涯中获奖。各种挫折接踵而至，最终，他决定改行，移居加拿大，“彻底放弃医学，开始养奶牛”。

但刚到加拿大几个月，他的天赋就得到了赏识，收到了美国芝加哥大学的任职邀请。接下来的十多年中，卡雷尔成了当时对尖端手术贡献最多的外科医生。《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）曾对卡雷尔致敬，刊登了他的部分成就：“他重新将血管内膜连接了起来；他缝合了动脉与动脉、静脉与静脉，甚至动脉与静脉，他的缝合从这一点到那一点，从这一端到那一端，点面相连。他使用过多种材料，补片移植物、自体移植物、同种移植物、橡胶管、玻璃管、金属管、可吸收镁管……他移植过甲状腺、脾脏、卵巢、四肢、肾脏，甚至心脏，这些实践有力地证明了人体器官可以移植，且易于移植。”1912年，卡雷尔荣获诺贝尔生理学或医学奖，这是美国医学界第一次获得该奖，这让他的故乡法国的批评者懊恼至极。

对卡雷尔而言，他用自己的双手克服了各种艰难困苦，似乎没有什么是他做不到的。他成功修复了我们曾认为不可修复的血管，成功移植了我们曾认为无法移植的器官。事情的自然发展促使卡雷尔开始研究，如何无限期地维持人体器官的寿命，这是在解除死亡诅咒的道路上必须迈出的第一步。直到近期，科学家才找到了体外细胞培养方法。当时盛行的理论认为，细胞分裂的次数是有限的，该理论由前文提到的细胞分裂的发现者奥古斯特·魏斯曼提出。而卡雷尔坚信，这种理论可能会被证明是错误的。

1912年，《实验医学学报》（Journal of Experimental Medicine）曾发表过卡雷尔的一篇文章，名为《浅谈体外组织永生》（“On the Permanent Life of Tissues Outside of the Organism”）。在这篇文章中，他描述了一个将会构成“完整解决方案”的实验。在这个卡雷尔最有名的实验中，他从鸡胚胎里摘取鸡心，在显微镜下将其切成碎片，然后用特定的培养液进行恒温培养，并在显微镜下观察。他向人们证明了，这些体外心脏组织摆脱了普通鸡心死亡的宿命，跳动了许多年，因此可以被认为是“永生的”。

在卡雷尔眼中，衰老与死亡是“代谢产物累积和营养物耗尽”造成的，是可以预防的。实际上，卡雷尔是在将衰老和死亡的原因归咎于外部刺激因素，而非某种事先设计好的内部机制。他声称，只要有合适的环境，细胞组织就可以免受周围有害体液的影响，而且，如果生存环境中富含无穷尽的营养物质，细胞就可以永生。在当时的世界首富约翰·D.洛克菲勒（John D. Rockefeller）的赞助下，卡雷尔与另一位热衷于改变人类历程的发明家查尔斯·林德伯格（Charles Lindbergh）合作，让一颗鸡心跳动了整整34年，甚至在卡雷尔本人去世后，这颗鸡心还在实验室人员的照料下维持着跳动。

卡雷尔的实验似乎使人类史无前例地离永生更近了一步。但不是每个人都能适应如此极端的变化。对卡雷尔来说，有很多人甚至从一开始就不适合活着。在他的畅销书《人之奥秘》（Man, the Unknown）中，他写道，所有罪犯和那些“在重大问题上误导公众的人，都应该被放进小型安乐死装置中，用毒气处理掉，既人道又经济”。尤其是女人，既“没价值”，也“不称职”。“母亲把孩子们扔在幼儿园，好去工作，实现她们的社会抱负，或是享受约会乐趣，沉迷于文学艺术幻想，又或者仅仅是为了去打牌。”

然而，第二次世界大战破坏了他未来的计划。卡雷尔回到法国，成立了一家有百余个床位的战地医院。不幸的是，法国在战争中投降了。纳粹德国占领期间，他与维希政府合作经营该医院，因此被认为是通敌者。尽管卡雷尔享有战争配给，并且经营着一家医院，他的健康状况还是每况愈下。在法国解放之前，他两度心脏病发作。维希政府一被推翻，法国新政府就软禁了他和他的妻子。美国政府认为法国当局反应过度，试图介入以保护卡雷尔。但就在生活即将回到正轨时，卡雷尔于1944年11月去世了，享年71岁。虽然在祖国故土离世，但卡雷尔备受非议，被剥夺了所有的头衔。

优生学随着卡雷尔的去世和纳粹德国的战败而失去了原有的活力，但卡雷尔已经颠覆了人们当时对于细胞生命的普遍认识。尽管如此，卡雷尔留下的最伟大的遗产仍然是源于勒鲁迪耶夫人刺绣技法的精湛缝合术，因为他在细胞生物学方面的突破并未经受住时间的检验。

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著名生物学家列奥纳多·海弗利克（Leonard Hayflick）生于1928年，此时那颗鸡心在亚历克西·卡雷尔的实验室里已经跳动了16年，卡雷尔的理念也已广为传播。虽然其他研究者无法成功复制卡雷尔的实验，但他们认为这是因为自己使用的组织培养液有问题。

海弗利克心中也存在相同的疑问，因为他也无法培养出无限生长的人类胚胎细胞。在宾夕法尼亚大学获得博士学位后，海弗利克开始了一项实验，将人类胚胎细胞暴露在癌细胞提取物中，目的是诱导这些细胞发生癌变。但他发现，在进行了一定次数的分裂后，这些细胞就会停止增殖。海弗利克无法确定这是由于培养液中的营养物耗尽，还是有毒物质蓄积使然。可是，当他将两组老年男性组细胞和年轻女性组细胞混合培养后，发现老年细胞会较早死亡，而年轻细胞会继续在培养液中进行分裂，最后剩下的只有年轻女性细胞。事实上，其中男性细胞的死亡速率与全部由男性细胞组成的单独对照样本的死亡速率相同。在后续实验中，海弗利克发现，细胞的寿命与时间关联不大，而是与DNA复制次数有关。他对一个细胞样本进行了低温冷冻，回暖复苏后，这些细胞的复制次数仍与未冷冻样本的细胞复制次数相同。这一现象被澳大利亚的诺贝尔奖获得者麦克法兰·伯内特（Macfarlane Burnet）称为“海弗利克极限”（the Hayflick limit），它彻底证明了，细胞内存在某种固有物质，会导致细胞停止生长。

海弗利克的成果扭转了学术界自20世纪初以来所认可的亚历克西·卡雷尔的成果。虽然奥古斯特·魏斯曼在1889年首次提出了“细胞分裂次数有限”的理论，但卡雷尔的鸡心实验将这一点从科学词典中抹去了。而进一步的调查显示，鸡心试验有作弊之嫌，并且卡雷尔本人极有可能是知情的。每次卡雷尔向培养皿中添加营养物质时，其中都包含了新鲜的胚胎细胞。每个鸡心都是由不断新添加的胚胎细胞组成的，而非他最初取下的只能存活数月的细胞。现在，“海弗利克极限”已经得到了广泛承认。那么真正的问题就成了，为什么会有这种极限存在？这一问题的答案可能就是细胞，乃至人类为何会衰老的答案。

DNA是一种微小的双螺旋编码，紧紧地缠绕在一起构成染色体，支撑我们的细胞。每个人体细胞中含有23对染色体，精细胞和卵细胞中各含23条染色体，结合时形成23对。在海弗利克发现的基础上，科学家开始研究细胞衰老的机制。当他们首先开始分析细胞，研究衰老的影响时，他们将重点放在了染色体的末端。

科学家注意到，在同一物种中，所有细胞染色体的中央片段都含有相似的独特DNA序列，这些序列对生成关键物质的编码至关重要。但染色体末端的序列非常奇怪：首先，细胞无法完全复制DNA链末端的序列；其次，细胞内的DNA链长度不同，这是异常的，因为DNA在其他方面是十分一致的。

1978年，伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth Blackburn）刚满30岁，正在耶鲁大学做博士后研究，她发表了一篇关于原生动物（一种通过伸长纤毛移动的单细胞生物）染色体末端的研究报告。布莱克本认为这是个十分有趣的发现：染色体的其他部分由随机的DNA序列组成，或产生蛋白质，或服务于细胞的其他功能，而染色体末端不同，它由重复序列组成，不同物种间序列相同，且没有特定编码目的。但这种序列重复次数在不同细胞间并不相同，人类细胞也是如此。

后续研究表明，不同细胞的染色体末端——端粒——长度不等，更重要的是，细胞每分裂一次，这些端粒就变短一些。当端粒变得极短时，细胞不再稳定，细胞凋亡也会被诱导开启。这些现象充分证实，端粒是造成“海弗利克极限”的原因。

1985年，伊丽莎白·布莱克本的学生之一，卡罗尔·格雷德（Carol Greider）发现了端粒酶，这种酶既可以合成端粒，也可以延长端粒。通过额外复制，端粒酶延长了细胞端粒的长度。接下来的实验显示，如果给正常细胞添加端粒酶，其寿命将大大延长。而近期实验表明，在因端粒酶停止工作而过早衰老的小鼠身上，重新激活端粒酶可以逆转许多衰老表现。这些染色体末端在20世纪30年代首次引起了科学家的关注，当时他们注意到，染色体末端不参与染色体之间的融合。现在，科学家认为端粒是维持细胞生死平衡的关键。

端粒的表现十分直观，就像树的年轮一样，代表了为生命奋斗不息的形象。当端粒变得极短时，细胞就无法在不丢失必要DNA物质的情况下进一步复制。由此而带来的不稳定性，就是导致细胞损伤和最终死亡的原因。DNA损伤是细胞衰老的标志，但除了端粒变短，还有一些机制可引起细胞衰老。比如，细胞的“动力车间”——线粒体，一旦受到损伤将释放有毒物质，加速细胞凋亡。

现在，限制卡路里摄入可以延长寿命，已成为人们的共识。人类及许多生物的生长都依赖于生长激素和胰岛素生长因子，当我们衰老时，其活性会逐渐减弱。然而，通过减少20%～40%的饮食摄入量，可以有目的地降低这些激素的活性，使生物体进入“生存模式”。这种情况下，细胞一旦察觉到营养供给变少，就会减少自身的生长、代谢和复制活动，以减小出错的可能性，从而延长寿命。随着年龄的增长，我们的干细胞会逐渐消耗殆尽，但同时会有源源不断的新鲜细胞加入队列。

像其他细胞生命活动一样，细胞衰老也会受到严格的调控，这清楚地表明了，细胞衰老是一步步实现的，而不仅是自然发生的。细胞衰老、更替，正如这微观世界的其他过程，都是为了延续生命。当细胞像我们一样用强大的修复机制对抗衰老时，它们也能识别出，何时细胞损伤已经累积到了无法修复的地步。一旦无可挽回，衰老的细胞将被清除，以免大部分机体遭受无法控制的坏死或死亡。端粒酶是一种可以令细胞青春永驻的酶，就像是现代的贤者之石，使用它将付出可怕的代价。端粒酶从来不是生命的使者，而是死亡的先兆，几乎在所有不死癌症中都能见到它的身影。为了保持无限生长的状态，癌细胞不停地用端粒酶延长自己的端粒片段，从而免于死亡，无休止地生长。

细胞层面的永生已有了名字：癌症，这并不是个动人的名字。而端粒酶悖论——端粒酶可以延长寿命，但它也是癌细胞的温床——在许多阻止细胞死亡的尝试中都有所体现。我们为提高人类寿命所付出的努力已经初显成效，在细胞层面也是如此，这些努力改变了现代生物学及死亡的未来。我们对衰老、疾病和死亡的永不停息的抗争，已经对社会和经济结构产生了深远的影响。