第二节 认识药物的第一属性：有效性

在上一节我们谈到了药物的定义、药物和药学的起源以及药学与医学的关系，在这一节我们聊聊药物的本质属性。

药物的本质就像硬币的两面

如果我问你“你认为什么样的药才算是好药”，你一定会不假思索地说，“当然第一要能治病，第二副作用要少喽”。没错，你说的正是药物的两大自然属性：有效性与安全性。药物是人类预防和治疗疾病的物质，其有效性、安全性恰好符合二元论的哲学观点：一件事物包含两种平行存在并相互影响的本原属性。就像水分子有“氢”和“氧”两种性质完全不同的原子，两者发生相互作用就形成“水”。“有效”但不“安全”的不是好药；“安全”但无效的更算不上药物。有效性与安全性是相对的概念。

不过，有效性与安全性，究竟哪个是第一位的呢？在做出判断之前，我先给你讲个故事。你可能知道，在人类与细菌的博弈中，磺胺药曾发挥了巨大的作用。20世纪30年代，德国生物化学家格哈德·多马克偶然发现一种叫作百浪多息的染料，对于感染了溶血性链球菌的小白鼠具有很好的疗效。后来他用兔子和狗做实验，也获得了成功。正在这时，多马克的小女儿因手指被刺破而感染，不久病情恶化，发生了败血症，虽经多方救治，均无好转。多马克在小女儿生命垂危之际决定冒险，他将仅仅用兔子和狗做过实验却根本没用人体做过实验的这种染料注入女儿体内！多马克夫妇一直守护在女儿身边，是福还是祸？夫妇两人度过了一个漫长而煎熬的夜晚。第二天清晨，女儿终于从昏睡中醒来，九死一生，她竟然得救了！因为发现了磺胺药，多马克获得了1939年诺贝尔生理学或医学奖。

从这个故事可以看出，在生死攸关之时，人类会首先选择药物的有效性，安全性退居其次；在救治生命和发现新药的过程中，人类往往是极具冒险精神的动物。

药物有效性的“质”

第一层意义

究竟什么是药物的有效性？我先给大家举几个例子。比如我们吃了不卫生的东西导致腹泻，医生开了氟哌酸（诺氟沙星），两天后，不再腹泻了；孩子感冒发热到39摄氏度，医生开了布洛芬混悬液，孩子服药后半个小时，体温正常了；老爸晚上失眠，服了一片医生开的舒乐安定（艾司唑仑）后，睡到第二天早上都不想起。你看，不腹泻了、退热了、能正常入睡，这些就是机体对药物的反应，这是第一层意义上的药物有效性，也是狭义的药物有效性。不过，有些药物的有效性可不像上面几种药物一样表现得那么明显和直接。大多数治疗慢性病和老年退行性疾病的药物，比如降压药、降脂药、降糖药以及治疗骨质疏松的药物等，对器官和机体有一种调节和保护的作用，显效缓慢，除了从检测指标可以观察到一些变化外，一般不容易被机体感受到，其作用和疗效表现在健康状况和生活质量的改善以及人均寿命的延长上。

第二层意义

除了上面这些药物有效性的正面案例，我们再举几个例子，把思路再拓展一些。例如，降压药米诺地尔有强力扩张外周血管的作用，对治疗高血压有很好的效果。但很多人发现，使用该药一段时间以后，毛发开始增生，女人长起了胡子。不过药学家利用这个副作用开发了一种外用药水和凝胶，用来治疗男性斑秃。又如，阿托品注射对缓解胆绞痛有很好的疗效，但有造成瞳孔扩大、视物模糊等副作用。于是有人另辟蹊径，把阿托品制成眼药水用于散瞳检查眼底和治疗近视。再如，近些年糖尿病发病率大增，很多糖尿病患者服用二甲双胍一段时间后，发现体重下降了。这让一些既有糖尿病又有肥胖症的患者喜出望外，降糖的同时减肥，一箭双雕啊！于是有些没有糖尿病但有肥胖症的患者尝试用二甲双胍减肥（这当然不可取，属于说明书外用药，我会在后面的章节讲解）。

你看，上面这些药物的副作用（不良反应）却有助于治疗其他疾病（脱发、近视、肥胖），变成了新的治疗手段。这就是药物有效性的第二层含义，是药物有效性的拓展。同时这不禁促使我们思考，是不是只要药物或者暂时还不是药物的物质能与人体发生相互作用，就有可能成为有效的药物呢？沿着这个思路，我们继续分析药物的有效性。

第三层意义

在很多情况下，自然界或人工合成的物质，比如箭毒、蛇毒、砒霜，它们和人体有强烈的相互作用，都是性质剧烈的毒物，但它们能作为药物吗？它们有效吗？其实，在发现这些物质的剧烈毒性时，我们并不知道答案。南美印第安人把葛藤科植物的浸出液（箭毒）涂抹在箭头上射杀猎物，猎物中箭后不久就躺在地上再也跑不动了。后来人们才认识到这是箭毒强烈的肌肉麻痹作用让动物瘫痪甚至发生呼吸抑制而死亡。1879年R.伯姆首次提纯了筒箭毒碱，用作术前松弛肌肉，让病人不动，开放创口，有利于手术进行。蛇毒就更剧烈了，蝮蛇咬人一次排毒量只有25毫克（干燥物计），却足以致命！但人们发现蛇毒有抗血栓的作用，可以用于治疗血栓栓塞性疾病。至于毒物砒霜，也就是三氧化二砷，潘金莲就是用它毒死了武大郎。但自从发现了三氧化二砷干扰细胞代谢过程中巯基酶的活性以后，人们便把这种毒物变成了药物，用来治疗急性早幼粒细胞白血病和原发性肝癌。你看，当人们把物质（毒物）与机体强烈的相互作用用在适当的地方，物质（毒物）便成了药物。可见，与机体强烈的相互作用才是药物有效性的本质属性。

第四层意义

我们再从另一个角度看药物的有效性。先说个故事。1734年，在开往格陵兰的海船上，有一位船员得了严重的坏血病，当时不知道这种病的发病原因，更无药可医，其他船员只好把他抛弃在一个荒岛上。他苏醒过来后，用野草充饥，几天后他的坏血病竟不治而愈了。而诸如此类的坏血病，在那个大航海时代曾夺去了几十万水手的生命。当时英国海军将领约翰·霍金斯发现长期航海时海员发生坏血病的概率和只吃干粮的时间成正比。如果他们能够吃到新鲜食物，包括柑橘类水果，就会迅速复原。1747年，英国海军医官詹姆斯·林德在远航船上做了一个很著名的实验，在12位患严重坏血病的海员中，其中两位每天各吃两个橘子和一个柠檬，两位喝苹果汁，其他几位喝稀硫酸、酸醋、海水或人们认为可治坏血病的药物。6天之后，只有吃柑橘和柠檬的两人明显好转，喝苹果汁的两人也有康复的迹象，而其他人病情依旧。林德通过研究，最后发现了柑橘里的维生素C，它因此成了药物。而坏血病的发病原因也被找到，即体内缺乏维生素C。

这个故事从另一个侧面提示我们，人体内若缺乏某种物质，机体便不能进行正常的新陈代谢，从而出现这样或那样的疾病。可见，药物（物质）的有效性也体现在维持机体正常运转、代谢的功能上。

因此，药物（物质）有效性最本质的意义，就是生命系统对进入其体内的外界物质的反应程度，如果该反应强烈到一定的程度，就可能成为我们治疗疾病或维持机体正常功能的药物。这就是最底层意义上的药物（物质）的“有效性”。

药物有效性的“量”

上文说的有效性是一个“质”的概念，这个“质”体现在药物是“有效”还是“无效”。但药物的有效性还有“量”的区别。

强与弱

药物的作用越强，则表示药物越有效，有效性的强弱就是机体对单位剂量药物的反应强度。有的药物药效很强，几毫克、几微克甚至几纳克就能引发强烈的药理效应，比如前面说到的筒箭毒碱，其成人剂量静脉注射每次只需6~9毫克。有的药物的药效相对就弱一些，比如维生素C，其治疗剂量一般每日至少需300毫克。不过，在不同药物和不同治疗目的之间比较药效强弱是没有价值的，只有在同类药物和相同治疗目的之间比较才是有价值的。比如在糖皮质激素中，从氢化可的松到泼尼松龙再到地塞米松，有效性递增。同一个人基于同一个治疗目的，用氢化可的松需要20毫克，用泼尼松龙只需要5毫克，而用地塞米松仅仅0.75毫克就够了。可见，同是糖皮质激素，地塞米松的药效比泼尼松龙和氢化可的松要强得多。

说到这儿，你是不是觉得效力最强大的药就是最好的药呢？其实不是的，药效强大固然很好，但“杀鸡焉用牛刀”，还要看这种药的安全性如何。医生和药师会根据疾病情况选择最适合的药物进行治疗。

给大家举个例子，在疼痛治疗领域有个“三阶梯镇痛原则”。第一个阶梯的代表性药物是对乙酰氨基酚和布洛芬，这两个药对轻度疼痛有很好的镇痛效果，不良反应较小；第二阶梯的代表性药物是曲马多，对中重度疼痛效果明显，但药物不良反应稍大；第三阶梯的代表性药物是吗啡，这就是镇痛领域的“牛刀”了。吗啡镇痛作用强大，但有成瘾性，药物不良反应也比较多。三阶梯药物对疼痛都有效，但作用有强弱之分，在轻度和中度疼痛时我们选择第一阶梯的对乙酰氨基酚或布洛芬类的药就够了，对于中度或中重度疼痛我们可以选择曲马多，只有重度疼痛时，才考虑使用吗啡类镇痛药。

既然有效性有强弱之分，那么如何表示有效性的程度呢？就用半数有效量（ED50）。半数有效量是指在药物有效性实验中，能引起50%实验动物发生阳性反应（比如睡眠、麻醉、炎症消失等）的最小剂量，这个剂量越小，表示这个药物就越有效。比如A药的半数有效量是10毫克，而B药的半数有效量是1毫克，显然，B药的作用是A药的10倍。

快与慢

有效性不但有强弱之分，还有快慢之分。比如抗酸药碳酸氢钠，口服10分钟后就能发挥作用，而碳酸钙则至少要半小时后才起效。又如抗凝血药肝素，给药后很快就发挥抗凝血作用，而华法林则要18个小时以后才能发挥作用。这当然和它们的化学性质以及作用机制有关。但从不同的治疗目的来说，快与慢各有各的用处。比如青霉素钠和苄星青霉素同是青霉素，前者用于严重的急性感染，而后者起效相对较慢但维持时间较长，可以用于预防风湿性心脏病和细菌感染。

长与短

除了快慢，有效性还有维持时间长短之分，这就是药物的半衰期。所谓药物的半衰期，就是药物进入人体之后，被代谢过程消除一半的时间。半衰期长，药物疗效维持的时间就长，反之就短。举个例子，青霉素的半衰期只有0.5小时，要维持较高的血药浓度，就需要每天多次给药，而阿奇霉素的半衰期是11个小时，因此每天给一次药就够了。那么是不是半衰期越长的药就越好呢？其实也不尽然。在某些情况下，我们需要一些短半衰期的药。比如医生要给病人做血管造影，为了让显影更清晰，医生需要把一种叫作造影剂的药物注入人体。但拍摄完了，造影剂也就没用了，我们显然希望造影剂在体内停留的时间短一些，减少药物的蓄积和药品不良反应。

在不断试错中进化

关于药物的有效性我们说了这么多，那么我们怎么去判断或验证它呢？上一节我们说过，原始人类在与疾病和伤痛的抗争中不断用自己的身体去“试错”，去从自然界的植物、动物和矿物中寻找有效的药物。其实一直到近代，这种方法也没有根本性的改变。

1839年，现代麻醉药还没问世。乙醚的发现者之一威廉·汤姆斯·格林·莫顿为了证实乙醚的麻醉效果，决定在自己身上进行试验。他用表计算时间，然后用手帕蘸上乙醚用鼻子吸入，几秒钟后他便失去了知觉，当他醒过来时，已过了8分钟，这下莫顿心里有数了！从这以后，莫顿才开始在病人身上进行试验。1846年10月16日，莫顿和瓦伦医生成功地合作完成了世界上第一例乙醚麻醉无痛肿瘤切除手术。人们就是用这种试验方法检验药物的有效性，这无疑既不安全又不可靠。那么，究竟用什么方法才能真正证明药物的有效性呢？

最早提出系统验证药物疗效的方法的就是英国海军医官詹姆斯·林德。他在远航船上进行的“柑橘试验”让医药学摆脱了个体经验的局限和束缚，使医药学走进了科学验证时代。以现代的观点来看，林德的试验方法虽然还很粗糙，但体现了几个重要的原则。

（1）大样本。样本数足够大，才能排除个体差异导致的意外。比如要检验一种药是不是可以让人长高，如果只找一个人来试用，而这个人碰巧是发育之前的姚明，这样的试验结果就会让我们得出错误结论。现在药物临床试验还要求多中心，就是研究要在多个不同的研究中心同时进行，最后汇总数据，以纠正研究和试验的偏差。

（2）随机分组。坚持样本分组选择的随机性。就是说，不能只挑选具备某种特质的试验对象。比如，如果要检验一种药是不是能让人有力气，然后选来做试验的人全都是运动员，这样的试验就毫无意义了。

（3）设对照组。在其他条件尽量对等的情况下，如性别、年龄、生活习惯、饮食等，试验组用某种药，而对照组使用安慰剂，然后对比结果。

（4）指标量化。测试的标准必须是可以测量的。比如坏血病的诊断标准应该包括牙龈肿胀和出血程度以及体重减轻程度等，这些都应该量化。量化的检验才可能提供可靠的结论。不可量化的指标，比如“皮肤显得更年轻了”，或许能观察出来，但是得不出科学的结论。

（5）可重复性。真正科学的结论，最根本的特征就是可以重复。如果用一种验证方法得到了阳性结果，那么别人照着这种方法再做一遍，应该也能得出同样的结果。

限于当时的认知水平，林德的试验只是一种初步的探索，以现在的标准来看，还不精密和完善，比如林德的研究不是双盲的，试验设计、给药和临床观察都是由他一个人做。但这种以系统、科学的方法来验证药效的思路，启发了后人，于是后来的科学家完善了这些验证原则，使得药效验证方法越来越可靠，现在随机对照、双盲、大样本、多中心的方法已经成为药物临床研究的标准。

有效性研究是典型的实验科学，而实验科学必须能够证实和证伪。证实与证伪具有客观可重复性和逻辑一致性两个特点。从实验室发现一种新的化合物，提出其对某种疾病可能有治疗价值的设想（假说），到动物实验，再到随机对照临床研究，这一系列环节就是不断证实和证伪的科学研究过程。没有经过这个科学研究过程的药物都不是现代意义上的新药。

不过，只有科学的方法，没有有效的监管，药物的有效性依然得不到保证。20世纪中叶，美国食品药品监督管理局的药品审批制度还不健全，有很多“新药”都是制药商随便配个方子，压个片子，就交给医生：“嘿，哥们儿，这是我的××药，可以治疗××病，你帮我找几个病人试一试。”很多“新药”就这样出笼了。当时著名的药理学家路易丝·拉萨尼亚在国会做证时说：“如果不经过美国食品药品监督管理局的法规审查，就允许把实验性药物直接用在病人身上，这简直令人发指，这完全是把人当作实验动物！而制药商这么做的目的，仅仅是为了省下在动物身上检测毒性而花费的那几个钱和那点儿时间。”有良知学者的批评和“反应停”事件的教训，美国食品药品监督管理局不断完善新药审批制度，指导厂商实施新药临床试验，同时撤销了“生物黄酮素”和组合抗菌类药物等一大批临床无效的药物，净化了医药市场。

但是到了21世纪，这个全世界都认可的科学临床验证和有效监管的制度又受到了挑战。有一位有权势又有争议的人想否定这个标准，这个人就是美国前任总统特朗普。2017年，特朗普召集美国制药业巨头开了个会，表示要简化美国食品药品监督管理局的监管程序。他说：“药物的有效性可以交给市场和患者来验证，而不是在临床试验上浪费大把时间和金钱。”不过，当时美国制药业的大佬并不买他的账，阿里拉姆制药公司的约翰·马拉加诺就说：“消费者可以通过品尝可口可乐和百事可乐来决定他们喜欢的类型，但是我们卖的不是可乐，我们生产的是救命药。”这句话道出了药品和普通商品的本质区别，就是药物必须有效，关键时能救命。

可见，在现代社会中，药物的有效性必须经过严格的验证，经过国家的审批，才能推向市场。科学的验证方法和有效的监管是药物上市的双保险。

小结

1 药物的自然属性中最重要的是“有效性”。狭义的有效性是针对治疗目的，我们观察到的机体对药物的反应；而有效性的本质意义，是指生命系统对进入其体内的外界物质的反应。如果该反应强烈到一定的程度，我们就可能将其开发成药物。人类主要是靠科学的观察确定药物的有效性。

2 有效性有强弱、快慢、维持时间长短之分。但从治疗目的来说，无论药效强与弱、快与慢、维持时间长与短，各有各的好处，也各有各的用处。

3 随机对照、双盲、大样本、多中心是药物有效性研究的标准。在现代社会中，药物的有效性必须经过科学的验证，经过国家严格的监管、审批，才能推向市场。

记住：

没有被科学证明其有效性的

“药物”不是药物。