第三节　过敏性鼻炎的家族遗传倾向

过敏性鼻炎（AR）作为常见的过敏性疾病之一，具有遗传性、复发性、难治性等特点，对人们的生活、工作、心理等方面造成了严重的影响，大幅度降低了生活质量。AR的发生发展是多基因、多因素参与的多阶段逐步演变的过程，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。不同个体罹患AR的易感性存在明显的差异，这种差异是由基因的遗传变异所决定的。

一、流行病学

2016年的“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”（allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA）”指南显示，尽管AR的患病率具有年龄和地区差异性，但AR的患病率已高达10%～40%，且有逐年上升的趋势。通过电话问卷调查我国大陆18座中心城市的数据显示，AR平均患病率为17.7%。这表明我国AR的患病率是很高的，目前尚无最新数据，尚需进一步流行病学调查研究。

二、家族遗传特点

AR是基因和环境因素共同作用导致的鼻黏膜非感染性炎症性疾病，目前对其发病机制已经有了较深入的研究，对遗传因素的研究也取得了较大进展。一项采取分阶段抽样的方法对江苏省南通市23825户家庭，共95300人进行AR患病遗传流行病学调查，该研究采用Li-Mantel-Gart和Falconer方法进行AR分离比及遗传度的估算，结果显示：分离比为0.078，明显低于单基因遗传理论分离比（0.25），属于多基因遗传方式。AR先证者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级亲属遗传度分别为（82.6±2.19）%、（80.8±2.93）%、（78.4±7.04）%，加权平均遗传度为（81.86±1.70）%。在AR患者家系的三级亲属中，AR患病率依次为：Ⅰ级亲属（12.11%）＞Ⅱ级亲属（5.12%）＞Ⅲ级亲属（2.75%）＞一般人群（1.20%），提示AR的发生存在家族聚集倾向性。另一项对湖南省常德市疾病预防控制中心预防医学门诊部某男性AR患者为先证者的五代进行研究发现：该家族共五代111人，Ⅱ、Ⅲ代皆为变应性鼻炎患者，患病率均为100%。Ⅳ代有19人患病，患病率为65.52%。Ⅴ代也有11人患病，患病率为26.83%，患病最小年龄为13岁，Ⅲ、Ⅳ代患病率高达73.53%，先证者Ⅰ级亲属患病率为50%。遗传度估计，先证者一级亲属遗传度为（72.78±7.01）%，说明该家系有明显的遗传倾向，遗传因素所起的作用远大于环境因素。图1-1为该患者家族AR遗传图谱。

近年来，血型对疾病的影响逐渐受到关注。ABO血型在心血管疾病、感染性疾病、肿瘤等的发生发展及对人类健康、衰老等方面具有重要作用。ABO血型系统可通过染色体、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）、血型抗原抗体等遗传因素参与过敏性疾病的进程。一项研究选取168例AR患者和168例来自同一地理区域并按性别和年龄配对的个体对照者，采用血凝技术鉴定患者红细胞中的ABO表型，结果显示，AR患者与对照者ABO血型基因频率总体分布的差异无统计学意义，但A表型与男性过敏性鼻炎的保护性相关，而O表型与过敏性鼻炎相关，其中O表型与男性过敏性鼻炎的易感性相关，即O表型与男性过敏性鼻炎相关，而与女性过敏性鼻炎无关。而Uwaezuoke等研究发现，O表型与AR有关，但仅限于男性患者。另一项研究通过对110例汉族AR患者和1096例正常人ABO血型基因频率及各血型人群罹患过敏性鼻炎相对危险度进行计算，结果发现O型血者患AR的发病概率高于其他血型者，其相对危险度是其他血型者的1.7238倍，这可能与O型血者的变态反应素质有关。因此，AR与ABO血型系统共同受亲代先天遗传、致病基因突变、基因连锁及抗原差异表达等遗传机制影响，两者具有相关性。在多种过敏性疾病中，A、O血型者表现出易感性，B和AB血型者表现出保护性，推测可能是由于B血型物质发挥了保护作用或某些组分可增强过敏性疾病的免疫耐受能力，但这尚需进一步研究证实。

三、基因遗传特点

在过去10多年间，有超过20个AR和过敏表型的GWAS研究，结果显示变应性疾病和性状具有大量遗传易感基因位点，其中IL33/IL1RL1、IL-13-RAD50和C11orf30/LRRC32与两种以上的过敏表型相关。但基因与基因之间存在相互作用，另一方面某些基因可能同时参与了多个环节，比如IL13既可通过IgE同种型转换调节特应性，也对气道上皮和间充质有直接作用，促进杯状细胞化生和成纤维细胞增殖。而DNA甲基化是人类公认的首个且是目前研究最广泛的表观遗传机制。表观基因组关联研究（EWAS）已显著地显示DNA甲基化特征可以区分季节性AR患者和健康对照组，并且显示在过敏季节内外，与基于基因表达的特征相比，DNA甲基化辨别能力更强。因此，DNA甲基化有望作为过敏的早期筛查，识别易感儿童，进而行早期免疫干预治疗。

而环境因素在AR的发生发展过程中也起着至关重要的作用，已知的环境因素包括变应原、呼吸道病毒、饮食、空气污染物、环境烟草烟雾、内毒素和职业暴露等。最近的基因-环境研究集中于可能在感知环境因素和调节暴露影响方面发挥作用的候选基因功能性SNPs，如CD14和Toll样受体，通过激活宿主先天性免疫应答的级联反应参与细菌内毒素（LPS）的识别和清除，当免疫系统发育时，SNPs改变这些受体的生物学性状并可能由此影响变应性疾病的早期起源。例如，有研究发现过氧化氢酶多态性rs769214与霉菌气味之间的基因-环境相互作用可能在儿童AR发展中起重要作用。而一项研究发现长春地区大气中PM2.5和PM10与成人AR患病率显著相关；PM2.5加重AR的鼻黏膜2型炎症反应，上调正常人鼻黏膜前炎症反应；中国大陆18个中心城市的大气中SO2浓度与成人AR患病率呈正相关，同时发现城市居民人均年收入的增加与AR患病率的增长有关；此外，不合理的饮食结构可能也起到一定作用，有研究发现小学生膳食结构中豆类、黄油、坚果和土豆的比重增加与儿童AR患病率增加有关。

目前尽管以高通量测序为主的现代测序技术广泛应用于疾病的基因筛查及诊断方面，这为AR等过敏性疾病的诊断、治疗及研究提供了新的思路。但是由于自然环境的变化、工作生活环境的改变等均对AR的发生发展造成极大的影响，这对AR遗传学方面的研究带来了很大的困难。