第一节　研究机构在质量管理体系中的作用

新版GCP第十六条、第十七条对研究者和临床试验机构作出了明确要求，包括①研究者和临床试验机构授权个人或者单位承担临床试验相关的职责和功能，应当确保其具备相应资质，应当建立完整的程序以确保其执行临床试验相关职责和功能，产生可靠的数据。②临床试验机构应当设立相应的内部管理部门，承担临床试验的管理工作。③研究者监管所有研究人员执行试验方案，并采取措施实施临床试验的质量管理。笔者认为研究机构应从文件体系建设、质控体系建设、培训管理和电子化系统的使用等方面进行内部质量管理。

一、文件体系建设

文件体系建设包括管理制度、标准操作规程（standard operating procedure，SOP）和设计规范等方面。其中管理制度是开展药物临床试验管理的行为依据，规定了临床试验实施的总则和要求。临床试验SOP是一套保证某项特定活动一致性的书面指令性文件，用来描述某一事件的标准操作流程和要求，以及指导和规范临床试验日常操作。设计规范是对临床试验各类文件（如方案、知情同意、研究病历等）的设计、撰写要点的具体指导。其中，对临床试验过程涉及最多的SOP具体说明如下：

SOP作为规范临床操作的文件，制定时要遵循医学伦理原则、GCP及现行法律法规等。在确定每一项SOP流程时应重点考虑实施的可操作性，体现当前条件下可以实现的最优化的操作程序。同时，根据“没有记录就没有发生”原则，应重视证明SOP执行的附件的制定。在具体撰写时应做到流程简单明确，说明详细准确，使用描述性的语言，不使用含糊的语句，避免产生歧义。临床试验SOP作为一个体系性文件，其管理和制定需要由一个团队负责。以医院为例，机构SOP由SOP委员会制定和管理，其中主任委员负责组建SOP委员会及SOP的批准；审核委员负责SOP的审核；秘书负责收集SOP的撰写和修订等。各方从不同角度审阅SOP。这种层级管理、纵向监督的方式有效地保证了SOP制定的全面性、合理性和可行性。确定合理的流程是SOP制定的前提，亦是关键所在，包括试验的全部流程及每一项具体SOP的操作流程。其次，制定SOP时应明确每一步流程的实施者，如相关文件的提交者（执行者）、审核者、批准者、签发者等。再次，明确每一流程的通过条件，如满足哪些条件，前一个流程的工作方可被批准进入到下一个流程。最后，应制定每一项SOP使用的附件表格。临床试验流程按照时间顺序可分为试验启动前、试验进行中和试验结束3个阶段，制定临床试验的SOP也是围绕这3个阶段展开的。

（一）试验启动前

研究者向机构提出临床试验申请并获得批准；研究者和申办者共同完成研究方案等试验相关材料的设计，并提交专家委员会和伦理委员会进行审核及批准；方案确定后，申办方与机构签订合作协议，完成药品的接收与入库；召开启动会，完成受试者入组的全部前期准备。相应的SOP应包括：临床试验的申请及批准，研究方案及相关研究文件的设计、优化及审核，合同的签署，药品的接收入库及试验启动等。

在启动阶段，以临床试验SOP的申请为例，方案的申请流程从整体上依次分为行政审查流程、方案优化流程及伦理审查流程。

行政审查流程首先由研究者负责填写临床试验申请和其他试验文件（如国家食品药品监督管理局批准文件、保密协议、财务声明、试验方案、知情同意书等），机构办公室审核研究者/科室的资质及试验文件，审核通过后，向研究者签发临床试验批准书。

各组长单位和承担单位的方案优化流程在细节上有所不同，大致为以下两点：①作为组长单位时，研究者填写试验优化申请，连同与申办者共同制订并签署的临床试验方案等相关文件提交给专家委员会秘书，获得专家优化意见，根据意见修改研究方案，然后向伦理委员会提交伦理审查。②作为参加单位时，研究者获得临床试验批准书后，直接进入伦理审查流程。

在伦理审查流程中要求研究者填写伦理审查申请书，并将相关试验材料提交伦理委员会审查，获得伦理委员会正式批件后，方可启动临床试验。

（二）试验进行中

试验进行阶段是整个SOP管理中最关键的部分，也是最难以控制的部分。这一阶段的SOP以研究者为主体，但研究者需要同时从事临床医疗和临床试验，很难保证有足够的时间和精力完成高质量的临床试验，因此这一阶段也往往最易出现问题。

临床试验的标准操作流程包括：①对初步判断有可能进入临床试验的受试者进行充分的试验内容告知，并让其签署知情同意书（informed consent form，ICF）。②完成对受试者的筛选和入选，并进行原始文件的记录，发放试验用药品。③在规定访视时间内完成原始文件的记录后，填写病例报告表（case report form，CRF）。④由研究机构和申办方负责质量控制与质量保证体系的建立。相应的SOP应包括：知情同意过程、筛选与入选受试者、研究文件的记录、不良事件及严重不良事件的记录和处理、试验用药品的使用、质量控制及质量保证等。

在进行阶段，以受试者的筛选与入选SOP为例，包括受试者的筛选和随机两大流程。筛选由研究者向受试者介绍临床试验，受试者确认并签署知情同意书后，研究者给受试者分配1个筛选号。研究者根据方案的要求，对受试者进行筛选检查，并根据筛选检查结果判断受试者是否可以入组。对不符合入选标准或符合排除标准的受试者，在筛选表中记录相关信息及筛选失败的原因。随机是指对符合入选标准全部条件且不符合排除标准中的任何一项的受试者进行随机，在入选表中记录该受试者的信息，并填写鉴认代码表。

（三）试验结束

最后1例受试者完成最后1次随访后，所有的疑问数据应得到确认，数据盲态审核通过，关闭数据库后试验进入到结束阶段。研究者撰写试验结束报告或分中心小结表，向机构办公室提交试验结束申请并获得审核意见。剩余药品退回至申办者处，并获得申办者的药品销毁证明。这一阶段的SOP应该包括：试验结束报告的制定及提交、临床试验结束申请的审核及试验用药品（investigational product，IP）的管理。

在结束阶段，以试验用药品的领取及返还SOP为例，包括IP的领取、返还及损耗IP的处理三大流程。IP的领取由受试者或其亲属凭研究者开具的试验用药品专用处方到机构药房领取药品，领药人确认领到的药品与处方一致后，在试验用药品发放表上签字确认。IP的返还由受试者或其亲属将剩余IP及包装返还给机构药房，在临床试验协调员（clinical research coordinator，CRC）的现场复核下，药品管理员将剩余IP及包装返还至申办方/CRO，三方共同签署药品返还记录。

（四）其他

除针对临床试验项目管理的SOP，某机构SOP还应包括针对SOP的管理，如SOP的管理和临床试验的编号；人员管理SOP，如研究者、试验协调员、质控员的培训及任命；其他，如试验设计SOP，文件管理SOP等。

二、质控体系建设与主要工作内容

建立临床试验质量控制体系的根本目的是使临床试验质量符合伦理学及监管法规的要求。机构的内部质量控制体系包括伦理委员会、专家委员会、SOP委员会、质控室及专业科室，各方从各自专业角度对临床试验质量进行监管。伦理委员会根据伦理和科学的原则，对临床试验进行审查和评估，保护受试者安全；专家委员会由临床、数据及统计专家组成，对试验方案或试验过程中遇到的专业问题提供建议，保证临床试验的科学性；SOP委员会制定临床试验标准操作规程，并按照实施情况对其进行修订，保证SOP的可操作性及对临床试验的指导性，防止相同错误反复出现；质控室监控临床试验的实施情况，保证临床试验对方案和SOP的依从性；专业科室从专业角度把关受试者的入选，给予方案规定的干预措施及疗效评估。

医院的质控模式可采取临床科室、机构二级质控模式，由机构质控室和科室质控员共同负责一级质控，机构质控室负责二级质控。

（一）试验启动前

一级、二级质控员根据试验方案、试验流程制定质控计划。

在临床试验启动前（一般可在伦理委员会复审项目之前），组织召开项目讨论会讨论项目存在的问题，同时接收申办方/CRO的质控计划，包括监查计划、稽查计划、定义关键数据点等。

（二）试验启动会

启动会上，二级质控员向临床科室介绍质控计划、常见质量问题、临床操作的注意事项。

启动会后，一级质控员按照文件夹目录进行质控检查。

（三）试验期间

按照质控计划，一级质控员做到100%质控与核实，将质控发现记录在文件中，CRC负责质控问题的回复及解决。

二级质控员按照质控计划进行质控和核实，协调解决质量问题，审阅方案偏离报告等。

（四）试验结束

一级、二级质控员对试验相关文件进行质控。对于质控发现的问题，二级质控员可组织参与各方共同商讨解决策略。

待全部质控问题得到合适的回复后，二级质控员确认质控流程结束。

在试验实施过程中，如发现存在研究进度严重滞后、真实性存疑、方案违背、不良事件（adverse event，AE）、严重不良事件（serious adverse event，SAE）等问题，研究者需要对出现的问题进行解释并整改，否则，机构将暂停或终止该临床试验。

此外，也可构建三级质控体系。以医院临床试验中心为例，实施“三级质量控制体系”，三级即为项目组、专业组、机构办，三方参与人员从不同的角度对临床试验质量进行监控。药物临床试验三级质量控制体系具体包括①一级质量控制：具体参与该项目临床试验的研究者为该项目的质量控制人员，负责与该项目有关的质量控制，并及时向专业负责人汇报。②二级质量控制：专业负责人为该项目的二级质量控制人员，负责领导一级质量控制人员的工作，并及时向医院机构办公室汇报情况，在试验前、中、后期负责项目的检查、监督和把关。③三级质量控制：医院机构办公室主任为三级质量控制人员，负责与申办者共同制定、签署试验方案，审批机构的总结报告，定期或不定期亲自或委派办公室人员检查执行情况和各项制度，不断完善和修订各项制度及其临床试验方案，以适应新的需要，不断提高研究质量。同时为了加强机构办的质控力度，建立机构办三期质量控制体系，将项目的进程分为项目初期（即第1例受试者入组）、项目中期、项目结题3个阶段。如果项目入组人数较多或者质控中发现问题较多，会增加质控次数。机构办质控员尝试在不同阶段通过增加质控次数及监管力度，实现对临床试验整体进程的质量把控，力争协助研究者及申办方提高临床试验项目整体质量。通过设立专职质控人员，规范质控流程及内容，增加研究者与机构办质控员的沟通及交流，从机构办管理层面，全流程把控临床试验质量，为机构办在临床试验项目质量控制体系中发挥监管作用提供保障。

（五）评估及持续改进

药物临床试验机构需要定期从宏观和微观两个维度对质量控制体系进行评估。机构可预先制定体系评价指标，如质量指标和效率指标。机构办公室、伦理委员会等各个部门通过对数据进行收集、整理、分析和总结，重点提出体系中存在的问题和原因，拟解决的办法和办法的可行性，以决定下一步行动计划。同时预设体系评估的频次，及时将体系评估的问题反馈给研究人员，并确认其按照拟解决的办法执行。为了确保药物临床试验结果的准确和可靠，需要加强对试验项目的质控，同时质控体系也必须得到持续的改进，参与质控体系的各方应从自己的角度对体系不断地进行优化和促进，以保证体系的合理性、先进性和可行性。

三、培训管理

培训对于药物临床试验规范的实施有着举足轻重的作用，是提前降低风险的有效措施，应将培训作为机构日常的工作和考核内容之一。培训流程包括制定培训计划，确定培训内容（法规、指南、指导原则、SOP、试验相关技术、试验方案及更新的文件），进行培训考核及评估等。培训切不可流于形式，培训后应考核成果，保证培训切实有效。以医院对研究者、试验协调员、质控员的培训为例，具体说明如下：

（一）研究者的培训

建立研究者培训及任命机制，确保本机构参与临床试验的研究者都接受过GCP培训并了解临床试验的全过程，保证研究者有充分的时间在规定的期限内完成临床试验，同时适用于所有需要在本机构内参与临床试验的医师、技师、护士。以医院研究者培训要求为例：所有研究者在参与临床试验前都必须经过必要的GCP及临床试验相关技能培训，并获得研究者任命书。首次申请研究者任命的医师、护士或技师，完成规定时间的GCP及临床试验相关技能培训后，方可申请研究者资格；已经获得研究者任命的研究者或研究护士，须在资格到期前向机构办公室提交培训记录表，研究者只有在效期内完成GCP及临床试验相关技能培训，才可以继续保持研究者资格。同时，机构办公室每年应向研究者提供不少于规定时间的临床试验相关技能培训（包括院内培训及院外培训、研讨班、会议等），以保证所有研究者均有保持研究者资格的机会。培训的内容包括但不限于：法规及规范类、临床试验技术指导原则、本机构临床试验的标准操作规程、临床流行病学、统计学和循证医学相关学习内容。

（二）研究协调员的培训

建立试验协调员的培训及任命机制，保证本机构参与临床试验的协调员能够合理合法地在研究者、申办者、受试者之间进行有效的协调。适用于在本机构内担任试验协调员的所有工作人员。

以医院CRC培训要求为例：为获得试验协调员资格，申请人必须完成不低于规定时间的GCP及临床试验相关培训；获得试验协调员资格后，每年必须完成不低于规定时间的GCP及临床试验相关培训。除此之外，每一项试验开始前，试验协调员必须接受来自研究者或申办者（或申办者委托的第三方）的试验流程相关培训。

（三）质控员的培训

建立院内质控员的培训及任命机制，保证质控员有足够的能力对临床试验进行质量控制。

以上海市同仁医院机构办为例：机构办重视药物临床试验的培训，从筹备资格认定时就定期邀请药物临床试验专家来院培训。培训内容包括试验方案设计、临床试验开展的注意事项、临床试验质控项目内容和数据核查等相关内容。取得资质后，机构办将培训重点从理论培训转为项目专项培训，重视项目启动会培训，要求授权分工人员必须通过启动会培训考核后方能开展临床试验。同时，注重培养专职质控员，制定专职研究护士专科培训计划，协助医院Ⅱ～Ⅳ期临床试验和Ⅰ期临床试验/生物等效性研究病房的研究工作。

四、电子化系统的使用

随着临床试验数目的增多和质量要求的不断提高，机构的人力资源条件往往有限，专业的电子信息化技术平台，可实现临床试验项目的信息化管理，提升管理质量和效率。已有多家机构在自主开发或引进试验信息化管理系统的基础上，实现与医院管理信息系统（hospital information system，HIS）、实验室/检验科信息系统（laboratory information management system，LIS）、医学影像系统的对接，并在系统中制定质控计划、设置进度提醒、记录质控问题。临床试验的记录正在逐步信息化，药物临床试验信息系统对试验数据的记录进行电子化采集，可以保证数据采集的实效性，减少人为因素对信息收集和处理的干扰，保证药物临床试验过程中各项规定的实施过程规范化，便于数据的溯源性检查，还可对其进行实时监控。新版GCP第二十五条中提到，以患者为受试者的临床试验，相关的医疗记录应当载入门诊或者住院病历系统。临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源。

目前医院常用的电子化系统包括项目管理系统、数据管理系统、Ⅰ期管理系统（trialone系统）。

（一）项目管理系统

依据机构SOP开发项目管理系统，将临床试验的全部环节细化、整合并固化到系统内，提供各方工作电子平台，形成符合GCP规范要求且兼具本机构特点的药物临床试验综合管理平台。该系统主要包括项目管理、培训管理、会议管理、财务管理、部门管理和工作文件管理6大部分。

1.项目管理

项目管理为机构办公室、伦理办公室、专业组、申办方、药房、CRC及专家委员会（Expert Committee on Clinical Trials，ECCT）提供了全流程在线工作平台，覆盖项目启动前、实施阶段和结束阶段所有工作流程。其中，启动前工作涵盖立项审查、伦理审查、ECCT审查、合同签署、各科室启动通知、启动前试验流程和参数配置等；实施阶段工作涵盖从门诊系统同步受试者基本信息、开具检查申请单、处方单、质量管理团队过程质控、临床试验期间医院各类就诊数据溯源等；结束阶段工作涵盖发送结束通知、项目文件归档等。

项目管理系统根据具体试验流程配置流程图，便于研究者操作；可查询受试者在试验期间门诊的所有就诊信息，溯源检查结果；临床研究各方可通过系统实时了解项目进度。

2.培训管理

培训管理涵盖内外部培训计划、培训通知、在线培训、培训考试、培训总结等功能，便于机构和研究者在线管理培训情况。

3.会议管理

会议管理用于支持临床研究相关的研究者会议。

4.财务管理

财务管理用于支持临床研究经费的管理。

5.部门管理

部门管理用于支持确定临床研究各方人员角色、职责，以及支持系统的功能维护。

6.工作文件管理

工作文件管理主要对系统用户提供的工作计划与总结、学习材料等资料进行归档整理工作。

（二）临床试验数据管理系统

临床试验数据管理系统是针对临床研究过程中的数据采集及数据管理所研发的专业级软件系统，主要功能是帮助临床试验中心方便、快捷和准确地从临床中收集试验数据，管理试验数据，并对数据进行加工利用。该系统基于互联网的模式进行远程数据采集，云服务器作为主服务器和数据库的存放地点，使用临床试验数据管理系统的医院作为数据采集点，通过互联网上传临床试验所采集的数据。在整个数据采集过程中，临床监查员可以对数据进行实时监查，数据管理员可以实时清理数据。本系统共有3个主界面，包括①系统管理工作站：主要用于系统基础信息维护，包括临床试验机构维护、试验基础信息维护、系统默认角色及权限维护、系统基础代码库维护及用户权限整体维护等。②系统模块库：主要用于用户管理、内置试验标准数据采集模块及标准核查程序维护、相关采集指标正常值范围维护。在数据标准方面，主要参照临床数据交换标准协会（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）相关数据标准制定。③临床试验项目管理模块：主要用于临床试验相关人员（系统数据管理员、监查员、数据录入员、主要研究者等）对整个临床试验数据采集的各个流程及功能的管理，涉及研究设计、数据逻辑核查程序编写、数据录入、人工核查、疑问管理、数据编码、数据导出及相关报表等。该系统具备权限控制与管理、稽查轨迹、电子签名等功能，有效保障数据的安全性、可溯源性和合规性。

（三）Ⅰ期项目管理系统

医院Ⅰ期临床试验系统涵盖受试者招募、源数据采集、数据管理等试验全流程，可实现早期临床试验前摄性数据采集（源数据）和电子自动化处理。为试验开展提供统一的工作平台，充分利用电子系统的整合管理优势和全局统筹视角，使Ⅰ期药物临床试验参与各方的工作开展得更加紧密、协调、流畅、高效。

受试者招募阶段：系统在工作使用中积累维护本机构的受试者数据库，并可在未来实现多中心受试者数据库的共享；通过网络自注册端口储备潜在受试者人群，设置自注册内容，初步收集潜在受试者信息，以便试验的初步筛选；通过邮件、短信等多种即时通信方式，建立并维护与受试者的联系，通知访视安排、进行跟踪随访等。

数据采集阶段：系统可与电子血压计、身高体重秤、心电图机、床旁监护仪等多种电子设备实现端口对接与实时数据传输。

全程样本管理方面：从人体获得样本至样本运抵中心实验室进行检测，样本的预处理、暂存及转运等操作都可借助条码扫描，实现样本核对数字化，便于实时操作轨迹记录。

实验室/检验科信息系统对接方面：系统可实现LIS的读取，方便研究人员直接获取检查结果，避免誊抄带来的错误。

随着我国加入ICH，药物临床试验实行电子化管理势在必行，电子化管理在为试验提供有力支持的同时，也对国家监管政策、研究机构的硬件设备、人员团队执行能力等提出更高的要求。临床试验机构应根据自身需求选择适宜的系统，并给予充分的人力、物力及财力支持；临床试验相关人员应转变观念，持续学习，以保障在临床试验电子化系统辅助下开展高质、高效的试验，进一步促进新形势下药物临床试验的规范性、科学性和伦理性。