第二节　稽查

一、临床试验稽查的作用与意义

以方案撰写为例，稽查（audit）即由独立于方案撰写流程的人对方案撰写的各个要素（如撰写人员的资质，撰写流程，质控人员的资质、质控流程等）进行检查，并判定各要素的合规程度，即符合法律法规和标准操作规程的程度。因此，稽查的本质是系统的、独立的检查（examination）。系统（systematic）是指系统的各要素（如流程和执行人等）都为稽查所覆盖；独立（independent）是指稽查人员独立于被稽查的部门或单位。其目的是判定（determine）临床试验执行的合规程度。

首先，稽查是一种重要的判定程序，在实际执行中，也是收集和鉴别证据的过程。实施稽查的时候，稽查人员根据标准程序，采取了解过程、询问访谈、核对记录和实地检查等手段收集有关证据。当有关证据积累了一定的数量，达到了一定质量要求以后，稽查人员就可以据此对临床试验的程序和质量作出评价。

其次，通过稽查能够督促受查对象遵守法律法规、企业规章制度、标准操作规程、项目专有要求，打造人人有责任、事事有程序、时时有控制、环环有考核、奖惩有规定、不良有纠正的氛围。

最后，稽查作为质量保证的重要一环，能够帮助发现项目管理及运行中的漏洞和薄弱环节，协助建立、修订质量要求。

广义上可以把稽查分为常规稽查和有因稽查。

常规稽查是预先设定好的有计划的活动，例如项目启动阶段在质量管理计划中对开展稽查的时间节点、稽查类型进行合理计划。针对不同的节点，一般认为在项目较早期，尤其在已形成完整的数据链后进行稽查意义重大，如此一来可以尽早识别问题，二来尚有充足的时间可以采取相应的纠正措施以预防相同的问题再发生。项目早期进行的稽查，稽查范围通常涵盖整个体系，包括流程、设备设施、人员、记录等。

有因稽查的稽查范围取决于“因”，属于带着目的去收集证据，验证结果，但药品监督管理部门核查检查前的稽查不属于我们讨论的范畴，属于特殊的“因”。

二、临床试验稽查的规范依据

稽查过程中的规范依据来源于一系列的法律法规、规范要求、企业标准操作规程、工作指南、试验文件等，即稽查过程中用于评价依从性的文件。通俗来讲，你需要知道标准是什么，要求是什么，才能评估实际执行的依从性和符合性。

例如，在法规层面，你需要知道稽查开展地区及产品拟上市地区的法律法规要求。如对在中国境内开展的临床研究进行中心稽查，并且试验用药品拟在中国上市，那么现阶段，你至少应该熟悉中国开展临床试验的法律法规及规范，如药品管理法、药品注册管理办法、中国GCP及药品注册核查要点与判定原则等。

稽查员识别和提出的每一条稽查发现应该都有相应的法律法规和规范做支撑。关于详细的法规要求，将会在本节第四部分“临床试验稽查的流程概述”中做进一步介绍。除法规层面外，规范依据还包括企业SOP、工作指南、试验文件（试验方案，操作指南）等。

三、稽查部门的角色和职责

为了确保稽查活动的系统性和独立性，设立独立于业务操作部分之外的稽查部门是非常有益的，稽查部门有以下的特征和职责。

（一）独立性

稽查主体应该独立于被稽查部门之外，它需要对临床试验进行独立和客观地评估。其独立性体现在组织架构上，即稽查部门一定是独立于运营部门（如项目部、监查部、医学部等）之外的部门。

（二）制定稽查计划

稽查部门的职责之一是制定稽查计划。稽查计划可以分为公司层面的稽查计划/排期和针对具体临床试验项目的稽查计划。公司层面的稽查计划/排期，目的在于通知公司全体员工计划的稽查活动和预计的时间，稽查类型通常为针对公司整体或某个部门的系统稽查；针对某个特定流程的稽查；针对供应商的体系稽查；也包括一些特殊专业领域的稽查，如针对计算机化系统验证的稽查。针对项目的稽查计划通常包括项目执行的研究中心稽查、试验主文件稽查、具体某个项目管理的稽查等。

一份完整的稽查计划至少要包含以下内容：①稽查目的（如对试验的合格性和所获得数据的可靠性进行系统性确认，以便发现潜在的系统/流程问题）。②稽查范围（取决于稽查类型、稽查原因、项目阶段、运营部门的要求等，和稽查目的直接相关）。③稽查对象（如研究中心、CRO、计算机化系统等）。④稽查时间和地点。⑤稽查员信息。⑥稽查参考文件。⑦稽查报告及整改报告的流程和时限等。

当然，稽查计划不是一成不变的文件，它应该根据项目的实际进度、质量风险评估、稽查的成本预算作出调整，调整应该事先获得批准。

（三）合格的稽查员

合格的稽查员既需要具备硬技能也需要拥有软技能，例如充足的知识储备和持续学习能力。稽查的主要目的之一是确保依从性，因此稽查员应该熟练掌握相关的法律法规、SOP及试验的特定要求。近几年来，中国药物临床试验法律法规不断出台，能够快速精准地领会法规精神并在实践中灵活应用，是一个优秀稽查员必备的能力之一。

稽查是一门收集证据、呈现证据的学问。收集方法包括但不限于查阅、访谈、挖掘，最终以稽查报告的形式呈现稽查证据和稽查发现，因此良好的沟通、理解推演、归纳概括及思辨能力也是一个合格的稽查员不可或缺的。

（四）稽查文件存档

通常，稽查文件包括稽查计划、稽查通知函、稽查报告、稽查证书、稽查证据、整改计划、稽查结束函等。

特别说明，ICH-GCP指出，为保持稽查部门的独立性和独特价值，法规监管部门通常不要求提交稽查报告。只有在某些特殊情况下才做此要求，比如有证据提示可能存在严重的GCP不合规，或在法律诉讼期间。因此，需要提醒被稽查方，稽查报告需要和必备文件分开存放，可以提供稽查证明来证明申办者已经开展了稽查活动。

四、临床试验稽查的流程概述

（一）稽查准备阶段

充分的准备是成功的一半。因此稽查准备的充分与否直接决定了稽查的质量和效率的高低。不同目的和类型的稽查决定了稽查的范围。因此，首先应确定稽查目的和稽查类型，从而确认稽查范围并着手准备稽查计划，与被稽查方沟通稽查日程安排。根据项目的特点、稽查排期、被稽查方地理位置等因素选择合适的稽查员。稽查员应该尽可能地了解被稽查方及稽查项目的基本信息。信息获取途径之一是要求被稽查方提供文件。

以常规临床研究中心稽查为例，在准备阶段，可以通过相关文件获取所需的信息（表3-1）。

除通过文件了解基本信息外，稽查员和临床监查员（clinical research associate，CRA）、临床研究协调员（CRC）的沟通也是了解研究中心情况的有效途径之一。

如果稽查方既往对该中心进行过稽查，除根据稽查范围获取更新的文件资料外，还可以通过查看过往的稽查熟悉研究中心的历史状况及现有整改的情况。一位合格的稽查员应该在开展稽查前已经对项目的大概流程有所熟悉。如果是有因稽查，则更应该在稽查前对计划查看的内容和访谈的人物有所计划。确认了稽查范围，了解被稽查方的情况后，稽查员着手准备稽查文件，例如申办者和/或稽查员委托函、研究中心稽查通知函、稽查日程等，其目的是为了让被稽查方明确稽查人员、稽查时间、稽查范围（如计划查看的设备设施、记录等）及详细的稽查日程安排（如稽查启动会和总结会计划时间、每个环节需要的参与者等），以便能更好地完成稽查工作。

（二）稽查实施阶段

稽查通常以召开稽查启动会为开始，告知被稽查方稽查的范围、目的、日程及需要被稽查方配合的地方，并就项目执行情况向被稽查方进行访谈，获得补充的信息。实施稽查时，通过查看记录、现场环境、访谈等多种方式收集稽查发现，并验证是否符合适用的法规、SOP、操作手册等文件的要求。在稽查结束前召开稽查总结会，稽查员将稽查发现与被稽查方进行确认与讨论，确认被稽查方对稽查发现没有异议。

（三）稽查报告阶段

稽查员撰写稽查报告，根据稽查发现进行问题分类和严重程度分级，完成审核后，出具定稿的稽查报告。稽查报告的定稿时限要符合各公司SOP要求，例如在稽查结束后的15个工作日内定稿发布。稽查发现的问题分类因不同稽查类型而有所不同，实际的问题分类以稽查部门的SOP为准。

以临床试验研究中心稽查为例，常见的问题分类见表3-2。

问题的严重程度分级通常为三分法，重大（critical）、主要（major）、轻微（minor）；也有四分法，重大（critical）、主要（major）、轻微（minor）、建议（comment）。

以临床试验研究中心稽查为例，通常的认定标准见表3-3。

为了确保不同稽查员在撰写稽查报告及对问题严重程度进行分级时能够具有统一标准，可采取以下几点措施。①管理层审评：稽查报告的撰写、审核，批准定稿应按照SOP、稽查计划要求执行，通常来说，先进行同级别审核，必要时管理层也可介入并参与审核。②稽查员培训：每位稽查员应该熟悉稽查分类和分级原理，可以给稽查员提供每个分类和分级下的典型稽查发现案例，以供他们在对实际稽查问题进行分类和分级时候进行参考。稽查团队成员日常的交流分享也有益于成员对稽查分类和分级的理解达成一致。③构建稽查问题数据库：稽查部门可以将稽查问题分类整理，并且形成稽查部门的数据库在部门内进行分享，也可以作为稽查问题分类分级参考，或用作培训稽查员的材料。

（四）回复整改阶段

稽查员提供整改报告模板，由被稽查方制定整改计划，并按计划完成整改工作。针对重大问题，稽查员应按照公司SOP要求的时限及时上报给相关负责人及被稽查方。一般而言，针对重大（critical）或者主要（major）稽查发现，应启动纠正与预防措施（corrective and preventive action，CAPA），包括对根本原因进行分析（root cause analysis，RCA）。

（五）临床试验稽查主要类型

1.临床试验中心现场稽查

（1）目的定义：研究中心现场稽查是发生于研究中心的稽查，通过评估研究中心研究人员的试验操作，判定其操作是否符合临床试验质量管理规范、适用的法律法规、临床试验方案和试验特定的指南，以确认受试者的权益、安全和健康，以及数据的可靠性得到保障。

（2）参考依据：除GCP、公司SOP、项目组特定要求、合同义务外，可参照其他法规获取理论支持。以药物临床试验研究中心现场稽查为例，常用的参考文件还包括《国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验信息平台的公告（第28号）》《国家药监局　国家卫生健康委关于发布药物临床试验机构管理规定的公告》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《药品记录与数据管理要求（试行）》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品注册研制现场核查要点与判定原则》。

（3）流程要求：流程要求包括研究中心的选择、病例抽样选择、现场稽查活动内容，具体要求如下。

1）研究中心的选择：①既往与研究中心合作/稽查/核查情况。②筛选入组数量过多/入组速率过高或者过低。③相对于其他研究中心，安全性事件过多或者过少。④既往的监查情况（包括交接情况）。⑤数据录入情况/数据质疑数量。⑥运营团队的要求。

2）病例抽样选择：根据稽查目的和时间抽取病例进行稽查，选择时应考虑不同性别的受试者、不同研究者负责的受试者、发生严重不良事件（SAE）的受试者或者其他风险模型提示可能存在较高风险的受试者。

3）现场稽查活动内容：①告知稽查的目的、范围，并获得试验的初步信息。②参观试验场地、初步了解受试者随访的场地安排（包含中心药房、样本处理和储存室、试验相关的设备设施）。③审查必要文件。④确认受试者相关记录的种类、形式、存放地点。⑤查阅相关记录，确认记录的准确性、完整性和一致性，确认记录能够涵盖关键流程和关键数据，以及记录符合数据完整性标准。⑥关键角色的访谈（进一步了解试验操作流程及验证稽查发现）。⑦与试验中心相关人员讨论稽查所见，确保被稽查方对稽查发现无异议。

2.临床试验主文件稽查

（1）目的定义：药物临床试验必备文件是指评估药物临床试验实施和数据质量的文件，用于证明研究者、申办者和监查员在临床试验过程中遵守了《药物临床试验质量管理规范》和相关药物临床试验的法律法规要求。药物临床试验必备文件作为确认临床试验实施的真实性和所收集数据完整性的依据，是申办者稽查、药品监督管理部门检查临床试验的重要内容，应当符合《药物临床试验质量管理规范》必备文件的管理要求。

（2）参考依据：除常规GCP、SOP、工作计划外，还可以参考档案室的保存管理规范等；如果文件的保存形式是电子形式，还应参考电子文件的保存要求。

（3）流程要求：稽查的开展方式和流程取决于试验主文件的文件类型，包括电子文件和纸质文件。如是纸质文件，一般需要提前2至4周通知被稽查方，方便被稽查方整理和归档文件；如是电子文件，需要被稽查方协助准备供稽查员使用的电脑和稽查员访问电子文件的账号。稽查中，需关注以下方面。①审核相关的试验主文件（the trial master file，TMF）计划书和/或其他试验相关的文件存档指南，评估文件是否按照标准操作规程管理和/或归档。②评估文件的完整性，保证项目层面和所有研究中心的相关文件都完整保存。③评估文件的一致性，特别关注事件发生的先后顺序。④审核文件，确保文件符合ICH规范、法规要求、方案和合同要求。⑤如果是电子文件，则存放文件的系统（如electronic trial master file，eTMF）需要满足电子化临床试验系统的要求，具体要求参照后文“临床计算机系统验证及管理合规性稽查”。另外，如果稽查范围涉及试验主文件的保存归档，还应关注纸质文件的保存是否符合档案保存的要求，保证档案的完整与安全，使其便于调用。

3.试验文件合规性稽查（试验方案，知情同意书）

（1）目的定义：对临床试验方案及重要试验文件进行合规性评估，以确保临床试验方案等重要文件的合规性、一致性和可行性。重要试验文件除临床试验方案外，一般还包括知情同意书、受试者告知书、病例报告表等。

（2）参考依据：GCP、赫尔辛基宣言、SOP，以及临床试验指南类文件，如《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》《药品记录与数据管理要求（试行）》，FDA于2018年9月发布的《主方案——加速肿瘤药物和生物制品开发的高效临床试验设计策略》行业指南等。

（3）流程要求：①审核试验文件（如试验方案、知情同意书等）是否满足法规的基本要求。②如果被稽查方已经建立试验文件起草、审核、质控、定稿、签字的SOP，制定了方案模板、质控工具等，则需要审查实际操作是否和SOP规定的流程一致。③CRF的设计必须保证能够收集试验方案规定的并满足统计分析需求的所有数据。不论是何种数据记录方式，均需对相应CRF填写指南的建立和管理有所阐述。④审查文件版本生效的管理要求，审查版本更改和审批的相关记录，核实是否存在无效版本或者版本混乱的情况。

4.临床试验第三方服务供应商稽查

（1）目的定义：合同研究组织（CRO）/服务供应商是由申办者委托，履行单一或者多项试验相关职责和职能的个人或组织（商业组织、学术机构或其他）。供应商所提供的服务以双方工作说明（需及时更新）为准，明确双方的责任和义务，满足工作说明中的质量标准和要求，并且确保按照相关的标准和要求建立和维护质量体系，保证服务质量合格。针对被委托的任务，供应商通常会进行质量保证（QA）及质量控制（QC），申办者也需要确保合同的履行，包括确保QA/QC的工作，以及所有临床试验相关数据的可靠性及试验数据处理的恰当性。

（2）参考依据：法律法规、GCP、SOP及申办者与供应商订立的委托协议和工作说明等。

（3）流程要求：供应商稽查的类型包括合同签署前系统稽查（遴选调查或资质评估）、在外包任务执行过程中/后的项目稽查（项目依从性和评估稽查）及周期性的系统稽查（持续的供应商稽查），具体内容如下：

1）供应商系统、设施及设备：①组织架构及职责。②培训管理。③质量管理体系，如SOP管理、质量控制、质量保证等。④设施查看，如工作地点、药物储存和保管、文档管理、服务器机房等。⑤各业务部门工作流程及经验。⑥计算机化系统验证。⑦供应商管理。⑧业务持续计划和灾难恢复计划。⑨管理层监管及对质量的承诺。

2）供应商项目任务：申办者应评估外包项目的实施是否依据GCP、适用法规、共同确定的适用SOP及合同条款进行，包括①项目管理，如计划、组织架构、会议、沟通。②监查管理，如人员培训及操作流程。③数据管理及统计分析，如人员培训及电子数据采集和处理系统。④稽查，如稽查流程及稽查效能。⑤临床实验室检测。⑥药物警戒（pharmacovigilance，PV）。⑦试验用药品生产、储存/控制及发放。⑧医学写作，如临床试验报告、方案及研究者手册等。⑨法规注册。为了高效实施稽查，申办者应依据合同中约定的职责、既往稽查确认的风险、临床试验本身所特有的风险，以及基于既往经验预测的重大风险确定稽查的领域（范围）。

5.临床计算机系统验证及管理合规性稽查

（1）定义目的：①计算机化系统验证（computerized system validation）：是建立一套文件化的证据以提供一个高水准的保证体系，证明该系统满足设计的各种要求，确保该系统生产出的产品始终达到预定的标准和质量要求。具体来说，计算机化系统验证是以记录的文件为证据，证明系统的开发、实施、操作及维护等都处于监控的质量管理规程中，且贯穿系统开发到系统退役的整个软件生命周期（software life cycle，SLC）。通过计算机化系统的验证，可确保系统在整个生命周期中的质量保证得以建立，并始终处于可控制状态。②临床试验计算机化系统（computerized system）：是在临床试验项目中使用的由计算机硬件、软件、运行环境及操作人员和操作管理程序等组成的体系，其中包括临床试验的项目管理，以及临床试验数据的采集、整理、分析和报告等。临床试验中的计算机系统的验证是GCP的要求，且满足相关产品预设的质量、安全及可溯源性的要求。③申办者：业务过程的所有者，是系统验证的最终责任人，必须确保系统的开发者已经建立详细的验证程序，并提供适当的培训及足够的文件，确保系统处于已经验证的状态。

（2）流程要求：验证工作必须遵守SOP，确保系统的开发、测试、实施、操作、维护及下线等活动满足监管部门的要求。审查SOP是否合规及完善，应重点涉及以下内容，包括①验证文档的管理与要求。②软件的开发与测试。③系统的安装与调试。④用户验收测试（UAT）。⑤培训。⑥系统的安全性设置。⑦系统的使用与维护。⑧用户支持。⑨系统缺陷（BUG）的管理与追踪。⑩系统的备份与恢复。⑪业务持续计划。⑫系统变更管理。⑬定期审查。⑭系统下线。⑮存档与恢复（retrieval）。此外，还需审查系统的验证方案是否满足SOP需求，验证过程是否按照验证方案执行，验证结果是否能够支持系统上线等。

6.临床试验全过程质量保证

新版GCP第九条规定：“临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程，重点是受试者保护、试验结果可靠，以及遵守相关法律法规。”同时，在第三十条规定：“申办者应当建立临床试验的质量管理体系。申办者的临床试验的质量管理体系应当涵盖临床试验的全过程，包括临床试验的设计、实施、记录、评估、结果报告和文件归档。质量管理包括有效的试验方案设计、收集数据的方法及流程、对于临床试验中做出决策所必须的信息采集。”临床试验全过程质量保证的核心思路，是从临床试验整体层面出发，从质量管理体系的构建、运行、检查、改进各方面进行管理和维护。

在整个过程中，重要的有3点内容，包括①质量源于设计，将临床试验中的稽查活动前置于试验的设计阶段。②将质量管理的重心从临床试验后期移至前期，以识别及预判质量风险。③加强临床试验过程管理，持续追踪临床试验过程中的问题，并在关键节点确认质量。

总而言之，只有从整体出发，从体系出发，识别出临床试验各个过程、环节的风险点，制定适宜高效的标准操作规程并切实加以执行，对各关键环节进行严格的质量控制，同时对质量管理体系的依从性和符合性开展稽查活动，才能使药物临床试验的过程规范化，数据和结果科学、真实、可靠，受试者的权益和安全得到充分的保障。