第一章 儿童肾病综合征概述

第一节　概述

一、定义

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是由多种原因引起的肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高，导致大量血浆蛋白从尿中丢失从而出现以大量蛋白尿和低蛋白血症为特征表现的临床综合征。临床表现具有以下四大特点：①大量蛋白尿；②低蛋白血症；③高脂血症；④水肿。NS按病因和年龄可分为三大类：先天性肾病综合征、原发性肾病综合征、继发性肾病综合征。其中，原发性肾病综合征又可分为单纯性和肾炎性2种类型。单纯性肾病综合征患者无血尿，大多血压、肾功能正常，部分患者可出现短暂的镜下血尿、一过性高血压及因血容量减少出现短暂的氮质血症。肾炎性肾病综合征患者可见血尿、轻度高血压和氮质血症。病程久或反复复发、频繁复发的患者会出现多种并发症，如感染、生长发育延迟及各种代谢紊乱。临床表现具备肾病综合征的四大特征的患者即可诊断，其中以大量蛋白尿和低蛋白血症为必备条件。肾炎性肾病综合征的诊断除满足上述条件外，还应具备下述4项中的1项或多项：①尿检红细胞超过10个/高倍镜视野（2周内3次以上离心尿检查）；②反复高血压，学龄儿童超过130/90mmHg，学龄前儿童超过120/80mmHg，并除外糖皮质激素所致；③持续性氮质血症，并除外血容量不足所致；④血总补体或补体C3反复降低。不具备以上条件者为单纯性肾病综合征。原发性肾病综合征的诊断还需要除外继发于全身性疾病的继发性肾病综合征，如各种感染后肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、狼疮肾炎、紫癜性肾炎等。本书主要介绍原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）。

二、病因与发病机制

PNS的病因与发病机制目前尚不明确。目前普遍认为免疫机制是肾病综合征的重要致病机制，细胞免疫、体液免疫、固有免疫细胞、足细胞、免疫反应形成的细胞因子网络参与PNS的发生与发展过程。近年来，研究发现人类白细胞抗原与PNS的关系十分复杂，推测遗传免疫也参与PNS的发生与发展。

大量的动物实验及对肾病综合征患者的研究发现，肾小球毛细血管壁结构或电化学的改变可导致蛋白尿。肾小球滤过膜仅阴离子丢失可导致静电屏障破坏，从而使大量带负电荷的中分子的血浆白蛋白滤出，形成高度选择性蛋白尿。当肾小球滤过膜分子屏障发生破坏时，多种大、中分子的蛋白从尿中丢失，形成非选择性蛋白尿。肾脏病理证实，非微小病变型PNS患者的肾小球可见免疫球蛋白及补体成分沉积，认为上述局部免疫复合物损伤滤过膜正常屏障导致蛋白尿的发生，而微小病变型PNS的肾小球未见免疫复合物沉积，认为肾小球滤过膜静电屏障损伤的原因和细胞免疫异常有关。

三、病理类型与生理改变

（一）病理类型

儿童原发性肾病综合征可呈多种病理类型改变，包括微小病变型肾病综合征（MCNS）、非微小病变型肾病综合征，其中后者具体又包括局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、膜性肾病（MN）。成人肾病综合征病理类型以膜性肾病最多，与成人不同的是，儿童肾病综合征以微小病变为主。有研究表明，肾病综合征的病理与患儿来源（即属非选择性病例或诊治困难的转诊病例）以及肾穿刺指征等因素也有一定的相关性。在非选择性病例中以微小病变型为主（约占76.4%），但转诊病例中由于多数是激素耐药型肾病综合征或多次反复的难治病例，故微小病变型所占的比例下降，而非微小病变型增多。如表1-1和表1-2所示。

不同病理类型表现的临床特点有所不同，微小病变型患者常表现为单纯性，对糖皮质激素不敏感的非微小病变型患者多表现为肾炎性，对激素常不敏感，各种病理类型的临床特点见表1-3。不同的临床特点有助于对病理类型的估测，但临床和病理分类间的相关性是相对的，且常有交叉和重叠，故不能互相替代。不同病理类型的治疗方案可能不同，尤其对频复发、激素依赖型及激素耐药型肾病综合征的患者建议行肾活组织检查以确定病理诊断，从而制定针对性强的个体化治疗方案。如对FSGS可采用Mendoza治疗方案。有相似肾脏疾病家族史、3个月以内起病和激素耐药的患者建议基因筛查，以明确有无遗传学异常。

（二）生理改变

1.大量蛋白尿

大量蛋白尿是导致肾病综合征患儿低蛋白血症、高胆固醇血症、水肿的根本原因。由于肾小球滤过膜受免疫或其他因素的损伤，电荷屏障和/或分子筛的屏障作用减弱，血浆蛋白大量漏入尿中。微小病变型肾病主要是电荷屏障减弱或消失，使带负电荷的白蛋白大量漏入肾小囊，形成选择性蛋白尿；而非微小病变型肾病分子筛也常受损，故不同分子量的血浆蛋白均可漏出，导致非选择性蛋白尿。近年还注意到尚有其他蛋白成分的丢失，如多种含微量元素的载体蛋白（如转铁蛋白丢失致小细胞低色素性贫血、锌结合蛋白丢失致体内锌不足）、多种激素的结合蛋白（如25-羟基骨化醇结合蛋白由尿中丢失致钙代谢紊乱）、免疫球蛋白（IgG、IgA的丢失致抗感染能力下降）、抗凝血酶Ⅲ（易致高凝状态及血栓形成）等。

2.低蛋白血症

大量血浆白蛋白自尿中丢失是低白蛋白血症的主要原因，蛋白质分解的增加为次要原因。低白蛋白血症是病理生理改变中的关键环节，对机体内环境（尤其是渗透压和血容量）的稳定及多种物质的代谢可产生多个方面的影响。当血白蛋白低于25g/L时可出现水肿，同时因血容量缩小，在并发大量体液丢失时极易诱发低血容量性休克。此外，低白蛋白血症还会影响脂类代谢。

3.高胆固醇血症

可能由于低白蛋白血症致肝脏代偿性白蛋白合成增加，有些脂蛋白与白蛋白经共同合成途径而合成增加，再加以脂蛋白脂肪酶活力下降等因素而出现高脂血症。一般，血浆白蛋白＜30g/L时会出现血胆固醇增高，如果白蛋白进一步降低，则甘油三酯也会增高。

4.水肿

关于肾病综合征患者的水肿机制目前尚未完全明确。传统理论认为，由于血浆白蛋白下降，一方面导致血浆胶体渗透压降低，血浆中的水分由血管内转入组织间隙直接形成水肿；另一方面又导致血容量下降，通过容量和压力感受器使体内的神经体液因子发生变化（如抗利尿激素、醛固酮、利钠因子等），引起水钠潴留而导致全身性水肿。除上述传统理论外，近年提出原发的肾性水钠潴留也是形成水肿的原因之一，但其机制尚不清楚。因此，肾病综合征的水肿可能是上述诸多因素共同作用的结果，而且在不同的患儿中，病期可能有所不同。

四、临床表现

1.儿童肾病综合征可无明显诱因，多数起病隐匿，有的患者可发生在上呼吸道感染、肠炎、皮肤感染之后，有病毒或细菌感染病史。

2.该疾病可发生于婴幼儿期、学龄前期及学龄期，其中单纯性肾病（或微小病变型肾病）多在2~5岁发病。男、女比例为3∶1~4∶1。

3.水肿是肾病综合征最常见的临床表现。一般开始于眼睑，然后发展到颜面，后逐渐遍及全身。水肿呈凹陷性，严重者出现浆膜腔积液如胸腔积液和腹水，男孩常见阴囊水肿。水肿严重时多伴有尿量减少。

4.蛋白质缺乏型营养不良。患儿可因长期蛋白质丢失而出现蛋白质缺乏型营养不良的症状，如患者表现为面色苍白、皮肤干燥、毛发干枯萎黄、指（趾）甲出现白色横纹、耳壳及鼻软骨薄弱等。患儿精神萎靡、倦怠无力、食欲减退，有时可发生腹泻（可能与肠黏膜水肿伴/不伴感染有关）。病期久或反复发作者发育迟缓。

5.尿液改变。常伴有尿量减少、尿色加深，无并发症者无肉眼血尿，约15%的病例在病初有短暂的镜下血尿。

6.血压。大多数患者的血压正常，但约15%的病例有一过性血压轻度升高。

五、并发症与治疗注意事项

（一）感染

肾病综合征患儿的免疫球蛋白自尿液中丢失，加上合成减少而分解代谢增加，导致体液免疫功能低下；其次，蛋白质缺乏型营养不良、水肿致局部循环不良；加之患儿常使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，这些都使患儿极易发生各种感染。感染也是肾病综合征患儿病情反复或加重的诱因，并且影响激素的疗效。

肾病综合征患儿常见呼吸道、皮肤、泌尿道感染及原发性腹膜炎。细菌感染多见肺炎链球菌，也可见其他革兰氏阳性球菌及大肠埃希菌感染。一般不主张预防性应用抗生素，以免引起菌群失调和耐药菌株繁殖，但如果确定发生感染应及时并积极针对病原菌治疗。病毒感染也不容忽视，呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、水痘-带状疱疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒都可能是肾病综合征患儿感染的病原，尤其是接受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗的过程中，并发水痘-带状疱疹、麻疹时病情较一般患儿重，因此对有上述疾病接触史者应预防性注射免疫球蛋白，对患病者应暂时减少激素及免疫抑制剂的用量，同时积极针对病原进行治疗，并补充免疫球蛋白进行支持治疗。

对结核分枝杆菌感染和播散也应该高度重视，激素和免疫抑制剂治疗前及治疗中应常规对结核分枝杆菌感染进行检查与监测。

（二）高凝状态和血栓栓塞并发症

肾病综合征患儿存在高凝状态是由于以下原因：①肝脏合成凝血因子增多，纤维蛋白原增多，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ增加；②血浆抗凝物质浓度降低，抗凝血酶Ⅲ从尿中丢失过多；③血小板数量增加，黏附性及聚集力增加；④血浆纤溶酶活性下降；⑤高脂血症血液黏度增高；⑥过多应用利尿药使血液浓缩；⑦感染时血管内皮损伤激活内源性凝血系统；⑧长期大剂量应用激素促进高凝状态。高凝状态易导致各种动静脉血栓形成，肾静脉血栓形成最为常见，表现为突发腰痛、出现血尿或血尿加重、少尿甚至发生肾衰竭。其他部位包括下肢动静脉、皮肤、阴囊、腹腔、肺、脑等部位血管发生栓塞并出现相应症状。有高凝状态或血栓形成的患儿应尽早使用抗凝血药和溶栓治疗。抗凝可选用肝素钠或低分子量肝素，2~4周为1个疗程，病情好转后改口服抗凝血药维持治疗。存在高脂血症的患儿可考虑使用他汀类调血脂药。

（三）电解质紊乱和低血容量

肾病综合征患儿可因不恰当限盐、过多使用利尿药以及感染、进食减少、呕吐和腹泻等易导致低钠血症和低钾血症。同时由于肾病综合征患儿的血浆白蛋白显著降低，血浆胶体渗透压下降，血管内的液体进入组织间隙而出现有效血容量不足，当出现较急剧的体液丢失（呕吐、腹泻、过度利尿等）时即可出现低血容量症状，如直立性低血压、肾前性氮质血症，甚至低血容量性休克。治疗过程中对高度水肿和/或少尿的患儿适当限水限盐，不宜长期大量应用利尿药或骤然大量利尿。当大量利尿或腹泻、呕吐失盐时应适当补充液体和电解质。

（四）急性肾衰竭

肾病综合征病程中偶可发生急性肾功能减退，常见以下原因：①低血容量、不恰当的大量利尿导致肾血液灌注不足，出现肾前性氮质血症，甚至肾小管坏死；②严重的肾间质水肿或大量蛋白尿管型堵塞肾小管导致肾小球滤过率下降；③肾静脉血栓形成；④药物引起间质性肾炎，如合成青霉素、呋塞米、非甾体抗炎药等。

（五）肾小管功能障碍

肾病综合征患儿由于尿中大量白蛋白的重吸收可导致近曲小管功能损害，同时肾小球基础疾病也可引起肾小管功能损害。临床可表现为糖尿、氨基酸尿，尿中失钾、失磷及肾浓缩功能不足等。病理组织学出现肾小管变性、坏死、纤维化，甚至肾小管局灶性节段性硬化的患儿对糖皮质激素治疗的反应差，远期预后差。

（六）肾上腺危象

肾病综合征患儿长期大量使用糖皮质激素可使下丘脑-垂体-肾上腺轴受到抑制。在治疗过程中如果突然停用激素或激素减量过快、过大，或出现严重感染、创伤等应激情况，受抑制的肾上腺皮质不能迅速分泌足够的糖皮质激素和盐皮质激素，同时未能补充足够的外源性激素，患儿可出现血压下降、脉搏细速、呼吸困难、皮肤湿冷，很快出现休克、昏迷，如不及时救治，极易导致患儿死亡。

（七）生长发育延迟

肾病综合征患儿生长发育延迟是重要的临床问题，多见于频复发和接受长时间大剂量糖皮质激素治疗的患儿，存在如下多种发病因素：①糖皮质激素对胰岛素样生长因子/生长激素轴的影响；②蛋白质缺乏型营养不良；③肾病综合征本身所致的肝脏和肾脏生长激素受体表达下降引发生长激素抵抗，糖皮质激素治疗加重生长激素抵抗；④肾病综合征患儿的甲状腺激素减低、促性腺激素减少等。治疗过程中尽量避免长期大剂量应用糖皮质激素，对频复发、激素依赖的患儿可加用免疫抑制剂，对明显生长发育延迟的患儿可使用生长激素治疗。

（八）高脂血症

高脂血症可随蛋白尿的消退及血浆白蛋白的回升而恢复正常。虽然存在患儿的低密度脂蛋白、胆固醇水平升高，但是高密度脂蛋白有时也会发生升高。发生这种情况，有的研究认为能增加心血管并发症的发生率，但也有的研究认为危险因素与保护因素同时存在，其对机体的影响无法确定。高血脂能增加血液黏稠度，进而导致血栓的发生，促进肾小球系膜细胞增殖及肾小球硬化。对于患有高脂血症的肾病综合征患儿，积极的饮食控制及药物防治仍有重要意义。

（九）甲状腺功能减退

肾病综合征状态时甲状腺激素（TH）的合成、分泌及临床检测指标的水平会发生显著变化。而甲状腺功能减退时体内的甲状腺激素水平持续降低会造成肾脏损害，对肾病综合征水肿、尿蛋白流失及血脂异常等方面也具有较大的影响，从而进一步加重肾病综合征的病情变化。在正常生理状态时血液循环中的总T3、总T4大部分与血浆中的蛋白质结合，小部分以游离状态存在。与血浆中的蛋白质结合的总T3、总T4不易从肾脏中滤过出来，而当肾病综合征状态时尿蛋白的流失增多，甲状腺激素也随尿蛋白的流失而流失，所以肾病综合征时易出现甲状腺功能减退。

肾病综合征患者甲状腺功能减退的原因可能包括以下几个方面：①肾病综合征状态时，肾小球基底膜的通透性增加，肾小球滤过屏障受到破坏，导致非选择性的蛋白质大量丢失，体内与甲状腺素结合的甲状腺结合蛋白也从尿液中丢失。甲状腺素的浓度降低引起下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈机制作用，从而刺激垂体分泌更多，促使甲状腺分泌更多的促甲状腺激素（TSH）来补充体内甲状腺素的不足。但因尿蛋白流失，甲状腺素也源源不断地从肾小球大量丢失，从而进一步造成血清T3、T4水平下降。②肾病综合征状态时，由于血浆胶体渗透压降低，胃肠道黏膜充血水肿，蛋白质摄入受到影响。③肾病综合征患者水钠潴留，限制含碘盐的摄入，导致碘的不足，从而使甲状腺素的合成原料不足，导致甲状腺素合成减少，所以血清甲状腺素浓度与尿蛋白的流失具有相关性。

鉴于外源性甲状腺素替代治疗窗狭小、不必要的治疗或过度替代治疗导致的潜在不良反应如蛋白质分解代谢增加、心房颤动和心绞痛，以及血液透析患者的潜在心血管病变风险增高，因此甲状腺素替代治疗一般只用于确诊为原发性甲状腺功能减退的慢性肾脏病患者。TSH水平在正常范围内轻度升高（＜20IU/ml），伴或不伴T3/T4水平降低的慢性肾脏病患者通常无须采取甲状腺素替代治疗措施。

（十）高血压

原发性肾病综合征的部分患儿在病程中可伴有高血压的症状。有研究认为，高血压通常出现在肾病综合征复发或大剂量激素治疗中，发病机制通常认为与水钠潴留、肾素-血管紧张素系统激活、交感神经系统活性升高相关。研究发现，高血压是原发性肾病综合征持续进展甚至发展到终末期肾病的独立危险因素。且长期控制不佳的高血压可造成继发缺血性肾损害，包括肾小球缺血性皱缩、硬化，肾小管萎缩，肾间质炎性细胞浸润及纤维化。近年来，有研究认为，肾小管间质病变较肾小球病变在高血压肾损害的进展中的意义更为重要，更能反映慢性肾衰竭的进展及预后。有研究发现，肾脏疾病部分患者的血压升高以夜间为主，考虑可能与交感神经过度兴奋及血管紧张素、肾素、醛固酮等水平异常升高有关。高血压肾损害可造成肾脏结构和功能的改变，早期无明显症状，容易被忽视。因此在临床上可考虑进行动态血压监测，以期早发现隐匿性高血压及夜间高血压，并注意随访和尽早干预，使用抗高血压药。