第二节 精神心理类药物
大部分慢性疼痛患者共存或伴发精神疾病，这是慢性疼痛患者最普遍的合并症。许多患有慢性疼痛的病人也与焦虑或抑郁作斗争，这些情绪障碍又反过来增加对疼痛的敏感性和感知能力，进一步加剧了慢性疼痛问题。与那些几乎没有精神合并症的患者相比，这些患者无论使用药物治疗、神经阻滞术或物理治疗等疗法，其疼痛和残疾的后果都会更严重，特别是慢性腰痛患者。下述这些药物适用于治疗同时患有疼痛和精神疾病的患者。在疼痛医学中使用了很多这类精神药物，也报道过这些药物的镇痛特性，但并不是所有精神药物都具有认证的适应证，尽管如此，还是可合法地在适应证外使用。
一、三环类抗抑郁药
三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA）包括丙米嗪（米帕明）、阿米替林（依拉维）、氯米帕明（氯丙米嗪）、多塞平，在作用机制上，三环类抗抑郁药属于非选择性单胺摄取抑制剂，主要抑制去甲肾上腺素（NA）和5-羟色胺的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度。此外，TCA还具有镇痛特性，镇痛特性不依赖于其对抑郁的治疗效应，因此使它们成为一种治疗慢性疼痛患者抑郁的不错选择，TCA对糖尿病患者的神经病性疼痛、慢性区域疼痛综合征、慢性头痛、卒中后疼痛及神经根痛有中等疗效。此外TCA可作为预先止痛剂减少术后阿片用量。TCA用于镇痛作用的典型剂量（25～75mg）比用于抗抑郁作用的典型剂量（75～150mg）低。大多数TCA具有抗胆碱作用，可引起口干、便秘、排尿困难等副作用，也有奎尼丁样特性，有潜在的药物性心律失常，可延长QTc间期。突然中断会有戒断综合征，特征为发烧、出汗、头痛、恶心、头晕或静坐不能。但TCA过量是药物相关的过量和死亡的主要原因，治疗剂量的3～5倍有潜在致命性，因此无论是缓解疼痛，还是抗抑郁，监测血药浓度都是有必要的。另外，TCA易致尿潴留和眼压升高，故前列腺增生、青光眼患者禁用。
NA摄取抑制药（noradrenaline reuptake inhibitor，NRI）包括地昔帕明（去甲丙米嗪）、马普替林、去甲替林、瑞波西汀等，选择性抑制NA的再摄取，主要用于以脑内NA缺乏为主的抑郁症，尤其适用于尿检3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MH-PG，NA的代谢物）显著减少的患者。这类药物的特点是奏效快，而镇静作用、抗胆碱作用和降压作用均比TCA弱。
选择性5-羟色胺再摄取抑制药（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）对5-羟色胺再摄取的抑制作用选择性强，对其他递质和受体作用甚微。自1987年以来，SSRI被FDA批准用于治疗焦虑症、强迫症和神经性贪食症，它们也常用于治疗创伤后应激障碍、早泄、经前烦躁、肠易激综合征、偏头痛和注意缺陷多动障碍。与TCA相比，具有更好的耐受性，既保留了TCA相似的疗效，也克服了TCA的诸多不良反应，在出现过量情况时也更安全，因此已成为治疗心境障碍的一线药物。这类药物包括临床常用的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等，很少引起镇静作用，也不损害精神运动功能。虽然效果不如TCA的明显，但已有大量研究表明SSRI具有显著的临床镇痛作用。治疗抑郁也对疼痛管理有辅助作用。
5-羟色胺和NA再摄取抑制药（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI）。非三环类5-羟色胺和NA再摄取抑制药，是一类较新的抗抑郁药，通过抑制5-羟色胺和NA再摄取发挥作用，这可能是TCA和SNRI缓解抑郁及镇痛效用较SSRI高的原因之一。这类药物有文拉法辛（venlafaxine）、度洛西汀（duloxetine）以及米那普仑，欧洲已经建立了米那普仑用于慢性疼痛和抑郁的理论。这类药物，文拉法辛为前药，目前还没有获得FDA批准用于任何疼痛适应证，但有大量证据表明它的镇痛效果，大于150mg可起到镇痛作用，缓释剂型每日服用一次，且不易引起高血压，通常剂量从37.5mg开始缓慢滴定到450mg，可导致失眠，故推荐晨起服用，停药须有一个缓慢减量的过程。度洛西汀在美国获批，主要用于治疗糖尿病周围神经病性疼痛或伴有糖尿病周围神经炎的抑郁患者、纤维肌痛、重症抑郁。不良反应与三环类抗抑郁药相似。
二、膜稳定药和抗癫痫药
加巴喷丁可与L型钙通道α2δ亚基相互作用，可用于治疗糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、吉兰-巴雷综合征、幻肢痛、脊髓损伤性疼痛和癌症相关性神经病性疼痛。加巴喷丁作为治疗慢性疼痛患者常见并发症——焦虑的辅助用药，在心绞痛的治疗中被广泛应用。加巴喷丁第一天一次性服用300mg，然后第二天服用600mg，分两次服完，第三天服用900mg，分三次服完。随后可根据缓解疼痛需要，可逐渐增加剂量至1 800mg，分三次服用。超过1 800mg的剂量未显示出更多益处。不良反应主要是眩晕，嗜睡，以及周围性水肿。
普瑞巴林：可与L型钙通道α2δ亚基相互作用。与加巴喷丁相比，给药次数少。可用于治疗疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、脊髓损伤性疼痛和纤维肌痛。对于神经性疼痛，普瑞巴林（日剂量300～600mg）开始于50mg（每日三次），连续1周，可增加至100mg（每日三次）。研究表明，每天600mg或更多的剂量对疼痛症状没有任何额外的好处，而且产生更大的副作用。不良反应为头晕、嗜睡、口干、水肿、视物模糊、体重增加及“思维异常”（主要为集中精力困难/注意困难）。这些症状可以通过较慢的滴定和较低的目标剂量来减轻。
拉莫三嗪为电压敏感性钠离子通道阻滞剂，通过减少Na+通道的Na+内流而增加神经元的稳定性。也可作用于电压门控Ca离子通道，减少谷氨酸的释放而抑制神经元过度兴奋。在体外培养神经元中，可抑制兴奋性神经递质谷氨酸诱发的爆发性放电；阻滞癫痫病灶异常高频放电和神经细胞膜去极化，从而阻止病灶异常放电，但不影响正常神经兴奋传导。可用于癫痫，稳定心境和预防偏头痛，有病例报道提示拉莫三嗪可减轻神经性疼痛，已经确定为用于头痛治疗的预防性用药，有综述得出结论它在减少偏头痛发作频率方面有效。不良反应多见皮疹，与起始剂量和增加剂量快慢有关。对于大多数患者，可25mg每日开始持续2周，然后50mg每日服用2周，100mg每日服用1周，增加至200mg每日。
丙戊酸钠：丙戊酸钠抗癫痫作用与γ氨基丁酸（GABA）有关，它是GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶抑制剂，能减少GABA代谢，增加脑内GABA含量；还能提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多，并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用，可用于抗躁狂、抗抑郁，治疗冲动、癫痫和预防偏头痛。口服药物的生物利用度接近100%，半衰期15～17h。用于疼痛的常用剂量250mg每日三次，治疗和毒性范围可经血清水平监测。常见不良反应：血小板减少，停药后可很快恢复，肝毒性/肝衰竭和胰腺炎罕见却严重的潜在副作用，肝疾病患者禁用。治疗开始至少2周后以及达到治疗剂量2周后进行血小板水平检查。
卡马西平：开始用于治疗三叉神经痛，后来用于治疗癫痫。是治疗单纯性局限性发作和大发作的首选药物之一，同时还有抗复合性局限性发作和小发作的作用。治疗神经痛效果优于苯妥英钠。可用于癫痫、心境稳定和三叉神经痛的治疗，也用于其他神经性刺痛的一线用药。用于镇痛起始常为200mg，分两次服用，第二日后每隔一日增加100～200mg，直至疼痛缓解，维持量每日400～800mg，最高剂量每日不超过1 200mg。常见的不良反应有：眩晕、视物模糊、恶心呕吐、共济失调、手指震颤、水钠潴留，亦可有皮疹和心血管反应，不需中断治疗，一周左右逐渐消退。用药注意事项：轻微和一般性疼痛不需要用卡马西平，饭后立即服药，可减少胃肠道症状。
奥卡西平：可阻滞电压依赖性Na+通道，此外，亦作用于K+、钙离子通道而发挥作用。奥卡西平在临床上主要用于对卡马西平有过敏反应者，减少了轻微不良反应如镇静和严重的、威胁生命的反应。通常不必监测药物血浆水平和血常规。对糖尿病性神经病、偏头痛、疱疹后神经痛和中枢性疼痛有效。患者治疗用300mg，滴定到最大剂量1 800mg/d。奥卡西平治疗的患者显示VAS疼痛较轻、总体改善及更少由疼痛引起的睡眠障碍。在一些国家，奥卡西平是三叉神经痛的药物选择。有报道在神经性疼痛治疗中的疗效，目前缺乏前瞻性的随机对照试验。不良反应较卡马西平轻，诱导肝药酶程度轻，毒性低，常见的为头晕、疲劳、眩晕、头痛、复视、眼球震颤，过量后可出现共济失调，严重的有血管性水肿、史-约综合征及多器官过敏反应等。
托吡酯：可抑制电压依赖性Na+通道，主要用于局限性发作和大发作，尤其可作为辅助药物治疗难治性癫痫，也可用于偏头痛的预防性治疗。一项研究中显示，在糖尿病性神经痛治疗中，托吡酯比安慰剂更有效。但其他研究中并没有证实这些结果。托吡酯的确切作用尚未确定，可作为其他膜稳定剂治疗疼痛的辅助治疗。可用于其他形式的神经性疼痛，包括疱疹后神经痛、肋间神经痛和复杂性区域疼痛综合征。起始剂量为睡前50mg，增加上限200mg每日2次，研究表明，在200mg/d的剂量开始出现疼痛缓解。口服易吸收，主要以原形由肾脏排出。常见的不良反应为中枢神经系统症状，如共济失调、嗜睡、精神错乱、头晕等。
左乙拉西坦为吡拉西坦同类衍生物，作用机制尚不明确，目前认为其能特异结合于突触小泡蛋白SV2A，抑制癫痫性放电，此外可抑制高电压激活的N-型钙通道，阻断GABA下调，间接增强中枢抑制。起始剂量为50mg，每日2次，可以增至推荐剂量3 000mg/d分两次服用。高达5 000mg/d的剂量已经被用于对神经性疼痛的治疗。口服吸收迅速，半衰期6～8h，线性药物动力学可预测使剂量增加产生的药效预测。耐受性好，无严重不良反应。
（吴勤峰）