第四节　放射生物学的临床应用

一、放射治疗中的剂量-效应关系

在精确治疗技术条件下，放射治疗的实施仍不可避免地使部分正常组织、器官受到照射。这是因为恶性肿瘤浸润具有无明确边界的特性，使肿瘤起源的器官及其周边的部分正常组织被考虑为亚临床病灶而包括在治疗范围内，而且在射线经过的路径上也有一些正常组织会受到不同剂量的照射。因此，在设计与评价放疗方案时，应将获取满意的肿瘤控制效果与有效地降低毒副作用同时考虑在内。

剂量-效应曲线用于量化放疗剂量与受照射组织特定效应发生率关系，肿瘤与正常组织呈现出相似的“S”形，都表现为随着剂量的增加放射效应逐渐上升（图2-4）。该曲线一般分为3段，在较小剂量和较高剂量区域曲线较为平坦，说明此范围内剂量对效应的影响不太明显，高剂量段常被称为“坪区”。曲线的中段是一个直线上升的“斜坡”，可以用斜率量化。该段直线越陡峭、斜率越大，说明剂量的增加会使放射效应得到较明显的提升。低剂量段与“斜坡”的过渡区则被称为剂量阈值。曲线的位置反映出不同组织放射反应的差异，一般情况下肿瘤的曲线都会位于正常组织的左侧，因为多数肿瘤比正常组织的放射敏感性高。在肿瘤剂量-效应曲线的“斜坡”段，较小范围的剂量增加就可以使肿瘤局部控制率有显著的提高。图2-4中，从A点（50Gy）到B点（65Gy）肿瘤控制率从25%提高到85%。但剂量继续增加进入其“坪区”段时，要使控制率从85%增高到95%，剂量则要从B点（65Gy）增加到C点（80Gy），但65～80Gy已经进入了位于右侧正常组织曲线的“斜坡”段，其放射损伤的发生风险将从15%增加至60%。因此在根治性放疗的条件下，给予75Gy以上的剂量往往也是不能接受的。以姑息为目的的治疗，在使肿瘤有一定反应性的同时，不发生较严重的急性毒性作用也非常重要，此时应给予较低的剂量，一般选择在正常组织毒性反应剂量阈值的附近。

在比较控制肿瘤与正常组织损伤的剂量-效应关系时，临床上使用治疗比（therapeutic ratio，TR）的概念来量化某治疗剂量下可能产生的疗效。TR等于靶区内正常组织耐受剂量与肿瘤组织致死剂量的比值。当TR≥1时，放疗可获得肿瘤的局部控制；TR<1时，即使达到肿瘤消退，正常组织也可能受到不可接受的损伤。一些药物联合治疗的目的也是为了提高TR，或拉开肿瘤与正常组织剂量-效应曲线之间的距离。放射增敏剂一般可以使肿瘤的曲线向左移，而正常组织放射保护药物是为了使正常组织曲线向右移。化疗与放疗联合后，肿瘤的控制曲线向左移，但毒性曲线也会左移，表现为正常组织损伤的增加。

二、线性二次方程的临床应用

关于照射剂量与细胞存活、组织反应相关性的数学量化研究，线性二次方程（linear-quadratic，LQ）是目前被广泛使用的拟合模型。它不但可以较准确地反映照射剂量-细胞存活间的量效关系，而且可以用来描述分次照射条件下，单次剂量与等效总剂量的关系。由于有丰富的放射生物学研究作为基础，目前的临床应用表明，该模型既较为简单易行，又基本安全可靠。α/β值作为LQ公式中最重要的参数，在细胞存活曲线（图2-5）中，它表示在该剂量水平射线单击和双击所产生的生物效应相等。

在分次照射条件下，某一组织的α/β值可用来描述其放射反应的特征（图2-6）。α/β值较低（范围多为0.5～6Gy）的晚反应组织，随着分次剂量的降低，总剂量增加较为显著。这是由于该组织中射线双击所产生的生物效应所占比例较大，其靶细胞存活曲线的弯曲度较大。对于高α/β值（一般7～20Gy）的早反应组织及肿瘤组织，随着分次剂量的降低总剂量增加缓慢，分次剂量对其反应性的影响较小。其细胞存活曲线的弯曲度也较小，射线单击所产生效应的比重较大。

由LQ模型推导出来的生物效应剂量（biological effective dose，BED）和2Gy等效剂量（equivalent total dose in 2Gy fraction，EQD₂）公式如下。其中n为分次数，d为分次剂量，n×d实际上是总剂量（D），而不同组织的α/β值可查表获得。BED被用于比较不同分次剂量治疗条件下某组织产生特定生物效应所需要的总剂量，而EQD₂则是把非常规分割方式换算成单次2Gy常规治疗时的剂量。它们对于正常组织（器官）与肿瘤组织都适用。在临床上常用于设计与比较非常规分割治疗时肿瘤生物效应剂量的差异、分次治疗意外发生时治疗方案的修正及正常组织（主要是晚反应组织）剂量限值的确定等。

LQ模型是一个对剂量-效应关系进行了简化的数学公式，在此基础上所得出的α/β值、BED和EQD₂等数值，与影响因素众多的临床实际情况存在不少的差别。首先需要注意的是，该模型只有在一个有限的剂量范围（单次2～8Gy）内才较为适用。超出这个范围，它的有效性和精确性均有待验证与修正。因此，对于近距离放射治疗、立体定向放射外科/治疗等情况，使用LQ模型应该十分谨慎。而且，还有以下情况使得对它们的临床应用应该持谨慎的态度。该模型对分割治疗中的实际情况进行了简化，没有考虑治疗过程中细胞的增殖与修复等非常重要的因素，虽然现在有多个新的参数、公式对它进行校正与修改。在计算各类组织、器官效应时，其α/β值要尽可能使用来自临床资料的估值，而来自动物实验的数值仅作参考。因为患者有明显的个体差异性，各类组织的α/β值存在很大的变动范围。

三、正常组织放射性副反应的剂量与体积效应

根据电离辐射后细胞水平反应和临床表现的不同，正常组织被分为早反应和晚反应组织两种。由于多数器官都同时包含有这两类组织，临床上大多可以观察到急性（早期）和/或晚期（慢性）放射性毒副反应。对于放疗副反应，目前公认的分类是按治疗开始90天的前、后分为早期与晚期两类。由于早反应组织在照射后数日至数周内就会出现反应，临床上表现出相应的症状与体征。在常规分割剂量下较易发现、便于及时处理，因此多数急性副反应在放疗结束后可逐渐缓解。晚期放射性副反应（损伤）可以发生在所有受照射的器官中，其发病机制比急性反应复杂，随着时间的延长发生概率增大，其严重程度不一，而且可以变成渐进性的、不可逆的病症。早期和晚期放射性反应多数情况下是相互独立的，一般不能用早期反应的严重程度来推断晚期损伤的危险度。因此，在根治性放疗计划设计中，较重视对晚反应组织（器官）的保护。

由于组织结构的不同，各种器官放射副反应的临床特点不一，而且不同患者间也有明显的个体差异。评价放射性并发症（损伤）严重性的指标主要在病情程度（分级）与发生概率（发病率）两个方面。在对常规分次方案放疗临床资料进行了较长期与系统的整理、分析之后，已经建立起一些常见正常组织（器官）的耐受剂量限值。在治疗计划设计时，如果某器官的累积剂量超出该剂量限值，就有发生不可逆性放射损伤的可能。耐受剂量被分为最大（TD_50/5）和最小（TD_5/5）2种。TD_5/5表示在标准治疗条件下，该剂量治疗后5年某组织（器官）发生某一种放射性损伤的可能性有5%。而TD_50/5则表示在该剂量下发生放射性损伤的概率高达50%。因此，在根治性放疗时一般把重要器官的TD_50/5设定为剂量限值。但是，近30年来临床放疗的条件发生了明显变化，主要是精确放疗技术与多学科综合治疗已经成为常规，上述耐受剂量数值虽然仍有指导价值，但目前在治疗计划时要考虑的因素明显增加。

受照射体积对器官（组织）放射反应性存在重要影响这一现象，早已在实验和临床中被证实。Emami等在1991年首次将受照射器官体积分为1/3、2/3和100% 3个水平，较系统地报告了26类器官的耐受剂量限值，这是临床工作中量化体积效应的开端。而Withers等组织功能亚单位（functional subunits，FSUs）概念的提出奠定了体积效应的放射生物学基础。在此基础上，正常组织、器官按照其FSUs的排列被分为串联（行）与并联（行）为基础的两类体积效应模型。在串联结构中，一个FSUs的失活便可导致整个器官功能的丧失。因此其并发症的风险主要与最高剂量有关，超过限定剂量就有发生正常组织损伤的危险。代表性的损伤有放射性脊髓病与小肠穿孔。对于并联组织结构的器官来说，则要同时限定剂量与受照射体积。一定FSUs数损伤可能不会影响器官的功能，或其损伤不会表现出来，因而临床上仍然是安全的。但超过体积（FSUs数）阈值时，随着照射剂量的增大放射损伤的严重性将显著增加。代表性的器官有肾、肺和肝等。因此，在三维治疗计划系统对正常组织、器官受照剂量与体积进行精确量化的情况下，剂量体积直方图能够直观地反映受照射器官的照射剂量及体积情况，成为临床判断治疗计划可行性的重要依据。值得注意的是，组织器官的构造没有如此简单，如大脑就不能简单地用这两种分类来表达。它适合用中间型器官结构来描述，因为大脑的放射耐受性与所照射部位、剂量与体积等都有关系。

四、正常组织（器官）的剂量体积限值

在已有三十多年精确放射治疗技术临床应用和较为丰富的文献报告基础上，美国放射治疗及肿瘤学会（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）、美国医学物理家学会（American Association of Physicists in Medicine，AAPM）和Int J Radiat Oncol Biol Phys杂志编辑部，组织一百多位专家历时三年多的时间，于2010年编写出版十六种常见正常组织与器官的“临床工作中正常组织效应定量分析（QUANTEC）”的报告，其具体内容见表2-1。美国同行完成此项工作的目的是通过现有资料的总结，在特定观测终点的条件下，对正常组织（器官）剂量-效应与剂量-体积关系进行量化处理；根据新的数据与模型，给放疗临床提供更准确的放射毒性反应分类与诊治工作指导；提出有助于正确估测和减轻急性与晚期放射治疗副作用的研究方向。他们不但说明了推广运用这些研究结果的重要性，而且详细指出了该数据的局限性，以及临床使用这些资料时的注意事项。

与传统的三维适形放疗（3D-CRT）及调强适形放疗（IMRT）相比，立体定向体部放疗（SBRT）采用较少的次数（1～5次）、较大的分割剂量来治疗局部肿瘤。近年来，SBRT已在临床得到了较广泛的应用，在部分肿瘤中取得了明显的疗效。而且，越来越多的证据表明，SBRT与3D-CRT及IMRT具有不同的放射生物学特点，故后者的剂量、体积限值不能应用于SBRT临床实践的指导。2017年美国得克萨斯大学西南医学中心的学者发布了适用于SBRT及大分割放射治疗的正常组织（器官）的剂量、体积限值。

五、非常规分次（割）放射治疗

常规分割治疗方案（每天1次、单次剂量1.8～2.0Gy、每周照射5次）是以临床经验为基础建立的，由于它基本上符合肿瘤和正常组织对放射线反应的生物学规律，因此至今仍然被广泛地使用。但20世纪80年代以来，有多种非常规分割方案使疗效有较明显提高而备受关注。

除内在放射敏感性有明显的差异之外，虽然不同肿瘤组织在分次照射条件下的放射反应性还存在其他方面的不同，但肿瘤（干）细胞的再（加速）增殖是分次放疗治疗失败的重要原因。因此，在正常组织毒性反应可以耐受与控制的情况下，提高照射剂量、缩短疗程时间可以提高杀灭肿瘤的效果，对于增殖快速、α/β值相对更高的肿瘤而言更为有效。但是，与肿瘤组织类似的早反应正常组织，缩短总疗程时间与增加剂量却使早期毒性反应程度加重、发生率增加、持续时间延长。因此，如果明显缩短总疗程时间，总剂量则不能提高过多。与肿瘤组织相比，早反应正常组织中存在更多的有增殖与修复能力的（干）细胞，它们发生加速增殖的潜伏期短、速率快，在目前常用照射剂量范围内，早期毒副反应的潜伏期与单次剂量关系不大，并且通常可以得到较完全的恢复。与早反应组织明显不同的是，在分次照射疗程时间中，晚反应正常组织没有或有较低的组织增殖能力，它主要靠对亚致死性损伤的修复来抵御放射性损伤。因此，靶区内有重要的晚反应正常组织时，一般不宜过多地提高单次剂量；为了提高肿瘤剂量采用每天1次以上照射时，分次间也必须有足够长的时间间隔，使得亚致死性损伤得到充分地修复。缩短总疗程时间能增加对肿瘤的杀灭，但一般不会加重晚反应组织的损伤。由于晚期放射性损伤（后遗症）是渐进性的、不可逆的，在设计非常规分割方案时，相对早期毒性反应而言，要更多地考虑晚反应正常组织的耐受性。

目前常用的非常规分割方案：①超分割放疗（每次剂量低于1.8～2.0Gy，每天照射2～3次，次间间隔大于6小时，总治疗时间相近），通过15%～20%总剂量的增加来提高肿瘤的控制效果，但每日剂量的提高会增加早期毒性反应的发生率与严重程度。而单次剂量的减少，晚反应组织的耐受性会有所增加，晚期放射性损伤可能减少，至少不会增加。②加速分割（增加每周的治疗次数，缩短总疗程时间），其目的是减少肿瘤细胞的再增殖，从而提高疗效。③加速超分割放疗（以超分割为基础，既增加每日或每周治疗次数，又缩短总疗程时间，但总剂量有所降低），主要目的是克服疗程中肿瘤细胞的加速再增殖，同时控制正常组织急性损伤在可以接受的水平。④低（大）分割放疗（每次剂量高于2.0Gy，减少照射次数和/或缩短总治疗时间，降低总剂量），它适合于一些α/β值低、亚致死损伤修复能力强的肿瘤的放疗。过去较多地被用于姑息性治疗，近年来由于放疗设备与技术的更新，临床使用范围明显扩大，可以给一些患者带来根治的疗效。

六、放射治疗与手术、化疗的联合

放疗与手术都是局部-区域性治疗手段，两者的结合分为术前、术后和术中3种方式。术前放疗的目的主要是通过一定剂量照射使肿瘤细胞的活性降低，使肿瘤瘤体缩小，杀灭周围亚临床病灶和转移淋巴结，使部分不能切除的病灶能够进行根治性切除，降低临床分期；防止手术引起肿瘤细胞的种植和播散；减少术中出血、提高手术的切除率等。放疗与手术的间隔一般以2～4周为宜，可使组织有充足的修复时间，此时急性副反应已经减退、慢性副反应还未发生。剂量的给予以不增加手术的难度、不干扰组织的正常愈合为原则，一般是根治量的2/3左右。术后放疗对手术后残留肿瘤病灶及亚临床病灶和转移淋巴结有效，可以提高肿瘤的控制率和患者的存活率。放疗时间一般不要超过手术后2～4周，既可保证在手术纤维瘢痕形成之前，又可避免残留肿瘤细胞的再增殖。对于亚临床病灶的剂量一般为45～50Gy，而对于手术中放置了标记的残留病灶则要给予根治剂量。手术中对准局部病灶一次性大剂量照射被称为术中放射治疗。其优点是可以充分暴露肿瘤，在直视下确定照射范围，同时将肿瘤以外的组织、器官机械性地推置到射野之外，使受照射靶区有相对高的生物效应而正常组织损伤可减低到最小限度。但一次性照射的剂量比较难以决定，并且没有分次照射的生物学优势。

放疗与化疗的结合在临床上非常常用，它集放疗局部和化疗全身的作用于一体，希望能够达到既提高肿瘤局部控制率，又降低远处转移，同时减少治疗毒副作用的目的。临床使用方法常分为序贯（交替）治疗与同步放化疗两种。其生物学原理除了要发挥放疗和化疗分别在不同病变部位的（空间联合）作用以外，利用化疗药物抑制亚致死性和/或潜在致死性损伤修复、干扰细胞周期分布、引起乏痒细胞再氧合等作用来增加肿瘤的放射敏感性，以及药物和射线相互独立的抗肿瘤效应来提高治疗指数。此外，由于化疗的加入使肿瘤细胞减少，可能降低肿瘤放疗剂量，由此减少对正常组织的损伤；或由于药物与射线对正常组织不同的作用机制，也有减少毒性反应的可能。虽然，目前在一些局部晚期肿瘤的治疗中，同步放化疗被推荐为标准方案。但是，放化疗的联合大多数都增加了治疗的毒副作用，尤其是早反应组织（骨髓、消化道黏膜）的损伤。而且，要尽量避免使用对放疗靶区内器官毒性较强的化疗药物，例如：引起心脏毒性的阿霉素、造成肺纤维化的博来霉素等。近年来，放疗与分子靶向药物联合的疗效与生物学机制的研究值得关注。

七、放射治疗患者的第二原发性肿瘤

随着肿瘤筛查及肿瘤多学科综合诊疗的普及，癌症患者治愈率提高、存活时间延长，放疗后患者的第二原发性肿瘤有增多的趋势。电离辐射可诱发多种组织学类型的癌症，但目前无法从病理形态上区分这些肿瘤是否为自然发生，并且也受到癌症患者自身因素的影响。患者的第二原发性肿瘤与放疗射线的能量和剂量有一定的相关性。不同组织对辐射致癌的敏感性不同，甲状腺和乳腺在低剂量辐射后即可诱发癌症，淋巴组织、肺和肝脏一般需要中等剂量，而骨骼则需要较高的剂量。患者接受放射治疗的年龄也是决定辐射致癌风险的重要因素。

在研究与报告放疗后第二原发性肿瘤时，Cahan等于1948年发表的标准已被广泛接受。它包括：放疗后患者发生的恶性肿瘤必须发生在照射区域内；在初始照射之后必须经过足够长的潜伏期（一般需要大于4年）；治疗过的原发肿瘤和诱发第二原发性肿瘤都必须进行活检，且这两个肿瘤必须是不同的组织学类型；诱发的肿瘤所在组织在辐射暴露之前必须是正常的。关于从放疗到第二原发性肿瘤发生要有足够的潜伏期，联合国辐射效应科学委员会推荐：白血病的潜伏期≥2年，平均8年；实体肿瘤的潜伏期在10年以上，骨肉瘤平均20年。

（刘晓冬　田　野）