第四节　脑微血管病变与癫痫

癫痫（epilepsy），是一种以大脑神经元突发性异常放电为主要特点的神经系统疾病。流行病学资料显示，我国癫痫的总体患病率为千分之七，即约有900万癫痫患者，同时每年新增癫痫患者约有40万。癫痫的致病因素复杂多样，主要包括脑部病理损伤、遗传因素和全身或系统性疾病等。其中遗传因素，如遗传性的相关离子通道或分子的结构、功能改变，是导致癫痫尤其是特发性癫痫的重要原因。分子遗传学研究发现，一部分遗传性癫痫的分子机制为离子通道或相关分子的结构或功能改变。此外，先天性脑发育异常（如大脑灰质异位症和脑穿通畸形等）、脑内肿瘤（原发性或转移性肿瘤）、脑血管病（脑出血和脑梗死等）、颅脑外伤、颅内感染（各种脑炎、脑脓肿和脑弓形虫病等）及神经退行性疾病等脑部疾病均会导致癫痫的发生。外周系统性疾病也可导致癫痫的发生，如缺氧、代谢性疾病、内分泌疾病、心血管疾病等。同时，癫痫的发病病因与年龄也密切相关，不同年龄往往有不同的病因范围。

癫痫的发病机制复杂，目前被广泛认可的理论为，中枢神经系统中神经元的兴奋性与抑制性的活动相互调节并处于平衡状态，当两者的协调被打破时可导致癫痫发作。该失衡与神经元离子通道、神经胶质细胞功能及神经递质的改变有关。癫痫的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗、神经调控治疗等，其中以药物治疗为主。65%～85%的患者经抗癫痫药物治疗后病情可以得到控制，但仍有约25%患者为药物难治性癫痫。同时，特发性癫痫患者的脑部并无可以解释症状的结构变化或代谢异常，其发病与遗传因素有较密切的关系，因此当前临床使用的药物并不能产生较明显的疗效。症状性癫痫因有各种脑部病损和代谢障碍，其脑内存在致痫灶。该致痫灶神经元突然高频重复异常放电，可向周围皮层连续传播，通过抑制作用能使此种癫痫发作突发突止。

（一）血脑屏障破坏诱导癫痫发生机制

脑部微血管与癫痫的发病密切相关。内皮细胞作为BBB的关键成分，其结构或功能的改变引起BBB的变化。目前细胞学研究表明，周期蛋白依赖性激酶-5（cyclin-dependent kinase-5，CDK-5）具有调节内皮细胞的迁移与增殖、血管的生成等功能，其在内皮细胞的功能中发挥重要作用。大量资料表明BBB功能障碍与癫痫的发生、发展密切相关，并且单纯BBB损伤亦会增加癫痫易感性。而BBB中，血管被星形胶质细胞所包裹，BBB的损伤会一定程度促使星形胶质细胞增生、活化。增生和活化的星形胶质细胞功能的改变也参与了癫痫的发生。癫痫患者或者动物内向整流钾离子通道蛋白（Kir4.1）表达减少、腺苷激酶（adenosine kinase，ADK）表达增加等变化使得神经元兴奋性增加。相关研究表明仅星形胶质细胞增生和功能的改变也可导致癫痫的发生。

（二）间质液循环异常在癫痫发作中的作用

由于间质液（interstitial fluid，ISF）流动是一种公认的实质清除途径，干扰ISF可能会加重疾病的病理改变。创伤性脑损伤后抑制脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）-ISF交换影响血液中脑生物标志物的出现，这一发现支持了CSF-ISF循环在清除功能中的作用。ISF循环异常有可能引发癫痫发作或使癫痫持续存在。在实质毛细血管处发生的瞬态损伤可影响CSF-ISF的流动，浅表血管壁破裂可进一步干扰脑脊液进入更深的实质区域，改变微血管ISF。然而，如果ISF是由BBB分泌产生的，那么只有发生在实质的微血管损伤才会影响ISF的循环。BBB损伤与异常脑电图之间的对应关系表明，血管病变在创伤后癫痫的发病机制中起着重要作用。长期的病理改变，可能会改变ISF的流动，减少清除机制并加速有毒分子的积累。这一机制可能适用于解释癫痫患者的大脑中重复、异常的神经元活动如何影响ISF的流动，从而持续一个病态的恶性循环。

（刘秀秀　卢应梅）

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